重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)自1985年取代人垂体源性GH用于治疗身材矮小的儿童患者开始,其临床应用领域越来越多。从生长激素缺乏症(GHD)到特发性矮小 (ISS)、特纳综合征(TS)、小于胎龄儿(SGA)所导致的矮小以及成人生长激素缺乏症(AGHD)等,迄今FDA批准的rhGH适应证已达11个之 多[1]。在全球大量的临床实践及试验研究报道中,rhGH在临床疗效方面已经得到广泛认可。各种剂型的rhGH不仅是内分泌医生治疗矮小症的有效药物, 也使广大矮小症患者从中受益。人们对rhGH安全性的关注近30年来也从未间断。 总体而言,国际上主要相关数据库的大样本资料以及大量临床研究报告显示,GH对于儿童及青少年不同适应证的患者似乎为一种低风险的有效治疗药物[2]。 美 国国家生长协作研究(NCGS)2010年报道[3]了该数据库1985-2006年期间rhGH治疗儿童患者54,996例,共195,419患者- 年。共有4,084例次不良事件,1,559例次(2.83%)严重不良事件(其中174例死亡事件,0.32%)。研究显示,对于无特殊危险因素的患 者,rhGH不增加新发CNS肿瘤和复发CNS肿瘤的风险,且不会升高白血病发生率。除TS患者中有主动脉剥离或破裂外,未发现其他诊断分组的患者死亡与 心血管事件相关。显示GH在远期安全性方面表现“令人满意”[4]。 KIGS数据库研究包括近20年的资料[2], 纳入了56,123例患者,共164,558患者-年,总共记录16,971例次不良事件。最常见的不良事件大多为偶然性疾病或症状,如上呼吸道感染、头 痛、中耳炎、咽炎、病毒感染、流感样症状、骨折、惊厥/癫痫、发热和胃肠炎等。研究结论显示GH治疗并不升高颅咽管瘤、颅内肿瘤或白血病复发风险,也不升 高新生肿瘤发生风险。器质性GHD不良事件发生率更高,但与GH治疗并不相关,因为颅咽管瘤或者恶性肿瘤患者本身存在更高的患病可能。 然 而就在人们为越来越多的rhGH安全性数据所鼓舞的时候,法国的两篇关于生长激素远期不良反应的报告[5,6]带给全球儿科内分泌领域强烈反响,也引起了 巨大争议。尤其是第二篇最近于2014年8月13日《Neurology》在线发表的论文“Growth hormone treatment for childhood short stature and risk of stroke in early adulthood[6](生长激素治疗儿童矮小症与成年早期脑卒中的风险)”,报道了儿童期矮小症或单纯性GHD患者进行GH治疗与成年出血性脑卒中之 间存在密切关系。研究结果被一些医学网站和媒体摘要发表,引起部分专业医生和患者家属的担忧。 这两篇论文均出自于法 国同一个研究小组的同一组病例,属于SAGhE(Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe,欧洲生长激素治疗的安全性与合理性评价)研究的一部分,是研究者根据同一组病例的不同观察指标进一步分析而得出的两个方面的结论。 SAGhE 是2007年开始于法国的一项研究,并于2009年正式成为一个跨欧洲的项目,旨在评估儿童期接受rhGH治疗患者的长期死亡率和癌症发病率[7]。该项 目包括8个协作国家(比利时、法国、德国、意大利、荷兰、瑞典、瑞士、英国),计划历时三年时间(2009.6.1-2012.5.31)完成 30,000例病例的统计分析。目前已发表两篇初步研究论文,涵盖9,471例患者,显然还没有完成整体研究。 2012 年2月法国-SAGhE研究在临床内分泌代谢杂志(JCEM)上发表的第一篇文章是“重组人生长激素治疗单一性生长激素缺乏症或儿童矮小症的长期死亡率: 法国SAGhE研究初步报告[5]”。目的是对法国应用rhGH治疗的患者长期死亡率进行评估。主要终点指标是全因死亡率和具体原因死亡率。纳入于 1985-1996年接受rhGH治疗儿童6,928例。其中单纯性GHD 5,162例,神经内分泌功能障碍患者534例,ISS 871例,SGA 335例。共发现93/6,928(1.34%)死亡病例。研究结果显示:1)全因死亡率增加;2)生长激素用量大于50μg/kg/d时与死亡率相 关;3)所有类型癌症相关的死亡率没有增加;4)骨肿瘤相关死亡率增加;5)由循环系统疾病、蛛网膜下腔或脑出血所致的死亡率增加。研究给出的结论是:接 受重组人生长激素治疗的儿童在其成年时的死亡率增加,尤其是接受大剂量治疗的患者- 这些结果强调有必要对儿童接受生长激素治疗后的长期死亡率和发病率开展进一步研究。 值得注意的是,就在同一期 JCEM上发表的另一篇SAGhE研究却得出了完全相悖的结论。这是SAGhE研究中8个合作国家中另外3个国家的研究数据。题目是“儿童时期接受重组人 生长激素治疗GHD, ISS和SGA患者长期死亡率和死亡原因:比利时、荷兰和瑞典SAGhE研究初步报告[8]”。同样设计为队列研究,5,299例确诊的矮小儿童在 1985~1997年间接受rhGH治疗,且在2010年底满18岁。 排除遗传综合征等高或中度危险因素(即低危患 者),有2,543例患者纳入本研究统计,相当于46,556患者-年的观察。其中单纯性GHD1,666例(65.5%),ISS 552例(21.7%),SGA 325例(12.8%)。患者生命体征数据获得率为98%。主要终点指标包括生命体征、死亡原因、死亡年龄、死亡年代、GH治疗持续时间、平均GH剂量。 结果观察到21例死亡病例,其中意外死亡12例,自杀4例,其它5例死因分别是肺炎、内分泌紊乱、原发性心肌病、免疫缺乏和凝血不良。研究结论为:主要的 死亡原因(76%)是意外和自杀。更重要的是,没有患者死于癌症或心血管疾病,未发现生长激素应用及剂量与患者死亡相关。 SAGhE 研究具有重要的意义,并注定引起广泛的争议。这不仅由于法国与比利时-荷兰-瑞典-SAGhE研究资料分析得出完全相悖的结论,还在于其研究本身的困难和 缺陷,比如存在数据缺失,大量死亡原因不明,事件发生率低,缺乏统计学效力[5]等。更关键的是,研究利用正常人群作为对照,没有考虑以同地区矮小人群心 脑血管发病率及死亡率作为基线,以未治疗的矮小人群为对照。这一局限使研究结论的参考意义大打折扣。 对于学界如此大 的争议,Johns Hopkins大学医学院儿童内分泌科的几位专家2013年1月在线发表综述文章“Growth Hormone and Treatment Controversy;Long-Term Safety of rGH”(“生长激素及治疗争议;重组人生长激素长期安全性”),专门就生长激素长期用药的安全性做出了最新评述,并利用大量篇幅解读了SAGhE研究和 结果。文中指出,法国-SAGhE研究的死亡病例数的期望值仅来自一般法国人口而非相同诊断的矮身材未治疗人群,由此得出受试者死亡率高的结论有些牵强。 另外,SGA及GHD患者本身存在其他疾病,接受更高剂量GH治疗患儿一般为SGA矮身材儿童,研究并没有区别分析是否其他合并症可能成为更高剂量使用者 死亡风险增高的原因[4]。 欧洲药品管理局2010年10月率先以新闻形式发布法国-SAGhE研究的初步结果 后,FDA立即在当年12月期《药物安全通讯》上明确指出:通过分析发现了SAGhE研究设计上的几个缺陷(weaknesses)造成其研究结论的局限 性,进而通过回顾SAGhE论文以及不良反应报告系统中的数据,FDA判断:目前的证据并不能得出使用rhGH会导致死亡风险增高的结论(FDA has determined that, at this time, the evidence regarding recombinant human growth hormone and increased risk of death is inconclusive.),医生和患者可根据药品说明书继续使用rhGH[9]。2011年4月,FDA再次发布了以上声明,并列出数篇相关临床试验 研究结论作为论据[10]。在我国,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组也在“基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议”中明确指出,目前的研究不 能证实儿童期rhGH治疗与成年后病死率增加有因果关系[11]。 回顾以往rhGH临床使用的安全性数据,我们从国 际上主要数据库研究及国内大量的临床实践中得知,迄今为止rhGH的临床使用“令人满意”,尤其是单纯GHD、ISS和SGA患者(所谓低风险群体)极少 发生不良反应[2,3]。但我们并不能对rhGH治疗的安全性关注有所懈怠。尽管法国的两篇报道没有得出直接的结论,但也再次提示我们临床上必须规范使用 rhGH。针对rhGH的安全性问题,所有处方医师在临床实践中必须严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案[11],处方前向患者阐明 rhGH治疗的益处和治疗的需求[4],充分考虑患者的临床现状和药物的安全性,并告知可能存在的风险。用药前需规范完成所有必要的检查,包括但不限于垂 体MRI和rhGH激发试验,并特别留意患者是否存在脑血管畸形和脑血管瘤[6]。用药期间定期复查并注意所有监测指标的变化,包括生长发育和实验室检查 指标的变化。对高危人群如部分SGA,PWS等患者注重提示治疗风险[2,3]。严格按照不同适应证推荐的剂量及治疗后的反应,合规处方使用rhGH。加 强培训并熟知治疗指南或共识,了解治疗过程中可能出现的不良反应及处理方法。在将不良反应的风险控制到最小的同时,确保rhGH发挥最佳的疗效。 重组人生长激素临床应用的远期安全性尚有待更多设计严谨的国际多中心大样本量的对照研究和长期随访观察进一步进行评估。
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议(中华儿科杂志,1997.37:234),在此基础上,2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论,取得了一致意见,现综合如下,以便临床工作者参考。绍兴市妇幼保健院儿科徐金亮 矮身材的定义: 矮身材是指在相似生活环境下,同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD),或低于第3百分位数(-1.88SD)者,其中部分属正常生理变异,为正确诊断,对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。 病因: 导致矮身材的因素甚多,其中不乏交互作用者,亦有不少疾病导致矮身材的机理迄今未阐清 诊断: 对矮身材儿童必须进行全面检查,明确原因,以利治疗。 一、病史 应仔细询问:患儿母亲的妊娠情况;患儿出生史;出生身长和体重;生长发育史;父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况等。 二、体格检查 除常规体格检查外,应正确测量和记录以下各项:①当前身高和体重的测定值和百分位数;②身高年增长速率(至少观察3个月以上);③根据其父母身高测算的靶身高;④BMI值;⑤性发育分期。 三、实验室检查 1.常规检查 应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测;疑诊肾小管中毒者宜作血气及电解质分析;女孩均需进行核型分析;为排除亚临床甲状腺功能低下,应常规检测甲状腺激素水平。 2.骨龄(Bone Age,BA)判定 骨骼的发育贯穿整个生长发育过程,是评估生物体发育情况的良好指标,骨龄即是各年龄时的骨成熟度,是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法(Greulich & Pyle)和TW3法(Tanner-Whitehouse),我国临床上多数采用G-P法。正常情况下,骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间,落后或超前过多即为异常。 3.特殊检查 (1)进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD(或低于第3百分位数)者;②骨龄低于实际年龄2岁以上者;③身高增长率在第25百分位数(按骨龄计)以下者,即:<2岁儿童为<7CM/rh;④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者;⑤其他原因需进行垂体功能检查者。 (2)生长激素-胰岛素样生长因子-1轴(GH-IGF-1)功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用,多数都直接采用药物刺激试验 (3)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高,且与营养等因素相关,各实验室应建立自己的参比数据。 (4)IGF-1生成试验 对疑为GH抵抗(Laron综合征)的患儿,可用本试验检测GH受体功能。①方法一:按0.075-0.15U/(kg·d)每晚皮下注射rhGH 1周,于注射前、注射后第5和第8天各采血样一次,测定IGF-1;②方法二:按0.3 U/(kg·d)每晚皮下rhGH,共4d,于注射前和末次注射后各采血样1次,测定IGF-1,正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上,或达到与其年龄相当的正常值。 (5)其他内分泌激素的检测 依据患儿的临床表现,可视需要对患儿的其他激素选择进行检测 (6)下丘脑、垂体的影像学检查 矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查,以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。 (7)核型分析 对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。 鉴别诊断: 根据病史,体检等资料分析,对营养不良、精神心理性家庭性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别 对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别,如:软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟;临床还需注意某些综合征的可能,如:Prader-Willi综合征,Silver-Russeli综合征,Noonan综合征等。 治疗: 1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后,其身高增长率即见增高,日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。 2.生长激素 随着基因重组人生长激素(rhGH临床应用经验的大量累积,目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多,自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来,陆续核准的病病有慢性肾功能衰竭(1993)、先天性卵巢发育不全(1996-1997)、Prader-Willi综合征(2000)、小于胎龄儿(2001)和特发性矮身材(2003)。 由于大部分小于胎龄儿在生后2-3年内都会呈现追赶生长,身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴,故对小于胎龄儿都应定期随访观察。一般在3周岁时,如其生长仍然滞后,应考虑GH治疗。2003年FDA批准GH用于特发性矮身材,即:①非GH缺乏的原因不明者;②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上;③预计其成人期终身高在-2SDS以下。 (1)剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种,后者的增长效应稍好。 (2)剂量 生长激素的剂量范围较大,应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg·d,每周0.23-0.35mg/kg;对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20IU/(㎏.d)每周0.35-0.46(㎎.㎏)(注:WHO标注生长激素1㎎=30U) (3)用法:每晚睡前皮下注射1次,常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面,每次注射应更换注射点,避免短期内重复而引致皮下组织变性。 (4)疗程:生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定,通常不宜短于1-2年,过短时患儿的获益对其终身高的作用不大。 (5)副作用:常见的副作用为:①甲状腺功能减低:每在开始注射2-3月后发生,可按需给予L-甲状腺素片纠正;②糖代谢改变:长期较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗。空腹血糖和胰岛素水平上升,但很少超过正常高限,停用生长激素数月后即可恢复,在疗程中应注意监测,对有糖尿病家族史者和肥胖儿尤须注意;③特发性良性颅内压升高:生长激素可引起纳、水潴留,个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高,多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合症和GH缺乏症所致生长障碍患儿,可暂停GH治疗,并加用小剂量(如:氢氯噻嗪)降低颅内压;④抗体产生:由于制剂纯度的不断提高,目前抗体产生率已减少,水溶液制剂更少;⑤股骨头滑脱、坏死:因为骨骼在治疗后生长加速、肌力增强,运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死、致跛行,亦可出现膝关节、髋关节疼痛,呈外旋性病理状态,可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗⑥注射局部红肿或皮疹:通常在数日内消失,可继续使用,目前已甚少见⑦诱发肿瘤的可能性:国际上有关组织曾进行过相关调查研究,根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料,包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析,结果显示无潜在肿瘤危险因素存在的儿童,GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险,但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征,长期超生理剂量GH应用时需谨慎,治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平,超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。 3. 其他药物:①疗程中应注意钙、微量元素等的补充,以供骨生长所需;②蛋白同化激素:常与生长激素并用治疗Turner综合征,国内大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龙),常用剂量为0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨龄增长情况;③IGF-1性腺轴抑制(GnRHa),芳香酶抑制剂(Letrozole,来曲唑)等亦曾被用于治疗矮身材,国内目前无足够资料分析,故不建议常规应用。 随访 所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访 使用生长激素治疗者每3个月应随访1次:测量身高(最好测算⊿SDS)此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测,以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况,按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。
睡眠障碍是生长发育科医生接诊的主要病种之一。主要的主诉有:爱挣,睡不踏实;睡梦中突然大哭,数秒或数分钟后重新入睡;睡梦中翻来覆去,仰睡,俯卧睡,侧睡,爬到枕头上睡,也可能从床头爬至床尾睡;必须要哄着才能入睡,但是睡不踏实,夜间容易醒来并且大哭;睡觉磨牙;梦魇;梦游等等......。据保守估计,至少有25%的儿童有过不同类型的睡眠障碍。通过上章节(睡眠时相)的学习,其中很多睡眠障碍应该已经释然,这里说说一个常见的睡眠障碍:睡眠启动相关障碍。先说说小宝贝的睡眠特点。胎儿虽然不见天日,没有白天黑夜,但是也有睡眠期和清醒期,妊娠晚期的时候,胎儿的睡眠就由非眼球快速运动睡眠(NREM)和眼球快速运动睡眠(REM)两个时相构成。 REM睡眠时相中人体血压较NREM时相升高,呼吸稍快且不规则,体温、心率也有所升高,体内各器官代谢功能都显著增加,会做梦。身体部分肌肉可能出现抽动,如面肌、四肢一些肌肉群,表现为身体突然抖动一下,阴茎可能会勃起。婴儿表现为吸吮动作、微笑、手足徐动以及喉头声响等等,特别是新生婴儿睡眠中会出现一阵阵呼吸增快,甚至喉头弹响。REM占整夜睡眠的比例随着年龄减少,新生早产儿睡眠REM占整夜睡眠的75%,足月新生儿占50%,以后REM比例逐渐减少而趋稳定,一般成年人整夜的睡眠,REM约占整夜睡眠的20%。 所以年龄越小,REM睡眠时间越长,睡觉越不“安稳”,所以,小婴儿睡眠障碍中的各种“爱挣”“夜哭”“翻来覆去”等等,如果没有疾病状况,是正常现象,是宝宝们的睡眠特点,爸爸妈妈需要做的事情是:让宝宝吃饱;让宝宝睡觉感到舒适,特别是被褥要厚薄适中;更重要的是,让宝宝自己入睡,睡眠中有动作时尽量不要干扰宝宝,让宝宝睡眠时相自然轮回交替,如果因为爸爸妈妈爷爷奶奶阿姨的“好心”,看到宝宝一有动作就赶紧去抱,去试着安抚,反而会干扰和惊醒宝宝。 有些孩子因为入睡的时候被培养了一些依赖行为(对,就是被培养的),比如抱着睡、摇着睡、背在背上睡、奶睡,甚至在移动的汽车上睡等等,夜间醒来的时候,孩子会依赖这些行为再次入睡,否则,就会出现夜间哭闹难以入睡的现象,国际上称之为“睡眠启动相关障碍”。 这种习惯一旦被养成,每次睡觉会吵瞌睡,爸爸妈妈会使用各种办法哄宝宝入睡,虽然貌似被“哄”睡着了,但是深睡前宝宝可能会再次哭吵!因为睡前的情形没有了,宝宝可能会想:怎么没有人抱着我?没有人摇着我?怎么没有人背着我?我不是在汽车里摇晃吗?怎么全变了?!这个时候宝宝可能会缺乏安全感,会哭闹不止,需要再次使用这些办法哄睡。这样下去,爸爸妈妈是不是会因为睡眠严重不足加上对孩子的担心而崩溃?接下来想到的是孩子是不是生病了,是不是缺什么微量元素呢?是不是缺钙呢?是不是因为吃多了呢?于是可能会到医院就诊,验血,结果因为抽血也是一个恶性刺激,甚至雪上加霜,孩子可能又会因为这个恶性刺激晚上做噩梦,于是睡眠障碍非但没有解决,反而可能更重!亲爱的爸爸妈妈,您还不知道,这种状况是您亲自塑造的!初生的婴儿那么弱小,爸爸妈妈总想24小时都把孩子抱在怀里才踏实,孩子睡觉的时候爱挣并发出声音,甚至挣红了小脸,睡觉的时候还七拱八翘,爸爸妈妈总会认为宝宝不舒服,于是抱在怀里,使用各种方法想哄宝宝入睡,其实,爸爸妈妈不知道,孩子并不是被爸爸妈妈们哄睡着的,而是因为想睡觉被干扰了,最后终于撑不下去了,来不起了,闹不动了,睡着了。但是,这个过程就培养了宝宝被哄睡的习惯。习惯一旦被养成,事情确实就遭了,全家都不安宁。 So,粑粑麻麻们,每个孩子其实跟我们大人一样都可以自己入睡并且醒来后能自己重新入睡的,不要以为我们多么强大,什么都可以给我们的小宝贝帮忙,殊不知,我们可能经常都在帮倒忙哦,不仅苦了大人自己,还让小宝贝建立了不良的习惯,“费力不讨好”啊!当然,还有其它原因导致夜醒:生病、长牙、被褥不适、环境改变等等。不要动不动就把睡眠障碍“归功于”缺钙或者缺微量元素什么的。 出现了“睡眠启动相关障碍”怎么办呢?首先是需要去医院看看,医生根据孩子的情况排除病理因素,然后,然后,然后需要有个心理准备,医生也没有良丹妙药,解铃还需系铃人呐!只有靠亲爱的爸爸妈妈,根据不同孩子特点及爸爸妈妈对孩子哭闹的耐受情况选择不同的戒断方法,慢慢把这些日子培养的坏习惯戒了!本文系余涛医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
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