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肝豆状核变性
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【肝病冷知识】好发于青少年！隐形杀手“肝豆病”是什么？你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子?44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。陆朝阳医生的科普号
肝豆状核变性（Wilson病）诊断与治疗Wilson病（WD）也称肝豆状核变性，有专家指出，WD可能不是少见病[1]，国内文献也常有50例以上的病例分析。WD是为数不多可治疗的遗传性疾病，适当及时的治疗生存期与正常人无异。WD多样化、无特异性的临床表现，加之少见和认识不足，极易误诊和漏诊。筛选WD无临床症状一级亲属可发现肝和其他脏器已有铜积累造成的损害，如不治疗，将进展为有症状患者，因此，WD早期发现和治疗具有重要的意义[2]。??1?发病机制??铜是人体必需的微量元素，是许多金属蛋白的辅助因子。日常饮食每天摄入铜约2-5mg，主要由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞吸收入肝，肝细胞利用铜进行代谢，并吸收铜形成新生的铜蓝蛋白，将过多的铜经胆汁排出。当铜胆汁排泄途径受损，就会引起肝内铜积聚。??1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明确了铜在WD发病机制中的作用和常染色体隐性遗传模式。13号染色体上有编码金属转运P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中铜离子转运ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝细胞表达，负责铜在肝细胞内的跨膜转运，缺如或受损将影响铜蓝蛋白的形成，造成铜胆汁排泄障碍和肝细胞内积聚，导致肝细胞的损伤，过多的铜还可溢入血液到其他器官如脑、肾和眼角膜等。??ATP7B是WD的致病基因，WD是该基因的缺陷突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。??2?临床表现??不足18岁患者大多仅见肝脏病变，而成年人则或伴有神经精神病变。??WD主要见于3-55岁。5岁以下患儿越来越多见，3岁幼儿肝硬化、5岁幼儿急性肝衰竭的病例也有报道。也有70岁、80岁高龄患者经分子基因方法诊断。因此，年龄不是除外诊断的可靠依据。??2.1?肝脏症状??呈现多样化。可表现为无症状的生化异常，或重症的急性肝衰竭。也可类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活检、影像学可疑似脂肪肝。初诊时或已呈现晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。极少表现为无肝硬化门脉高压的孤立性脾肿大。无症状患儿常因肝肿大、血清转氨酶异常偶尔发现。??2.2?神经系统症状??主要为锥体外系受损症状，如不自主运动、震颤、痉笑面容。声带、发音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌张力障碍可出现发音困难、构音障碍或吞咽困难和流涎。构音障碍最常见。???2.3?精神行为异常??比较常见。约2/3患者在疾病初期就出现精神症状，可以伴或不伴肝脏或神经系统症状。若为首发症状，就容易误诊，有报道出现精神症状到WD诊断平均延误时间为2.4年。20%WD确诊前曾精神科就医。成年人主要表现情感障碍（抑郁或双相情感障碍），精神障碍、睡眠障碍以及不易发现的认知功能障碍。青少年患者精神行为异常可表现为学习能力下降、情绪波动等，容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆。老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样、抑郁状态甚至自杀等精神行为异常。??2.4?眼部表现??Kayser–Fleischer环（K-F环）是铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环，是WD典型特征之一，应由有经验眼科医师裂隙灯下检查。仅44%-62%肝脏病变为主的WD可见到K-F环。???葵花样白内障是WD的另一个眼部表现，为铜沉积于晶状体所致，但不会妨碍视力，也需裂隙灯下检查。K-F环和葵花样白内障经驱铜治疗后，均可逐渐消散。???2.5?血液学表现??铜离子对红细胞膜的损伤，可诱发严重的非免疫性血管内溶血。??2.6?其他脏器表现主要累及心脏、肾脏、骨骼及内分泌系统等，直接或间接与铜毒性作用有关。??3?实验室检查??3.1肝功能检查??常见血清转氨酶异常，幼小婴幼儿可能会正常。??3.2?血清铜蓝蛋白??铜蓝蛋白是肝细胞合成和分泌入血循环的132-kDa糖蛋白，作为一种金属蛋白，每分子铜蓝蛋白（全铜蓝蛋白）含有6个铜原子，是血液中铜的主要载体。肝细胞还分泌入血少许无铜蛋白（前铜蓝蛋白）。免疫法检测血清铜蓝蛋白是全铜蓝蛋白和前铜蓝蛋白的总和，所以会高估血清铜蓝蛋白水平。??大多WD血清铜蓝蛋白降低，但正常血清铜蓝蛋白不能除外WD。正常人血清铜蓝蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl时WD的可能性较大，若有K-F环则可诊断WD。血清铜蓝蛋白作为WD筛选和诊断指标有较大的局限性，儿童尤其需要注意。新近研究发现，分子基因学确诊的WD，血清铜蓝蛋白浓度低于20、14和10mg/dl的阳性预测值分别为48.3%、100%和100%，阴性预测值分别为98.7%、97.1%和91.9%，结果表明血清铜蓝蛋白水平越低，WD诊断准确性越高。??3.3尿酸??由于肾小管损伤，尿酸盐重吸收异常，肝脏或神经系统症状患者血清尿酸可能会降低。??3.4血清铜和非铜蓝蛋白结合铜??WD患者血清总铜（90%是铜蓝蛋白中不可交换铜）通常是低于正常水平，与血清铜蓝蛋白下降成比例。血清铜蓝蛋白下降，而血铜水平正常或升高，说明升高的铜浓度不是与铜蓝蛋白的结合铜（非铜蓝蛋白结合铜），也就是说，增加的铜是具有生物活性的可交换铜，可见于肝损伤的WD患者。??3.524小时尿铜排泄??24小时尿铜升高非常有助于WD诊断，它反映了血清非铜蓝蛋白结合铜水平。急性肝衰竭时，随机尿测得极高铜含量也提示WD，通常情况下随机尿标本意义不大。有症状患者，常规临界诊断值＞100μg/24h，但约16%-23%患者会漏诊，因此，临界值为40μg/24h?更为合适，这也是儿童最佳临界值。??24小时尿铜测定可作为WD一级亲属的筛查方法，但不是唯一的无症状个体筛查方法。??3.6?肝活检??肝活检可以定量肝细胞内铜含量和肝损伤分期，也有助于排除其他肝病。肝组织铜含量尚不能常规检测。??3.7?脑核磁共振检查??脑核磁共振检查异常信号部位通常与WD病变一致，主要在基底神经节、丘脑、脑桥以及白质。一般来说，反复的磁共振检查无助于确定预后或监测神经系统病变进展。??脑CT的WD诊断作用有限，常不推荐应用。??3.8?基因检测??致病基因ATP7B长约80kb，编码区4.3kb，包括21个外显子。最常见的基因突变是错义突变、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因热点突变检测，无阳性发现者应筛选ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。?4?鉴别诊断?4.1自身免疫性肝炎?临床特征和肝活检组织学检查，尤其是年轻患者，很难与自身免疫性肝炎鉴别。激素治疗反应不良的疑似自身免疫性肝炎患儿，需考虑WD可能性。极少或两者并存。?4.2?非酒精性脂肪肝?WD可有严重的肝脂肪变性，而类似非酒精性脂肪肝病。无论是非酒精性脂肪肝病或WD，患儿均可见明显的脂肪变性而炎症轻微。WD可呈现Mallory–Denk小体的非酒精性脂肪肝炎组织学特征。但非酒精性脂肪肝病24小时尿铜是低的，血清铜蓝蛋白虽也趋于正常下限，但很少会是异常低值或达到WD诊断水平。目前肥胖患者增多，WD并发可能性更高了。??5诊断??任何原因不明的肝病、神经精神症状患者均应考虑WD可能性。临床诊断常比较复杂，国内外指南多数推荐莱比锡计分法和诊断流程二者兼用，以相互补充。??5.1?莱比锡计分[6]??K-F环：(+)2，（-）0；神经精神症状（脑MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶贫：(+)1，（-）0；24h尿铜：正常0，升高2倍以内1，＞2倍2;肝铜:正常-1,升高5倍以内1,＞5倍2;罗丹宁阳性肝细胞:无0,有1；血清铜蓝蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色体突变:二条4,一条1,无0。???WD诊断：总分≥4高度可能，2-3分可能，需进一步检查，0-1不太可能。?5.2诊断流程[3,4]?5.2.1肝病症状和K-F环阳性或阴性分别见图1和图2。?????????5.2.2神经系统症状和K-F环阳性或阴性分别见图3和图4。??????6?药物治疗?6.1D-青霉胺?首个口服治疗药物，通过巯基螯合铜，促进铜从尿液排泄。初始用药后，24小时尿铜排泄量常可＞1000μg/天，随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。?青霉胺用法：递增给药可提高D‐青霉胺的耐受性，从250–500mg/天开始，然后每4-7天增加250mg，达约1000–1500mg/天。通常剂量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次给药。一些专家强烈建议“低起点逐步增量”的这种方法，可避免神经系统症状的恶化，但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15mg/kg/天（约750–1000mg/天），分两次给药。儿童以小剂量开始逐步增加，给药量为20mg/kg/天，约每天250mg，分2次或3次给药。儿童维持剂量为10–15mg/kg。餐前一小时或餐后2小时服药，避免食物影响D-青霉胺的吸收。维生素B6可常规口服，每天25-50mg，其实停用D、L消旋青霉胺后，对维生素B6的代谢影响已经很少发生。?治疗初始，尿铜排泄量可迅速达到极值，24h尿铜可超1000-2000μg。维持治疗阶段，24h尿铜应该在200–500μg(3–8μmol)。有效的治疗，血清非铜蓝蛋白结合铜可变正常。原先24h尿铜200-500μg患者，给药后＞500μg提示依从性不良或药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除，24h尿铜可<100μg。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平，过度治疗时后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依从性不良时，血清铜和可交换铜水平升高，非铜蓝蛋白结合铜升高（＞25μg/dl）。?治疗期间，血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平，维持治疗阶段则可能升高，可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反，维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。?青霉胺副作用很多，30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。晚期肾毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，需立即停药。另外，可见骨髓毒性等多种副作用。?6.2?曲恩汀（Trientine）?作为金属螯合剂，替代D-青霉胺于1969年用于临床，可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常＞1000μg，随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样，曲恩汀增加尿锌和铁排泄。?尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，调整剂量可以改变其作用强度。?曲恩汀能有效治疗WD，尤其适用于不能耐受D青霉胺患者，也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是WD甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。?曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有国内指南指出[5]:“最初认为曲恩汀不良反应少见，随着广泛应用后，发现其不良反应以及发生率和D-青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等，约26%WD患者在初始治疗期间出现相应症状。”?初始治疗15-20mg/kg/天，每天最大剂量为2000mg，2-3次服用。与D-青霉胺那样，初始数周（2-3周）应逐步增加，维持剂量为10-15mg/kg/天，分2-3次口服。儿童初始剂量20mg/kg/天，大约250mg，分2-3次口服，并逐渐增加。＞20mg/kg/天可能会增加副作用。维持剂量10-15mg/kg/天。曲恩汀应当在餐前一小时或餐后2小时服用。二盐酸盐曲恩汀制剂为避免氧化降解，需冷藏储存。新型四盐酸盐曲恩汀则可常温下保持稳定。?6.3?锌制剂锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白，后者与肠粘膜细胞内的铜结合，并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出，从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢，副作用少。锌制剂目前作为维持治疗的一线药物，但多数用于无症状患者。D-青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗，务必注意二者的用药时间，需要长的间隔时间分别服用，决不能同时服用。锌剂量是以元素锌（mg）来计算的。大龄儿童和成人150mg/天，分三次口服，起码是一天二次。?6.4四硫代钼酸铵（TTM）?作为螯合剂，通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合；促进铜的胆汁排泄；促进铜与金属硫蛋白结合；与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。?综上所述，肝豆状核变性（Wilson病)临床上不少见，也是为数不多的可治性遗传性疾病，因此，及早发现非常重要。本文简述了WD的临床表现、实验室检查以及诊断和药物治疗，希望与大家一起分享最新的临床进展和知识。?参考文献[1][2][3][4][5][6]申振宇医生的科普号