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四川大学华西第二医院

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脆弱拟杆菌 BF839 治疗儿童自闭症谱系障碍的疗效和安全性一项随机临床试验背景:脆弱拟杆菌在治疗自闭症谱系障碍（ASD）中的临床应用尚不清楚。因此，本随机、双盲、安慰剂对照研究旨在探讨脆弱芽杆菌BF839治疗儿童ASD的疗效和安全性。方法:我们对60名被诊断患有自闭症的2-10岁儿童进行了研究，参与者在16周内服用BF839粉剂(10克/条，含≥106CFU/条的活菌，每天两条)或安慰剂。主要结果是自闭症行为检查表(ABC)得分，次要结果为儿童自闭症评定量表(CARS)、社会反应量表(SRS)、婴儿至初中生社交能力正常发展(S-M)、胃肠道症状评定量表(GSRS)评分和类便微生物组成分。评估在第0天、第8周和第16周进行。结果:与安慰剂组相比，BF839组在第16周时的ABC肢体和物体使用评分有显著改善，这在年龄小于4岁的ASD儿童中更为明显。在基线CARS评分>30分的儿童中与安慰剂组相比，BF839组在第16周时的ABC总分、ABC身体和物体使用评分CARS评分和GSRS评分均有显著改善。BF839组仅有两名患者(6.67%)出现轻度腹泻。与基线和安慰剂组比较，BF839组在干预后双歧杆菌丰度显著增加，肠道微生物编码的神经活性化合物代谢功能发生变化。结论:BF839可显著、安全地改善ASD患儿的异常行为和胃肠道症状。?1.简介自闭症谱系障碍(ASD)是一种广泛的神经发育障碍，以语言障碍、社交障碍、兴趣受限和重复刻板行为为特征(1)。在中国，自闭症的患病率呈逐年上升趋势，已达到1%(2)。遗憾的是，目前尚缺乏针对ASD的有效治疗策略。ASD患者通常会出现一系列胃肠道症状，这些症状可通过GSRS进行评估(3、4)。这些症状包括便秘、腹泻、恶心、排便不规律、腹部不适和呕吐(3)。值得注意的是，这些症状与自闭症的严重程度密切相关(4)。肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴(5)参与自闭症的发病机制，从而影响肠胃功能和活动(6、7)。单菌株或多菌株益生菌可降低ASD患者的ABC总分、CARS评分、SRS评分和GRSR评分，从而改善他们的自闭行为和胃肠道症状(8-23)。此外，益生菌补充剂在临床实践中也被用于治疗患者。然而，不同类型的益生菌补充剂在改善ASD核心症状方面的效果仍不明确。脆弱以杆菌被认为是第二代益生菌(24)。2013年，Hsiag等人(9)报道了无毒的脆弱拟杆菌(B.hagilis)菌株NCTC9343可以改善ASD小鼠模型的刻板行为和焦虑行为，这表明脆弱以杆菌具有治疗ASD的潜力。脆弱拟杆菌BF839是一种无毒的肠道共生菌(25)，可用于治疗自身免疫性疾病(26)、预防肠道和呼吸道疾病以及促进儿童身体生长发育(27)。图腾益生菌液(TotemProbioticFluid)(28)由脆弱拟杆菌BF839发酵制成，已被批准为安全的食品原料(28、29)。BF839可以改善脆性X综合征小鼠的社会新奇偏好和学习记忆(30)。此外，它在治疗难治性癫痫(31)和自身免疫相关性癫痫(32)方面也有临床疗效。我们假设BF839可以在临床上改善ASD患者的行为表现。因此，我们探讨了BF839治疗小儿ASD的疗效和安全性。结果3.1基线特征在2020年8月31日至2021年9月10日期间筛选的98名患者中，我们纳入了60名患者（53名男性和7名女性；中位年龄为4.23（3.21，5.17）岁；年龄范围为2.30-10.00岁；安慰剂组：n=30，脆弱拟杆菌BF839组：n=30）。在年龄、性别、病程、体重和身高等人口统计学指标以及孤独症行为量表（ABC）、儿童孤独症评定量表（CARS）、社交反应量表（SRS）、感觉统合量表（S-M）和胃肠道症状评定量表（GSRS）等临床指标方面，组间无显著差异（p>0.05）。患者的基线特征如表1所示。?在研究期间有3名患者退出。安慰剂组中的一名患者由于新冠疫情限制未能按时返回进行8周随访而退出。脆弱拟杆菌BF839组中的两名患者在四周后由于出现轻度腹泻的不良事件且其父母撤回同意而退出。最终，57名患者完成了实验，安慰剂组和脆弱拟杆菌BF839组分别有29名和28名患者。未报告其他不良事件。3.2临床症状与胃肠道症状之间的相关性我们观察到孤独症行为量表（ABC）的总分、感觉、交往、身体及物体使用、语言、社交和自理得分与胃肠道症状评定量表（GSRS）得分显著正相关（p<0.05）。3.38周和16周后组间评分改善情况比较在第16周时，脆弱拟杆菌BF839组在孤独症行为量表（ABC）的身体及物体使用得分方面与安慰剂组相比有显著改善.此外，脆弱拟杆菌BF839组在ABC总分,社交反应量表（SRS）得分、标准感觉统合量表（S-M）得分和胃肠道症状评定量表（GSRS）得分对比方面比安慰剂组有非显著的更好改善（p>0.05）。脆弱拟杆菌BF839组在ABC总分、ABC分量表得分（感觉得分除外）、儿童孤独症评定量表（CARS）得分、SRS得分和SRS意识得分方面有所提高。3.4组间年龄评分改善情况比较我们根据年龄（＜4岁和≥4岁）进行了进一步的亚组分析。在年龄＜4岁的儿童中，与安慰剂组相比，脆弱拟杆菌BF839组在16周后ABC身体及物体使用得分有显著改善。此外，在第16周时，ABC总分和ABC各分量表得分、儿童孤独症评定量表（CARS）得分、标准感觉统合量表（S-M）得分和胃肠道症状评定量表（GSRS）得分与安慰剂组相比有非显著的更好改善。在年龄≥4岁的儿童中，在干预8周和16周后组间改善情况没有差异。3.5根据基线疾病严重程度评分改善的组间比较我们根据基线疾病严重程度(CARS评分:<30和≥30)进行了进一步的亚组分析。在基线CARS评分≥30的儿童中，与安慰剂组相比，BF839组在ABC总分、ABC身体和物体使用评分和CARS评分方面均有显著改善。此外，BF839组在第8周和第16周的GSRS评分均有显著改善。在基线儿童孤独症评定量表（CARS）得分＜30的儿童中，干预8周和16周后组间改善情况没有显著差异。3.6肠道菌群的变化在第16周，微生物群多样性的变化在组间无显著差异(图2A)。然而，与第16周的安慰剂组相比，第16周的BF839组显示出假链状双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌和粪柯林斯菌的丰度增加，以及口腔链球菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭菌、柯氏柔嫩梭菌、远藤氏韦荣球菌、变异梭杆菌、新立茨氏菌和奥尔登梭菌的丰度降低（图2C）。在一些代谢功能，包括精氨酸降解IV、甘露糖降解、果胶降解II、氢代谢、精氨酸降解I、甲酸转化、酪氨酸降解II和果胶降解I，与安慰剂组在第16周相比(图2D)。组内比较表明，与第0天相比，安慰剂组在第16周显示赖氨酸降解I减少;相比之下，BF839组在第16周表现出戊糖磷酸途径(氧化阶段)、丙氨酸降解I、4-氨基丁酸酯降解、蔗糖降解II、核糖降解、乙醇生产I、乳酸消耗II、甘油降解I、丙酸生产II、海藻糖降解、半胱氨酸降解II和乙醛降解，以及甘露糖降解、精氨酸降解IV、组氨酸降解、氢代谢、亮氨酸降解、丙氨酸降解II和精氨酸降解I与第0天相比显著降低。4讨论我们观察到ABC总分与GSRS评分之间以及每个ABC子量表得分与GSRS评分之间呈正相关，这与先前的报道一致(21-23)。这表明，随着腹泻、便秘、腹痛、反流、消化不良等胃肠道症状的加重，自闭症异常行为更加明显，因此改善胃肠道症状可以减轻自闭症症状。干预16周后，安慰剂组和BF839组的ABC总分、SRS评分和CARS评分均较基线显著降低，表明ASD异常行为和社会互动有显著改善。值得注意的是，两组都接受了康复训练，这是一种被广泛认可的自闭症治疗方法，得到了现有研究的支持(40,41)，因为它能够改善ASD行为。此外，随着患者在干预过程中年龄的增长，由于大脑的成熟和生活经验的积累，语言、社交和自助能力的自然改善可能已经发生(42,43)。然而，发育能力水平仍低于正常儿童。因此，安慰剂组的ASD行为可以得到改善，这与上述原因有关。值得注意的是，与安慰剂组相比，BF839组在第16周的ABC身体和物体使用评分上有显著改善，这在年龄<4岁的ASD儿童中更为明显。在基线CARS评分≥30的儿童中，与安慰剂组相比，BF839组在第16周时ABC总分、ABC身体和物体使用评分、CARS评分和GSRS评分均有显著改善。据我们所知，这是第一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，表明益生菌可以显著改善ASD的整体症状，特别是身体和物体的使用，这反映了刻板的行为。与安慰剂组相比，BF839组在<4岁儿童的ABC身体和物体使用评分中在第16周有显著改善，但在≥4岁儿童中无显著改善。此外，BF839组在<4岁儿童的所有量表得分上的改善均大于≥4岁儿童。这些结果重申了早期干预ASD儿童的重要性(44)，并建议<4岁可能是益生菌干预的有效窗口期。Liu等人（13）报告称，在自闭症患者中进行为期4周的干预后，安慰剂组和植物乳杆菌128（PS128）组之间的ABC1总分和SRS评分没有显著差异。同样，Kong等人（14）报告称，在自闭症患者中进行为期16周的干预后，PS128组和安慰剂组之间的ABC总分、ABC子项得分、SRS总分和SRS子项得分没有显著差异。Arnold等人（18）观察到，在包含多种菌株（包括四种乳酸杆菌菌株（干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和德氏乳杆菌保加利亚亚种）、三种双歧杆菌菌株（长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和短双歧杆菌）、一种嗜热链球菌菌株和淀粉的益生菌组和安慰剂组之间，经过19周的干预后，ABC2中的刻板行为和不适当言语得分以及SRS得分没有显著差异。相比之下，我们的研究结果表明，BF839在改善自闭症儿童的行为症状方面具有出色的疗效。赵等人(20)报道，在肠镜和胃镜粪便微生物群移植(FMT)后2个月，CARS评分下降10.8%(对照组仅下降0.8%，p<0.001)。在我们的研究中，在基线CARS评分≥30的儿童中，BF839组和安慰剂组分别降低了14.50%(5.57/38.40)和5.93%(2.11/35.58)(p=0.044)(表4)，这与FMT的疗效一致。然而，赵(20)和我们本研究的不良事件发生率分别为29.2%和6.67%(2/30)，表明BF839在安全性和可操作性方面具有优势。关于胃肠道症状，在基线CARS评分≥30的儿童中，与安慰剂组相比，BF839组在干预8周和16周时的GSRS评分均有显著改善。这表明BF839能显著改善ASD患儿的胃肠功能，这与以往的报道一致(45)。值得注意的是，在基线CARS评分<30的儿童中，所有量表得分的改善在组间没有差异，这可能是由于边缘性ASD儿童需要更长的治疗时间，因为短期改善的空间较小或量表评估的敏感性不够。脆弱拟杆菌及其荚膜多糖a(PSA)是被探索最多的单一共生菌群/共生因子(46)。非致毒性脆弱芽胞杆菌具有深远的生理作用(47)，包括预防结肠炎动物模型中的肠道炎症(48-50)、预防实验性自身免疫性脑脊髓炎(51,52)和激活肠道感觉神经元(53)。Hsiao等人(9)认为脆弱芽胞杆菌NCTC9343可以通过改变4-乙基磺酸苯基酯(4-EPS)和吲哚酰-3-丙烯酰甘氨酸的代谢来减轻MIA小鼠后代的焦虑样行为。这些代谢物可以影响血清中5-羟色胺(5-HT)的水平，从而影响海马的学习和记忆。ASD中与肠道微生物群功能相关的多种机制已被提出，包括免疫激活/功能障碍、细菌毒素(如内毒素、酚类、对甲酚和4-EPS)、代谢物或产物(如丙酸和其他短链脂肪酸)的发酵变化，以及游离氨基酸代谢失调(54)。与健康儿童相比，ASD儿童的双歧杆菌(Bifidobacteriumspp,55-57)和细孔菌(Veillonellaspp,58)明显减少。某些双歧杆菌产生GABA(59);因此，ASD患儿的GABA水平较低。GABA与谷氨酸的代谢密切相关，谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质(60)。谷氨酸水平降低与焦虑、社交障碍和行为障碍的严重程度相关，这些都是ASD的典型症状(61,62)。这表明GABA/谷氨酸异常可能在ASD的病理中起着至关重要的作用(61,63)。我们的研究结果表明，BF839可以促进ASD患儿肠道双歧杆菌的生长，从而显著改变一些神经活性化合物的代谢。这可能是BF839在ASD儿童中观察到的有效性的因素之一。尽管如此，这种疗效背后的详细机制仍不清楚。研究表明，蔗糖和核糖体代谢途径(66)、支链氨基酸分解代谢功能(67)和戊糖磷酸代谢途径(68)的异常与ASD的发生密切相关。蔗糖代谢途径已被发现对神经退行性疾病具有保护作用(69)，而核糖体蛋白可能在维持认知功能方面起着至关重要的作用(70)。支链氨基酸分解代谢途径的增加，如亮氨酸含量的降低，与自闭症有关(67)。此外，戊糖磷酸途径在自闭症小鼠中受损(68)。在上述代谢途径中，我们观察到，与第0天和安慰剂组相比，干预16周后，BF839组蔗糖降解II、缬氨酸降解、核糖降解代谢和戊糖磷酸途径的代谢功能显著增加。同时，亮氨酸降解代谢功能明显降低。这可能解释了BF839在治疗儿童ASD方面的有效性。然而，这种作用背后的具体机制尚不清楚。此外，上述发现是基于反映菌群内潜在代谢能力的微生物基因组分析。ASD患者神经活性化合物的确切变化仍需要进一步的代谢组学分析来证实。我们的研究结果在使用益生菌治疗神经发育障碍方面具有重要的实践和理论意义。本研究结果可能为ASD提供一种新的、安全有效的治疗策略。然而，考虑到ASD患者长期预后的重要性，本研究的一个局限性是干预时间短。需要进一步的队列研究来观察BF839在ASD儿童中的长期效果和安全性。目前我的生酮门诊可以开具这项益生菌，并指导患儿正确使用
警惕15月龄前的自闭症高危因素或自闭症倾向表现，预防发生自闭症15月龄前具有下述因素者，需要高度警惕可能会发生自闭症：?1.??具有多个自闭症易感基因。?2.??患有可能会发生共患自闭症的疾病。?3.??兄弟姐妹已有诊断自闭症者。?4.??早期有额叶功能异常者，例如：睡眠异常，主动互动交流少或缺乏，异常动作行为，过度兴奋多动，情绪异常表现等等。?5.??出现轻度自闭症部分常见的异常动作行为，过度兴奋多动或“沉默”，刻板动作或出现部分“7不”表现。?6.??仅在视觉、听觉功能和记忆能力超强，且有较多固执表现者，。?7.??具有易导致自闭症的养育方法与环境。同时或先后具有上述两条以上者，需要高度警惕和预防自闭症的发生或异常表现加重。建议对策：在专业人员指导下，从家庭教育训练着手，强化预防高危因素，干预异常行为表现，避免导致自闭症的各种因素
快速判断孩子是否是自闭症1无法进行眼神对视不是故意不理会别人，而是他们是“来自星星的孩子”，无法进行眼神交流，如果您发现身边有这样子特征的孩子，请提高警惕，您的善意提醒有可能让孩子得到及时的诊断和干预。2刻板行为、重复行为一直蹦、一直跳、一直跑、一直旋转、一直开门关门、重复别人说的话3对声音过度敏感对于我们日常生活的声音，他们尚且敏感到无法接受，而像鞭炮声、汽车声、争吵声等，他们会极端的恐惧和惊吓4很少或没有依恋任何人他们不会出现对主要养育人的依恋，分开时也不会出现分离焦虑，对陌生人的不会认生5对自己的名字不敏感如果你叫他们的名字，他们不能回头或看向叫他们名字的人，难以跟人进行互动6语言发展障碍他们是“来自星星的孩子”，无法理解地球的语言规则和意义，也无法人际关系和情感链接7感官异常敏感比如上面说的对听觉的敏感，还有对视觉和触觉的异常敏感，比如被人碰到就会反应过度，跟他们的触觉异常敏感有关8需要身边人给予固定的生活安排如果我们给他们自由安排，他们会不知所措，他们需要我们给予他们每个时刻固定的生活节奏9也许是个天才“上帝关上你的门，会给你留下一扇窗”他们对这个地球的适应能力非常弱，但有一些自闭症孩子会表现出对计算、绘画、音乐等领域会有惊人的天赋。无法进行眼神对视对人不感兴趣刻板行为语言表达障碍