绵阳市第三人民医院

肉芽肿性乳腺炎是一种乳腺的慢性炎性疾病，以肉芽肿的形成为病理特征。到目前为止，病因不明，查不到明确的病原菌，现在大多数学者认为它是一种自身免疫性疾病。肉芽肿性乳腺炎不会癌变，但是，肉芽肿性乳腺炎有可能和乳腺癌并存，因此，要仔细的排查，避免漏诊，耽误治疗！

食管癌是我国常见恶性肿瘤，据国家癌症中心统计数据，2015年食管癌患者例数47.79万，死亡例数37.5万，发病率居第六位，死亡率居第四位。 食管癌主要有两种病理类型：鳞癌和腺癌。与欧美不同，我国食管癌绝大部分为鳞癌（90%），腺癌（5%），其他类型（5%）。 复发或转移晚期食管癌的治疗方式主要为：放疗和化疗。化疗有效率约40-60%，但容易出现耐药，耐药后食管癌生存期大大缩短。同时，部分病人因化疗恐惧、消化道及骨髓抑制等严重化疗副反应，而无法耐受化疗。免疫治疗及靶向治疗为中晚期食管癌的治疗带来了新的希望。 靶向治疗 1、曲妥珠单抗（赫赛丁）适用于晚期食管腺癌或食管-胃结合部腺癌，且HER-2表达阳性，联合化疗其有效率及生存率均有提高（OS:13.8月 VS 11.1月）（PFS 6.7 VS 5.5），国内外指南均1A类推荐。 2、雷莫芦单抗抗VEGFR单克隆药物，晚期腺癌二线治疗（国内未上市）。 3、尼妥珠单抗（泰欣生）指南推荐联合放化疗用于不可手术切除的食管鳞癌，疗效提高20%（联合放疗唯一推荐靶向药物）。国内2期实验显示；联合化疗全部患者客观缓解率51.8%，疾病控制率92.9%（但样本量较少）。 4、安罗替尼（口服药）为一种广谱抗血管生成的抗肿瘤药物，在多个实体肿瘤中均有较好的疗效，在中国临床肿瘤学会指南推荐用于复发或转移晚期食管鳞癌二线治疗（2A推荐）。 5、阿帕替尼（口服药）在多个实体肿瘤中均有较好的疗效，在中国临床肿瘤学会指南推荐用于复发或转移晚期食管腺癌二线治疗（1类推荐）、鳞癌二线治疗（2B类推荐）。 6、EGFR-TKIs常听说的吉非替尼/厄洛替尼部分研究显示单药治疗食管癌控制总率在30-50%，且吉非替尼还可增加放疗敏感性，但目前其研究均为小样本，不做常规推荐，需要进一步大样本、随机化的研究来证实。 免疫治疗（鳞癌更获益） 目前主要有三种药物：帕博利珠单抗（俗称K药）、纳武利尤单抗（俗称O药）及卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）。 1、帕博利珠单抗与化疗相比，mOS总生存时间为10个月，较化疗组6.5个月，延长超过3.5月，降低死亡风险37%。在PD-L1表达阳性（CPS评分＞10分）中位总生存时间为12.5个月，较化疗组（6个月）的2倍，死亡风险降低达到48%，超过一半的患者在12个月后仍然存活（54.2%）。 2、纳武利尤单抗与化疗相比，两周一次的O药生存期为10.9个月，而化疗只有8.4月，延长2.5个月，死亡风险降低22%，有1/3的O药组患者存活超过1年半。 3、卡瑞利珠单抗ESCORT研究显示，单药卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌，与化疗相比，总生存时间延长超过2.1月，降低死亡风险29%。但是在对于局部晚期不可切除的食管癌或转移性食管癌的一项治疗探索中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼ORR(客观缓解率)高达80%，DCR（疾病控制率）达96.7%。 值得一提的是，有研究显示免疫治疗联合靶向治疗（抗血管生成药物）效果更佳，但还需要更多的大型、随机化研究进一步研究。

1.子宫内膜怎样才算薄？2.子宫内膜怎么样会变薄？3.子宫内膜薄怎么办？「大夫，我这B超做出来总是内膜薄，怎么办？」一个你好不容易把激素调好了，排卵调正常了，输卵管也搞通了，就是反复不能受孕的多囊卵巢患者如是说。当这样一位就等天时地利人和三位一体的患者举着B超单子愁眉苦脸地坐在你面前时，当一个为渣前男友流过产，现在抱怨自己经量少，担心自己难怀孕的患者等着你来代表月亮拯救她时，你该想到哪些？来自西班牙马德里的学者Juan A Garcia-Velasco，在Reproductive BioMedicine上在线发表了关于难治性子宫内膜的诊疗策略。子宫内膜怎样才算薄？Long long ago，超声发明了，评估子宫内膜一下子变得so easy。很快人们就意识到，低回声的内膜比等回声和高回声的内膜容受性更好。可直到现在，还没有大咖们来共识一下到底子宫内膜到底多薄才算薄，因为人们发现5 mm～15 mm都是可以受孕的，只是经验性地认为7 mm以下是子宫内膜薄。直到2010年，才有人站出来说明：始终小于7 mm的子宫内膜就是子宫内膜薄（作者称之为「难治性子宫内膜refractory endometrium」），因为这样的受孕几率要打折扣！按照上述定义，子宫内膜薄的患病率只有2.4%，可一旦你遇见一个怎么治都小于7 mm，就头疼了。子宫内膜怎样会变薄？1.外科因素（1）宫腔粘连（IUA），这一定是你映入脑海的第一个答案，当然也是引发子宫内膜薄的最常见因素。超过90%宫腔粘连的病例都有宫颈扩张和流产后刮宫史，临床上表现为少经或者闭经，不孕，以及辅助生殖治疗时的着床失败。有过扩宫和流产后刮宫经历的IUA常发生在子宫峡部（51%）和宫角（31%）处。其他一些产科因素也会引发宫腔粘连，比如复发性流产、早产、胎盘植入（绒毛膜越过了有缺陷的基蜕膜，直接附着在子宫肌层，形成纤维桥及粘连）子宫破裂等。最严重的等级莫过于Asherman综合征了。Asherman综合征指经过扩宫及刮宫后发生严重程度最高的少经、复发性流产、种植失败、闭经等临床症状。2000年有人报道，宫腔镜下剥除多发性子宫肌瘤发生IUA的几率高达45.5%，即便是剥除单发的子宫肌瘤，IUA的发生率也高达31.3%。其最主要的诱因是在内膜面使用前列腺切除器。但宫腔镜冷切肌瘤的IUA发生率低至4.2%，这比使用热切后再用透明质酸或者羧甲基葡萄糖凝胶更好预防粘连。手术后发生IUA的几率排序为：纵膈切除术（86%），宫腔粘连松解术（76%），肌瘤切除术（40%）。息肉切除术后倒是没发现粘连的。所以专家建议，备孕的同志们应该在宫腔镜下纵膈切除术后2个月内以及肌瘤切除术和粘连松解术后3个月内马上怀孕。最新的证据推荐，对接受辅助生殖技术的患者来说，息肉切除术后只要来过一次月经，就可以进行卵巢刺激了，这样不会影响受孕结果。双角子宫的患者虽然不需要常规手术，但能够足月妊娠的也只有65%。尽管有争议，但还是建议完全双角子宫、复发性流产以及有较早期早产史的人进行Strassmann矫正术，当然这就有可能发生宫腔粘连。当然，IUA初步诊断要靠阴道超声，确诊应依据宫腔镜或者宫腔造影。2.放疗霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、子宫肉瘤、结肠癌或者子宫内膜癌等需要接受膈下放疗的患者可能会造成子宫内膜的损伤，包括子宫或者内膜的萎缩、内膜对激素的反应性下降、内膜腺体或机制的坏死、表面溃疡、内膜瘢痕，或子宫容积减至正常人的40%等。放疗引发的子宫损伤呈剂量和年龄相关性，初潮前的子宫比成人的更脆弱。这种损伤无法逆转，但是使用激素来提升子宫容积和内膜厚度还是有一定的可能性的。年龄越大，表现出的激素替代疗法反应性越好。很多研究都表明，接受过放疗的子宫的妊娠结局往往不太好，容易出现流产、孕中期流产、早产等。3.子宫内膜炎慢性子宫内膜炎（CE）可降低内膜的反应性从而引发不孕。在子宫内膜炎中，内膜中的白细胞亚群失衡造成了局部微环境的失调。未经治疗的CE会降低自主受孕和辅助生殖条件下的受孕可能，甚至改变妊娠结局。CE很难诊断和治疗，因为这种病常常没有症状，就算有也十分轻微，比如盆腔痛、子宫异常出血、情感不快等等。宫腔镜下表现为微型息肉、局部或弥散的充血、基质水肿等，诊断准确率为93.4%。CE可由很多种原因引起，包括感染（衣原体、结核，以及其他和宫颈炎或盆腔炎相关的微生物），宫内节育器，黏膜下肌瘤或者息肉，以及放疗等。病因不明者占到三分之一左右。使用抗生素治疗CE的疗程和剂量尚没有得到共识。对未知病因的慢性子宫内膜炎使用强力霉素（100 mg，po，Bid，10～14天）是目前推荐的用药，如果对强力霉素过敏，可以使用阿奇霉素（第1天500 mg，第2～5天250 mg，po）。对于明确病因的应采取对因治疗。4.先天缪勒管（米勒管/苗勒管）发育异常缪勒管在胚胎时期，会发育成阴道的上三分之二，子宫和输卵管。缪勒管的混合黏膜在第20周时开始发育，最终分化为子宫内膜组织。先天性缪勒管发育异常的发病率为0.5%，其中三分之一为子宫纵膈，三分之一为双角子宫，10%为弓形子宫，10%为无角子宫，少于5%为阴道或子宫发育不全。这种缪勒管发育不全的子宫内膜接受囊胚着床的能力较差，可能和HOX基因的表达改变有关。子宫内膜薄怎么办？1.高雌激素雌激素可以通过引起螺旋动脉收缩并减少功能层氧密度来促进内膜增殖。循证医学表明，微颗粒雌二醇和雌二醇戊酸盐的效果没有差别，且也没有必要模拟正常周期的激进地渐进式给药。所以可以一开始就给高剂量（6～8 mg到16 mg，视情况而定），从周期第1天开始给药，除非不能耐受。一般来说，2 mg就足够抑制性腺轴（HPO轴），所以无需在黄体期加用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）。为了增加内膜厚度，有些团队会长时间使用高剂量雌激素，可达9周，且无明显副作用（比如内膜异常增生或出血）。这说明即使在血清雌二醇浓度不甚稳定的延长的卵泡期，子宫内膜依旧可以维持其容受性。就给药途径而言，口服雌二醇依旧是最佳选择，不管是肌注，经皮肤给药还是经阴道给药，这些看似能够避免首关消除作用的给药方式实际效果并没有什么区别。不过口服雌二醇，因为经肝脏代谢，所以会影响肾素、高低密度脂蛋白、凝血因子的合成，增加心血管事件的风险。但非口服类雌二醇因为无需经肝脏首关消除，所以更为安全，相比之下，注射用雌二醇的血清浓度比经皮更高更稳定。经阴道使用戊酸雌二醇（商品名：芬马通），合并氯米酚（CC），能显著增加内膜厚度，但是不改变受孕几率。多种制剂的使用应具体考虑患者个人的因素。2.内膜增殖期注射HCG有报道称，对于在IVF周期中对雌激素和维生素E都无反应的难治型子宫内膜薄，首先使用8天雌二醇（17-β-雌二醇，8 mg，qd），然后开始每天皮下注射HCG 150IU，连续7天，胚胎移植后使用孕酮支持（阴道给药，600 mg，qd），89%的人内膜增厚超过10%，这从侧面印证了HCG的促内膜增殖作用。子宫内膜组织本身也会旁分泌HCG来增加其容受性。不过其他实验有证据表明，给正常内膜人群，750UI的HCG每三天打一次不仅内膜不会变厚，还会变薄，且影响最终妊娠结局。说明HCG的应用存在剂量依赖效应。3.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）血管上皮细胞，巨噬细胞和其他免疫细胞都可以分泌G-CSF。G-CSF可以使内膜基质细胞蜕膜化。体外实验已经正式G-CSF可以通过不同通路调节内膜血管生成、局部免疫和细胞粘附情况。目前使用G-CSF的经验很有限，只在复发性流产和反复IVF种植失败中有使用的经验。目前成功的案例中，在使用HCG增厚内膜前6～12 h，使用Tomcat导管，宫腔灌注30IU G-CSF（300μg/ml），如果取卵后内膜仍小于7 mm，重复使用G-CSF，内膜平均增加2.9±2.0 mm，遗憾的是，该实验缺乏对照组。还有类似的实验都表明有这种内膜增厚的效果。不过设计更科学，更完整的RCT实验中，并没有印证这一效果。4.富血小板血浆自体移植这是一种刚刚报道的，在生殖医学中尝试的方法，具体做法为，抽取内膜厚度<7 mm的患者其本人外周血的富集血小板的血浆（PRP），通过凝血过程激活血小板，使血小板分泌细胞因子、血管内皮生长因子、转化生长因子等。具体做法是：在使用雌二醇（12 mg，po，qd）10天后进行宫腔内灌注PRP，72小时后，如果内膜仍<7 mm，可再行PRP灌注一次。该法目前尚缺乏循证医学支持。5.阿司匹林目前有假说认为，低剂量阿司匹林可改善内膜血流灌注，有助于内膜增厚，但目前循证医学方面仍存在争议。（其他文献补充）具体用法：自胚胎移植起，75 mg/d，po，14天，可明显提高受孕率。6.维生素E±己酮可可碱己酮可可碱是甲基黄嘌呤的一种合成衍生物，可以抑制磷酸二酯酶，有扩张血管，增加红细胞膜弹性的作用，也是通过对抗某些细胞因子TNF-α，IF-γ，GM-CSF等等增加白细胞的吞噬功能，抑制纤维细胞增生，通过增加胶原酶活性增加细胞外基质。在临床上常用来治疗血管类疾病，如间歇性跛行、周围血管疾病、下肢溃疡，酒精性肝炎、镰状细胞贫血、糖尿病性神经病理性疾病、急慢性脑供血不足。对于放射性引起的纤维化，可联用维生素E进行用药。虽然目前循证医学的证据不够有力，但仍是放疗后提高子宫内膜功能的推荐用法。具体用法为：800 mg己酮可可碱+1000IU维生素E，每天一次，使用6～9个月，直至内膜厚度>7 mm。可能会引发头晕，呕吐或头疼等副作用。7.硝酸甘油目前没有证据可表明这种药物有效。8.西地那非（商品名：万艾可，俗称伟哥）万艾可这种药本来就是使用其扩张血管的作用用来治疗心脏病的药物，只不过后来「壮阳」的副作用被放大到无以复加，才变成了一种十分特殊的药物。其实万艾可从勃起功能障碍到肺动脉高压都有治疗作用。虽然也没有循证医学的证据来支持，但是已有少数实验证明，在辅助生殖技术中，胚胎移植或注射HCG以前，25 mg/6 h，在增殖期阴道塞药，在有子宫内膜薄（有之前子宫内膜炎或者Asherman综合征等病因的）患者中，妊娠成功率达70%。还有报道显示万艾可能够减少子宫内膜的NK细胞，有成为治疗复发性流产药物的潜能。9.左旋精氨酸6 mg/d，可让子宫动脉血流量增加89%，内膜增长超过8 mm的患者可达三分之二。不过，依旧是个缺乏有力证据支撑的用药方法。10.GnRH类似物具体用法：传统黄体期支持，取卵当日加曲普瑞林0.1 mg，胚胎移植当天起至3天后。缺乏有力证据支持。11.宫腔粘连松解术在IVF第一周期前实行宫腔镜，可大幅度提高受孕率，一方面排除了子宫病理性的异常，且扩张了宫颈，另一方面，宫腔操作和内膜分离可通过激活免疫机制增加子宫内膜容受性。12.移植骨髓干细胞内膜细胞的主要来源之一就是在上皮和基质的无性细胞系：上皮祖细胞，间叶细胞系和基质细胞（MSC）。另外一个来源即骨髓源干细胞。经过诱导分化培养，男性志愿者的骨髓干细胞依然可分化出子宫内膜细胞（XY型）。这为因放疗而造成严重不可逆内膜损伤以及Asherman综合征的患者的治疗带来希望。但到目前为止，只有2011年一例报道，一位患有Ashermann综合征且对雌激素无反应的患者，在刮宫后月经的第2天，使用髂棘骨髓逐渐滴入宫腔的方式完成了这种自体移植。在辅以阿司匹林的4个雌孕激素的人工周期后，内膜的生长和分化良好，胚胎移植时，内膜达7.1 mm。移植3个胚胎后，阴道使用雌激素凝胶，且使用孕激素和阿司匹林作为黄体期支持，最终成功妊娠至8周。尽管这不是一个完美的happy ending，但依然燃起了这部分子宫内膜严重毁损患者生育的希望。13.子宫移植面临诸多技术和社会因素挑战的子宫移植，是不得已而考虑的方案。且移植后母胎也面临巨大挑战。2013年，土耳其出现了第一例移植子宫成功妊娠的案例。2014年首例移植子宫活产的案例出现在瑞典。移植前后的内分泌及免疫管理也相当复杂，有待后期的不断探索。写在最后子宫内膜薄很多时候不是单一的内分泌或者是器官病变，清晰的诊疗思路和对备孕患者的人文关怀是我们需要注意的。对于有迫切生育要求但是本身子宫内膜病变严重的患者，是否适用目前尚无大量证据支持的疗法，是一道考验每一位生殖方面工作者的难题。