肿瘤中心-肿瘤内科

一、术后辅助治疗篇1. CTONG 1104（ADJUVANT）研究：最终生存分析结果，吉非替尼与标准辅助化疗比，总生存两组差异无显著统计学意义。研究设计：III期RCT研究。II-IIIA期（N1-N2）NSCLC，且伴有EGFR突变（exon19del或exon21 L858R），根治术后随机分组，一组（111例）口服吉非替尼24月，另一组（111例）标准NP方案化疗4周期。主要终点DFS。次要终点3年DFS和5年DFS，OS和5年OS。结果：DFS 30.8月VS 19.8月（HR=0.56, 95% CI 0.40-0.79, p=0.001） OS 75.5月VS 62.8月（HR=0.92, 95%CI 0.62-1.36，p=0.674）结论：与标准化疗比，吉非替尼辅助化疗能明显延长EGFR突变NSCLC患者的DFS，但OS无明显延长。2. ADAURA研究：中期分析结果，奥希替尼辅助治疗与安慰剂比，能明显延长患者的DFS。研究设计：III期双盲RCT研究，IB-IIIA期NSCLC患者，且携带EGFR突变（exon19del或exon21 L858R），根治术后，接受或未接受过辅助化疗。随机分成2组，一组口服奥希替尼3年，另一组口服安慰剂。主要终点：II-IIIA期病人中的DFS；次要终点：研究中全部人群的DFS，2年DFS，3年DFS，4年DFS，5年DFS，OS，安全性，健康相关的生活质量。结果：1. DSF 未达到 VS 20.4月 （HR=0.17, 95% CI 0.12-0.23, p<0.0001） 2. OS 未达到 VS 未达到（HR=0.40, 95%CI 0.18-0.90） 结论：奥希替尼辅助治疗，与安慰剂比，能明显延长EFGR突变NSCLC患者术后DFS。无论是IB期，还是II-IIIA期。讨论：无论是CTONG 1104（ADJUVANT）研究，还是ADAURA研究，都成功地达到了他们的主要研究终点，TKI靶向辅助治疗，能明显延长携带EGFR基因突变的NSCLC患者根治术后的无疾病复发生存（DFS）。但是该两项研究还留下许多值得商榷的问题：1. DFS的获益是否能真正转化为OS的获益，如果不能，提前口服2-3年的TKI是否值得？CTONG 1104研究结果提示靶向辅助治疗的DFS延长未能转化为OS获益，而ADAURA研究OS数据尚未成熟。当能，该两项研究的主要研究终点均为DFS，其检验效能可能尚不足以检验出OS的差异。但是从CTONG1104和ADAURA两者的生存曲线提示，到36-38月时，靶向辅助治疗和非靶向辅助治疗组的生存曲线开始交叉在一起。提示3年后的生存获益不明显，甚至无获益。2. 研究已经证明，标准的辅助化疗，对NSCLC术后患者的DFS及OS均有获益。但在ADAURA研究中接近一半的患者，未进行辅助化疗，该分部患者如果接受辅助化疗，是否会进一步稀释奥希替尼的DFS和OS的结果？3. 辅助靶向治疗的模式如何？采用CTONG1104研究中的根治术后直接口服TKI靶向治疗，还是ADAURA研究中，先标准辅助化疗，后TKI靶向治疗？4. 辅助靶向治疗时间问题: 2年？3年？还是更长？从CTONG1104研究来看，口服TKI辅助治疗2年，无论DFS还是OS，两条曲线在2年时都是分开得最明显的时段，但是在3年左右，无论是DFS还是OS曲线，均开始靠拢直至相交在一起。而ADAURA研究中口服TKI 3年辅助治疗，DFS曲线在3年后还是明显分开。提示口服TKI靶向辅助治疗2年可能不够。5. 使用一代还是三代TKI，在晚期NSCLC中，临床研究已经证实一代TKI比三代TKI更早出现耐药，一代TKI耐药时间1年左右，而三代奥希替尼为18.9月，而且从CTONG1104和ADAURA研究的DFS曲线看，辅助治疗需要达到3年或更久可能有更大获益，提示使用三代TKI辅助治疗可能更好。二、靶向治疗篇（一）EGFR：1. NCT03122717研究：一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性研究设计：I/II期剂量爬坡和扩增试验。为了同时克服一代药物T790M突变和三代药物C797S突变耐药，该研究探索了一线吉非替尼联合奥希替尼的耐受性和可行性。剂量扩增阶段每日口服吉非替尼250mg+奥希替尼80mg。共入组36例EGFR突变晚期NSCLC患者。27例可评估。主要终点为：MTD，联合治疗大于等于6个周期（28天/周期）的可行性。次要终点：3-5级治疗相关不良事件（TRAE），ORR、PFS、OS、cfDNA清除等。结果：剂量爬坡阶段无剂量限制性毒性。毒性反应符合TKI毒性特点。 22例（81.5%）患者完成了大于等于6周期的治疗。 3级TRAE：29.6%，无4-5级TRAE。 ORR: 88.9%，DCR:100%。 PFS: 22.5月（95% CI 16.5月-NE） 血浆EGFR突变清除在用药之后2周达到88%。结论：一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性，联合治疗可以快速清除血浆EGFR突变等位基因。2. NEJ026研究：最终生存分析，一线在厄洛替尼的基础上增加贝伐单抗不能延长OS研究设计：III期RCT，未经治疗的IIIB/IV期，且携带EGFR突变的非鳞NSCLC，214例患者随机1:1分配至贝伐单抗+厄洛替尼组或厄洛替尼单药组。主要终点：PFS，次要终点：OS, RR, DCR, DOR, 安全性，QOL。结果：PFS: 16.9 VS 13.3月（HR=0.605, 95%CI 0.417-0.877, p=0.01573） OS: 50.7 VS 46.2月（HR=1.007, 95%CI 0.681-1.490, p=0.973）结论：一线治疗在厄洛替尼单药的基础上增加贝伐单抗能延长PFS，但不能延长OS。（二） HER-2DESTINY-Lung01研究： 中期分析，抗体结合型药物（ADC）DS-8201治疗复发性/难治性HER-2突变NSCLC，ORR 61.9%，PFS: 14.0月研究设计：II期开放标签多中心临床研究，复发/难治性且携带HER-2突变或过表达的不可切除/转移性非鳞NSCLC，HER-2过表达和突变各42例接受DS-8201治疗。主要终点：ORR。结果：本次报道了HER-2突变队列的结果，ORR：61.9%，mPFS:14.0月，药物相关严重TEAE 16.7%结论：DS-8201治疗复发/难治性且携带HER-2突变的非鳞NSCLC具有较高的缓解率和效应持续时间。（三）MET1. GEOMETRY mono-01研究：卡马替尼治疗经治和初治的携带Met扩增的NSCLC，ORR分别达到29%和40%。研究设计：II期开放标签多中心临床研究，经治和初治的EFGR/ALK阴性且携带MET扩增的IIIB/IV期NSCLC，口服卡马替尼治疗，经治和初治各69例和15例。主要终点：ORR， 次要终点：DOR，DCR，PFS，OS等。结果：经治和初治ORR分别为29%和40%，DCR 分别为：71%和66.7%。中位PFS分别为4.07和4.17月，中位OS分别为：10.61月和9.56月。3-4级TRAE为37.6%。结论：卡马替尼在MET扩增的NSCLC患者中具有一定的抗肿瘤作用，经治和初治患者中位OS约10个月。2. VISION研究：特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC，近半数达到客观缓解。研究设计：II期开放标签临床研究，携带MET ex14 跳跃突变的晚期或转移性NSCLC，口服特泊替尼治疗。主要终点：至少随访了9个月的客观缓解率（ORR）。结果：152例口服特泊替尼，99例完成随访9个月，ORR 46%。液体活检和组织活检筛选的MET ex14跳跃突变阳性患者中具有相似的缓解率。DOR: 11.1月，3级以上TRAE: 28%。结论：特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC近半数患者获得ORR。（四）靶向CEACAM5NCT02187848研究：靶向CEACAM5的抗体结合型药物（ADC）SAR408701具有较好的抗肿瘤活性和较好的耐受性研究设计：I期剂量爬坡和扩增试验，表达CEACAM5的非鳞非小细胞肺癌（高表达64例，中度表达28例）、其他队列包括结直肠癌和表达CEACAM5的SCLC和胃癌。主要研究终点：剂量爬坡阶段DLT，ORR，次要终点：安全性，确定II期临床研究的剂量，DOR。结果：在CEACAM5高表达组ORR: 20.3%，DOR 5.6月。耐受性较好。主要3级不良反应为角膜炎和角膜病。讨论：靶向治疗方面，开发新的靶向物和联合用药方案，如靶向+靶向，靶向+抗血管生成，靶向+化疗，靶向+免疫等是未来研究的重要方向。三、免疫治疗篇1. CheckMate 227研究：O+Y双免疫治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的3年生存数据更新，无论PD-L1表达与否，双免疫较化疗均有生存获益。研究设计：III期RCT，未经治疗EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC，根据PD-L1表达阳性（>=1%，1189例）和PD-L1表达阴性（<1%，550例），各随机1:1:1分为3组：纳武利尤单抗+伊匹单抗（O+Y）双免疫治疗组、化疗组、纳武利尤单免疫治疗组（PD-L1阳性）或化疗+纳武利尤单免疫治疗组(PD-L1阴性)。主要终点：TMB高表达人群的PFS，PD-L1表达阳性人群的OS。结果：双免疫 VS化疗OS (PD-L1阳性): 17.1 VS 14.9月（HR 0.79, 95% CI 0.67-0.93） 双免疫 VS 化疗OS (PD-L1阴性): 17.2 VS 12.2月（HR 0.64, 95% CI 0.51-0.81）结论：O+Y双免疫治疗无论是PD-L1表达与否，较单纯化疗均有生存获益。2. CheckMate 9LA研究：O+Y双免疫联合短程化疗较化疗具有生存优势研究设计：III期RCT，未经治疗的EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC，719例1:1随机分成两组，一组接受O+Y双免疫+2周期化疗，免疫治疗至满2年，另一组接受4周期化疗。主要终点：OS，次要终点PFS、ORR。结果：OS 15.6 VS 10.9月（HR 0.66 95%CI 0.55-0.80）结论：双免疫治疗联合2周期化疗较单纯化疗比，在驱动基因阴性晚期NSCLC中能明显延长总生存，不论是鳞癌还是非鳞癌，不论PD-L1表达情况。3. CCTG BR.34研究：在D+T双免疫的基础上加上化疗，没有进一步改善生存。研究设计：III期RCT, 301例EGFR/ALK阴性的IV期NSCLC患者，1:1随机分组，一组接受D+T(Durvalumab+Tremelimumab)双免疫，一组接受D+T双免疫+化疗。主要终点：OS。结果：OS 14.1 VS 16.6月（HR 0.88, 95%CI 0.67-1.16, p=0.46）结论：在D+T双免疫的基础上联合化疗，未能进一步带来生存获益。4. CITYSCAPE研究：在EGFR/ALK阴性，且PD-L1≥1%的IV期NSCLC 中，新型免疫抑制受体抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗能明显提高ORR和延长PFS研究设计：II期双盲RCT, 135例EGFR/ALK阴性，且PD-L1≥1%的IV期NSCLC。1:1随机分组，一组接受Tiragolumab联合阿特利珠单抗，一组安慰剂+阿特利珠单抗。主要终点：ORR和PFS。结果：ORR 31% VS 16% PFS：5.42 VS 3.58月（HR 0.57,95%CI 0.37-0.90）结论：新型免疫抑制剂抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗，治疗EGFR/ALK阴性，且PD-L1阳性NSCLC，能明显提高ORR和延长PFS。讨论：CheckMate 227研究已经奠定了O+Y双免疫治疗在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中的地位，双免疫明显优于化疗。而CheckMate 9LA研究告诉我们O+Y双免疫联合短程化疗也优于单纯化疗。CCTG BR.34研究却告诉我们，在D+T方案双免疫基础上加上化疗，与单纯双免疫治疗比，没有进一步改善生存。那么O+Y基础上联合化疗，是否能优于单纯双免疫治疗呢？目前仍没有答案。因此，在O+Y的基础上是否还需要联合化疗，以及联合多少周期的化疗，还需进一步的临床研究证实。四、放疗篇SINDAS研究：中期分析，EGFR突变伴寡转移的NSCLC患者，在TKI基础上联合SBRT具有明显的生存获益。研究设计：III期RCT，133例有寡转移（每个器官最多2个，总共不超过5个转移）且携带EGFR突变的初治NSCLC，1:1随机分成TKI靶向+SBRT和单独TKI治疗组。主要终点：PFS，次要终点：OS。结果：对携带EGFR突变的伴寡转移的NSCLC患者，在TKI靶向治疗的基础上增加SBRT放疗能明显延长PFS和OS。讨论：该研究提示，对于携带EGFR突变的寡转移的NSCLC患者，在TKI靶向治疗的基础上，尽早局部治疗（SBRT）介入，能带来生存获益。本文转载《肿瘤专科医生DJ》公众号

鼻咽癌流行病学具有明显的地域分布特征，好发于东南亚地区，>70%的鼻咽癌发生在东南亚。2015年，我国鼻咽癌新发病例约60600，死亡约34100例。全球鼻咽癌病人接近一半在中国（47.7%）。病理类型（WHO）分为：角化型鳞癌、非角化型（分化型、未分化型）和基底细胞样鳞癌。东南亚地区鼻咽癌主要病理类型为：非角化型癌（分化型、未分化型），>95%与EB病毒相关。角化型鳞癌在西方国家更常见。病因学：遗传易感性、EBV、主动和被动吸烟、饮酒、腌制食物、口腔卫生。血浆EBV-DNA检测是筛查鼻咽癌的重要方法，敏感性97.1%，特异性98.6%。早期（T1N0M0）鼻咽癌单独行放疗就可能达到根治的水平。局部中晚期（T2N0-T4N3M0）鼻咽癌主要靠以顺铂为基础的化疗和放疗联合治疗。CR率可以达到97%，3年OS超过90%。 复发或转移性鼻咽癌的标准治疗方案为含铂的多药联合化疗。一线方案：III期RCT证实，GP方案（吉西他滨联合顺铂）优于PF方案（顺铂联合氟尿嘧啶）（PFS 7.0 VS 5.6m, mOS 29.1 VS 20.9m，ORR 64% VS 42%）。一线进展后的铂类难治的复发转移性鼻咽癌无标准的治疗方案。一、免疫治疗理论基础：鼻咽癌与EBV感染密切相关，>95%的晚期鼻咽癌能检测到循环EBV-DNA片段。表达EBV相关蛋白可激发病毒特异性免疫反应。病毒相关的肿瘤为“炎性肿瘤”，有丰富的淋巴细胞浸润和PD-L1表达。鼻咽癌病人中，PD-1 阳性高达89-95%，且大部分PD-L1表达TPS超过50%。PD-L1表达阳性的鼻咽癌，放化疗预后相对较差。二、PD-1抑制剂免疫治疗临床实践：1. KeyNote-028 研究：Ib期单臂多中心临床研究 （泛癌种）。病人入组标准：标准治疗失败、PD-L1阳性、不可切除或转移性鼻咽癌。方案：帕博利珠单抗10mg/Kg体重，每2周一次，直到进展、不可耐受、研究者或病人决定退出，最多治疗24个月。主要终点：客观缓解率（ORR）和安全性。44个可评估PD-L1进入筛选的鼻咽癌病人中，93.2% (41/44) PD-L1阳性。最终纳入病例数：27例。研究结果：ORR：25.9% （7/27）；疾病稳定（SD）51.9% (14/27)。中位起效时间：1.9月。效应持续时间（DOR）：17.1月。中位无疾病进展时间（mPFS）：6.5月。中位生存时间（mOS）：16.5月。3-5级不良事件: 29.6%。2. CheckMate-358研究：I/II期临床研究。病例入组标准：PD-L1未选择的，治疗不超过2线的复发或转移性鼻咽癌。排除标准：HPV相关鼻咽癌和角化型鳞癌。方案：纳武利尤单抗240mg，每2周一次，直到进展、不可耐受。主要终点：ORR和安全性。纳入病例数：24例。研究结果：ORR：20.8%，SD: 25%，中位起效时间4.4月。未经治疗的病人缓解率更高，不论PD-L1及EB病毒感染状态，均观察到了疗效。3-4级不良反应：8.3%。3. NCI-9742 研究: II期单臂 （多中心）临床研究，病例入组标准：经铂类治疗过的复发或转移性鼻咽癌。治疗方案：纳武利尤单抗3mg/Kg体重，每2周一次，直到进展。主要终点：ORR；次要终点：总生存（OS）和毒性。其他目标：生物标志物（PD-L1、HLA-A、HLA-B、血浆EBV-DNA清除）与OS及疗效的关系。最终纳入病例数：44例 （>80%为非角化型）。研究结果：ORR：20.5% ，中位效应持续时间：9.3月，mFPS: 2.8月；mOS：17.1月。描述性分析提示PD-L1阳性病人缓解率高；一个或两个HLA抗原的缺失的患者PFS更长。PD-L1表达和HBV-DNV清除与生存无明显相关性。3级及以上不良事件：22%。4. NCT02721589注册研究：是一项泛癌种的I期研究。纳入了93例经治的复发或转移性鼻咽癌。治疗方案：卡瑞利珠3+3剂量递增及剂量扩增试验 1）1mg/Kg，3mg/Kg，10mg/Kg，桥接固定剂量200mg，每2周一次，直到进展、不能耐受、医生决定终止或受试者撤销知情同意。主要终点：安全性。研究结果：3-4级不良事件为17%。3-4级免疫相关不良反应2%（2例胃炎）。ORR: 34%，完全缓解率（CR: 2%），中位起效时间：1.9月，中位效应持续时间未达到。mPFS：5.6月。5. NCT03121716注册研究：是一项I期临床研究。入组标准：初治的复发或转移性鼻咽癌（一线治疗）。治疗方案：卡瑞利珠200mg d1 +吉西他滨 1g/平方米体表面积d1,8 + 顺铂 80mg/平方米体表面积 d1, 每3周一次，共6周期，然后卡瑞利珠200mg，每3周一次维持治疗。直到进展、不能耐受、医生决定终止或受试者撤销知情同意。主要终点：安全性。研究结果：3级及4级不良事件分别为87%及22%。无3-4级免疫相关不良反应。ORR: 91%，完全缓解1例（CR: 5%），中位起效时间：1.6月，中位效应持续时间未达到。mPFS：9.3月。小结：小规模的研究（I-II期）提示，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗在复发或转移性鼻咽癌中具有较好的疗效及耐受性。多项III期RCT研究正在进行。多个国产PD-1抑制剂将在鼻咽癌中进行激烈的角逐。基于现有的数据，NCCN指南推荐：1） 纳武利尤单抗单药治疗经治的复发或转移性非角化性鼻咽癌。 2）帕博利珠单抗治疗经治的PD-L1表达阳性的复发或转移性鼻咽癌。参考文献：1. Chen Y. P. Lancet, 2019, 394(10192), 64-80. 2. Chen, W. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2), 115-132.3. Head and Neck Cancers. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2019. September 16, 2019. 4. Zhang, Y. N Engl J Med, 2019, 381(12), 1124-1135. 5. Zhang, L. Lancet, 2016, 388(10054), 1883-1892. 6. Chen, B.J. Clinical Cancer Research, 2013, 19(13), 3462-3473. 7. Ma, B. J Clin Oncol, 2018, 36(14), 1412-1418.8. Hsu, C. J Clin Oncol, 2017, 35(36), 4050-4056.9. Jean-Pierre Delord, AHJP.ASCO 2017. Abst: 6025.10. Ma, B. J Clin Oncol, 2018, 36(14), 1412-1418.11. Fang, W. The Lancet Oncology, 2018, 19(10), 1338-1350.

全球范围，前列腺癌为男性的第二大恶性肿瘤。在我国，前列腺癌为男性第6大恶性肿瘤。65岁以上人群为高危险人群。局部前列腺癌的标准治疗为根治性前列腺切除和/或放疗。雄激素剥夺包括手术去势和药物去势，延长了中位进展时间（PFS）12-18个月。大部分激素治疗的病人最终将进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），70%病人出现转移，其中转移灶局限在骨的病人占80-90%。目前对转移性CRPC（mCRPC）无标准治疗方案。一线治疗包括：恩杂鲁胺、阿比特龙、多西他赛化疗。mCRPC病人的中位生存（mOS）在16-34月范围。前列腺癌是“冷”肿瘤（淋巴细胞浸润较少），TMB比其他肿瘤低。理论上不适合PD-1/L1抑制剂免疫治疗。III期RCT 研究（IMPACT）显示，在转移性去势抵抗性前列腺癌中，sipuleucel-T较安慰剂延长了4.1个月的总生存。基于上述证据，2010年FDA批准sipuleucel-T疫苗用于治疗晚期前列腺癌，这是癌症免疫治疗中的一个里程碑。Sipuleucel-T是一种治疗前列腺癌的细胞疫苗，它是使用PA2024和GM-CSF刺激的自身APC细胞，PA2024是重组融合前列腺磷酸酶（PAP）。免疫检查点抑制剂: 1）CTL-A4抑制剂伊匹单抗，在多西他赛经治（CA184-043），或未接受化疗的（CA184-095）晚期前列腺癌中，与安慰剂对比，两项多中心III期RCT研究均遭遇滑铁卢。2）PD-1/L1抑制剂在前列腺癌中的表现如何? KeyNote 028 研究是一项泛癌种（纳入了多种实体肿瘤的病人）的Ib期多中心临床研究。其中纳入了23例无标准治疗方案且PD-L1表达>=1的转移性 CRPC病人。治疗方案：帕博利珠单抗10mg/Kg体重，每2周一次直到进展或不可耐受， 最多治疗24个月。主要终点：客观缓解率（ORR）及安全性。结果ORR：17.4% （4/23）；稳定（SD）：34.8% (8/23)。中位起效时间：2.7月。持续缓解时间（DOR）：13.5月，中位无进展时间（mPFS）：3.5月，中位总生存时间（mOS）：7.9月；3-4级不良事件发生率: 17.3%。一项II期单臂研究：纳入10例恩杂鲁胺耐药的转移性CRPC病人。治疗方案：帕博利珠单抗200mg，每3周一次，共4次；联合恩杂鲁胺治疗。结果：3个病人获得PSA迅速下降至<=0.2ng/ml。其中的2个病人病灶可测量，均获得了PR疗效。3个病人发生了明显的免疫相关不良反应（一例2级肌炎、一例3级甲减、一例2级甲减）。另一项II期单臂的泛癌种研究纳入了86例至少经过一线治疗的包括12种癌症病人，其中包括一例前列腺癌病人。所有病人均为微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺限（dMMR）。总体客观缓解率达53%，完全缓解率达21%。疾病控制率达77%。其中一例前列腺癌病人达到了完全缓解的状态。基于该研究结果，2017年5月23日美国FDA批准帕博利珠单抗用于经标准治疗进展后不可切除的MSI-H或dMMR成人和儿童癌症患者，不分癌种。美国纪念凯瑟琳肿瘤中心一项回顾性研究发现，MSI-H或dMMR的病人占前列腺癌比例为3.1%。他们有11例MSI-H或dMMR的前列腺癌病人接受了PD-1/L1抑制剂治疗，54.5%（6例）获得PSA下降超过50%。 36.4%（4/11获得影像学缓解）。基于上述研究美国NCCN指南推荐帕博利珠单抗用于转移性去势抵抗性前列腺癌的二线及以上治疗。小结：1. Sipuleucel-T是目前FDA批准的唯一前列腺癌免疫治疗方案；2.免疫检查点抑制剂在晚期前列腺癌中的数据仍非常有限。3. 帕博利珠单抗可用于经过一线以上治疗且MSI-H或dMMR的mCRPC。4. 更多的联合治疗方案正在临床研究中。参考文献：Wendy Mao and Charles G. Drake. Immunotherapy for Prostate Cancer: An Evolving Landscape. In: Laurence Zitvogel and Guido Kroemer (Eds), Oncoimmunology, A Practical Guide for Cancer Immunotherapy. Springer International Publishing AG, Switzerland 2018, pp 593-606. 郑荣寿.中华肿瘤杂志, 2019, 41(1), 19-28.Kantoff, PW. N Engl J Med, 2010, 363(5), 411-422.Kwon, ED. The Lancet Oncology, 2014, 15(7), 700-712.Beer, TM. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(1), 40-47.Hansen, AR.Annals of Oncology, 2018, 29(8), 1807-1813.Graff, J. N. Oncotarget, 2016, 7(33), 52810.Le DT. Science, 2017, 357(6349), 409-413.Abida, W. JAMA Oncol, 2019, 5(4), 471-478.