骨与软组织肿瘤科

国家卫健委《黑色素瘤诊疗规范（2018年版）》要点 来自自国家卫生健康委员会官网及ioncology 黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。2018年12月21日，国家卫健委发布18个肿瘤诊疗规范，本文对《黑色素瘤诊疗规范（2018年版）》的重点内容进行了归纳总结。高危人群的监测筛查在我国，皮肤黑色素瘤的高危因素主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，肢端皮肤有色素痣、慢性炎症，及其不恰当的处理，如盐腌、切割、针挑、绳勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明确。黑色素瘤的诊断黑色素瘤好发于皮肤，因此视诊是早期诊断的最简便手段。1.临床症状皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为以下ABCDE法则：A 非对称：色素斑的一半与另一半看起来不对称。B 边缘不规则：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓。C 颜色改变：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。D 直径：色素痣直径＞5～6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。E 隆起：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。2.影像学诊断影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况决定。必查项目包括区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声，胸部CT，腹盆部超声、CT或MRI，全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI）。经济情况好的患者可行全身PET-CT检查，特别是原发灶不明的患者。实验室检查血常规、肝肾功能和乳酸脱氢酶（LDH），这些指标主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，目前不推荐肿瘤标志物检查。黑色素瘤治疗（一）手术治疗大部分早期黑色素瘤通过外科治疗是可以治愈。1.扩大切除早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度（Breslow 厚度）来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm；②厚度在1.01～2mm时，安全切缘为1～2cm；③厚度在>2mm时，安全切缘为2cm；④当厚度>4mm时，安全切缘为2cm。从手术角度看，肢端型黑色素瘤手术不仅要考虑肿瘤切净，而且充分考虑尽可能保留功能，尤其是手指功能。不主张积极采用截肢手段治疗肢端型黑色素瘤。前哨淋巴结活检对于厚度大于0.8mm的或者原发灶伴溃疡的患者一般推荐进行前哨淋巴结活检，可于完整切除的同时或分次进行，前哨淋巴结活检有助于准确获得N分期。3. 淋巴结清扫手术适应证：前哨淋巴结阳性，体检、影像学检查和病理学确诊为III期的患者。手术原则：要求受累淋巴结基部完整切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在10个以上，颈部及腋窝淋巴结至少清扫15个。不建议做预防性淋巴结清扫术。腹股沟淋巴结清扫：对影像学诊断盆腔淋巴结转移的患者需行浅组+深组清扫；对术前可触及淋巴结的需行浅组+深组清扫；对术中发现浅组可疑淋巴结≥3个或Cloquet淋巴结可疑转移者（淋巴结黑色或肿大）需行浅组+深组清扫。腋窝淋巴结清扫：术前或术中明确证实腋上组淋巴结转移时行LEVELI-III组淋巴结清扫，当无腋上组淋巴结转移证据或前哨淋巴结活检证实为微转移的患者则只进行LEVELI-II组淋巴结清扫。颈部淋巴结清扫：尽量避免广泛性颈清扫术以及全颈清扫术，对于临床III期的患者根据肿大淋巴结及原发灶所在分区决定具体清扫范围。4.局部复发或局部转移的治疗局部复发或者肢体的移行转移可采取的治疗方法有手术、瘤体内注射溶瘤病毒、隔离肢体热输注化疗（ILI）和隔离肢体热灌注化疗（ILP）。对于局部复发，手术仍是最主要的治疗方法。瘤体内注射可作为无法手术或因合并症无法进行隔离肢体热输注化疗和隔离肢体热灌注化疗的局部复发或者多处移行病灶。术后辅助治疗（转移复发的防治）目前证据最多的是高剂量a-2b干扰素治疗。最新的辅助治疗方案包括BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）或者使用PD-1单抗，但是后两种治疗方案没有中国人的循证医学证据和应用经验。辅助治疗的适用人群：高危期（IIB-IIIA期）及极高危（IIIB-IV期）患者，推荐进行术后辅助治疗以改善患者生存。（二）放射治疗一般认为黑色素瘤对放射治疗（简称放疗）不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。1.辅助放疗黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。辅助放疗的适应证：①LDH<1.5倍正常值上限②淋巴结转移情况a)淋巴结结外侵犯b)腮腺受累淋巴结≥1个，无论大小c)颈部受累淋巴结≥2个和（或）受累淋巴结大小≥3cmd)腋窝受累淋巴结≥2个和（或）受累淋巴结大小≥4cme)腹股沟受累淋巴结≥3个和（或）受累淋巴结大小≥4cm③需同时满足第①条和第②条中的任意一条。辅助放疗仅推荐用于以控制局部复发为首要目的的患者，或在无法进行全身性辅助治疗的患者中作为备选。2.敷贴治疗对于小型或中型脉络膜黑色素瘤一般采取巩膜表面敷贴器放射治疗。（三）全身治疗1.抗肿瘤治疗及其疗效评价①分子靶向药物迄今为止，维莫非尼是唯一获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤的分子靶向药物。常规推荐用法为960mg，口服，每日两次，应用时需注意对肝功能的影响。②系统化疗传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率均不高，约10%～15%。达卡巴嗪是化疗药物当中的金标准，其余药物在总生存上均未超越达卡巴嗪。在晚期黑色素瘤患者中，多种化疗及化疗联合方案均未带来明显生存获益。③免疫治疗目前获得美国FDA批准的免疫治疗药物包括PD-1 抗体/CTLA-4 抗体和IL-2。上述药物能显著延长晚期皮肤黑色素瘤患者的生存时间。需要注意的是，中国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，上述治疗的价值有待进一步研究。④全身治疗的疗效评估化疗和靶向治疗采用RECIST 1.1标准评价疗效，可同时参考乳酸脱氢酶（LDH）以及肿瘤坏死程度的变化，一般在治疗期间每6～8周进行影像学评估，同时通过动态观察患者的症状、体征、治疗相关不良反应进行综合评估。免疫治疗可采用RECIST 1.1或iRECIST标准评价疗效。2.对症支持治疗适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持治疗，包括在晚期黑色素瘤患者中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖，处理胸腹水、黄疸等伴随症状。3.特殊病灶的处理①黑色素瘤肝转移的治疗对比全身化疗，单纯动脉灌注化疗和肝动脉化疗栓塞三种治疗方式，全身化疗有效率低于1%，而以铂类药物为基础的动脉化疗栓塞方案是唯一可获益改善生存的治疗手段，有效反应率达36%，相对比其他两种治疗方式有显著优势。②黑色素瘤脑转移的治疗手术切除迄今仍是黑色素瘤脑转移（BMM）的重要治疗方法，目前有文献报道手术治疗后的中位生存期是5～6.7个月。手术适应证：单发的、大体积肿瘤占位引起颅内压明显增高以及梗阻性脑积水、难控性癫痫者均应采取手术切除。术后建议行局部放疗，以便及时消灭手术后的残存病灶和可能已经发生播散的亚临床灶。③黑色素瘤骨转移的治疗孤立的骨转移灶可以考虑手术切除，术后可补充局部放疗。多发骨转移患者应在全身治疗的基础上加局部治疗，局部治疗包括手术、骨水泥填充和局部放疗，定期使用双磷酸盐治疗可降低骨事件的发生，伴疼痛的患者可以加用止疼药物。对于脊髓压迫的处理方案取决于患者的一般状态，对于预后较好、肿瘤负荷轻的患者可联合手术减压和术后放疗，一般情况差的患者考虑单纯放疗。放疗的适应证为缓解骨痛及内固定术后治疗。

小分子抗血管生成治疗药物阿帕替尼自研发上市以来，在广泛的癌种中显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性，也引发了活跃的临床研究和探索，大量研究成果屡屡在国际舞台展示。在刚刚闭幕的美国癌症研究学会（AACR）2018年会上，天津医科大学肿瘤医院杨吉龙教授、杨蕴教授团队进行的阿帕替尼在Ⅳ期骨和软组织肉瘤中的疗效和安全性研究被大会收录，结果显示阿帕替尼能显著延长晚期肉瘤患者的生存，突破了既往传统治疗的疗效瓶颈，令人倍感振奋。肉瘤是一种来源于间充质组织、有多种细胞亚型的恶性肿瘤，以恶性程度高、生长迅速、早期转移为特点。尽管有一些重要的治疗突破，但包括手术、放疗和化疗的传统治疗方式的疗效已遇到瓶颈。多年来，国内外都迫切需要探索新的治疗策略和新型治疗药物以提高Ⅳ期肉瘤患者的生存率。这也是本次天津医科大学肿瘤医院杨吉龙教授团队的研究成果备受关注的原因。为了分享研究成果和他们的临床经验，为临床晚期肉瘤诊治提供借鉴，在AACR会后第一时间我们邀请杨吉龙教授和杨蕴教授接受专访，介绍阿帕替尼在晚期肉瘤患者中疗效和安全性的具体结果，并解读该研究对临床实践的意义以及未来的研究方向。杨吉龙教授杨蕴教授阿帕替尼治疗Ⅳ期骨和软组织肉瘤：PFS 7.93个月，3个月DCR达81.39%杨吉龙教授介绍，鉴于前期初步探索研究显示，阿帕替尼在16例患者中的疗效理想，因此，他们设计了此项临床Ⅱ期多中心、开放、单臂研究，旨在探讨阿帕替尼在化疗失败的Ⅳ期骨和软组织肉瘤中的疗效和安全性。研究时间是从2015年9月至2018年2月底，共入组64例患者，包括22例骨肿瘤和42例软组织肉瘤，其中59例患者可进行疗效评价，另外5例仅能做安全性分析。研究获得的第一个重要结果是，主要研究指标中位无进展生存期（PFS）达7.93个月。这一数字之所以非常重要，是因为既往此类Ⅳ期骨和软组织肉瘤患者大多仅能生存3~4个月左右，而本研究延长了约1倍。其次，3个月是对骨和软组织肉瘤患者进行评估的重要节点。本次研究显示，3个月时的无进展生存率（PFR）高达74%，这一比例与既往其他药物的研究结果相比也是相当高的。此外，3个月时的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）达13.95%和81.39%，这在靶向药物治疗骨与软组织肉瘤患者的研究中是很高的。研究结束时的终点评估结果表明，ORR进一步提高至15.25%，其原因是有患者在治疗较长时间后达到了部分缓解（PR）。最终的DCR为57.63%。总体上，阿帕替尼近期疗效非常好，12周PFR和DCR非常高，远期疗效稍有下降，这也是小分子抗血管生成药物的共性。发生高血压、手足综合征和蛋白尿的患者，长期生存显著延长在安全性方面，首先，阿帕替尼总体安全性较好。研究中未出现4级毒副作用，3级不良反应发生率14.06%（9例），经药物剂量的调整，有些患者1周左右恢复。85%以上的患者都是1~2级，不良反应均可控。最常见的不良反应为高血压（24例，37.5%）、手足皮肤反应（22例，34.38%）和蛋白尿（19例，29.69%），以及厌食、疲劳、疼痛、腹泻等。其次，该研究发现，发生高血压、手足综合征和蛋白尿的患者，长期生存显著延长。总生存（OS）分析显示，有这些反应的患者OS可达18.02个月，而无反应的患者只有10个月，差异显著（P=0.002）。杨吉龙教授表示，尽管既往也曾观察到这样的现象，但并无数据证实。此次64例患者的数据为这一现象提供了佐证，但具体机制尚有待进一步探讨。阿帕替尼在晚期肉瘤中的疗效令患者和医生倍受鼓舞作为肉瘤治疗领域卓有建树的专家，杨蕴教授指出，肉瘤包括骨肉瘤和软组织肉瘤，是一个小病种，发病率较低，仅占恶性肿瘤的1%，但是其病理亚型多达50多个。尽管这些亚型恶性程度不一，但综合的序贯治疗始终是肉瘤规范治疗的标准方案。然而目前，在现有治疗基础上进一步提高肉瘤患者生存期和生存质量的期望并不能满足，尤其是晚期软组织肉瘤中发生了血运转移、淋巴结转移的患者，以及局部晚期的患者。目前，国内外软组织肉瘤的一线治疗方案主要靠两类王牌药物，一类是蒽环类药物，另一类是异环磷酰胺。从上世纪90年代到现在，没有新的化疗药物适用于肉瘤。而这两类药物的治疗疗效远远不能满足患者及医生的需求。能够接受化疗的晚期软组织肉瘤患者，总生存期也仅在12个月至16个月，还有很多患者化疗无效或不能耐受化疗的毒副作用。可以说，肉瘤的治疗探索一直处于瓶颈期。杨蕴教授表示，面对渴望治疗的患者，却没有新的手段去满足，内心是煎熬的。肉瘤是血运比较丰富、血管生长迅速的肿瘤。2015年，高选择性血管内皮生长因子抑制剂阿帕替尼的上市，给临床医生带来了惊喜。研究表明，无论是在软组织肉瘤还是骨肉瘤中，阿帕替尼都显示了治疗潜力。特别是杨吉龙教授牵头进行的临床研究证实了阿帕替尼治疗晚期肉瘤的疗效，让很多肉瘤患者和医生受到鼓舞。一例来自河北省的骨肉瘤患儿，肺转移化疗无效，而且由于化疗副作用大，难以耐受，孩子拒绝再次进行化疗，宁可面对死亡。在这种情况下，杨蕴教授选择给予阿帕替尼进行治疗，1个月后，复查肺部CT，惊奇地发现肺部肿瘤缩小了一半，这是化疗所看不到的。中国医生使用中国创新药物进行的临床研究杨蕴教授深有感触地表示，阿帕替尼作为我国民族制药企业的原研新药，给肉瘤患者带来了福音，同时也给临床医生增加了新的武器。以往在国际大会上，我们大多只能看国外专家谈国外产品，总是在等待别人的经验介绍给我们，等待使用进口药物，心情会有些压抑的。杨吉龙教授进行的阿帕替尼研究在国际会议上发表，这是中国医生用国内创新药做出的成果，是一个飞跃。当使用民族原研抗肿瘤治疗药物，在临床收到效果时，真是特别高兴。更重要的是，我国自主研发的药物是针对中国人体质和疾病特点的定制产品，疗效肯定。目前的证据证实，阿帕替尼的确能给晚期肉瘤患者的治疗带来希望，无进展生存期和总生存期都有了飞跃。未来展望杨蕴教授指出，目前，阿帕替尼一般是单药独当一面，对于化疗无效或不能耐受化疗的患者显示了疗效。未来还期望，除了单药治疗，能够探讨联合化疗、放疗或其他治疗能否更加优势互补、相得益彰。杨吉龙教授在谈及未来的工作时同样指出，目前很多研究者都在探讨抗血管生成药物和化疗的联合应用，在胃癌、肺癌领域的初步研究结果都显示二者联合能提高疗效。因此，他们今后也希望探索肉瘤一线或二线化疗联合阿帕替尼的疗效是否优于单用化疗或单用阿帕替尼。此外，抗血管生成靶向治疗药物与免疫治疗联合应用的潜力也值得探索。前景可待，未来可期。专家简介杨吉龙教授 天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科行政副主任 主任医师，博士生导师 中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员 中华医学会肿瘤分会青年委员 天津市“131创新型人才” 天津市高校“中青年骨干创新人才”“全国卫生系统青年岗位能手” 主要从事骨与软组织肉瘤的外科治疗工作，科研工作专注于肉瘤基因组学研究，在Clinical Cancer Research、Molecular & Cellular Proteomics、Cancer、Cancer letters、European Journal of Cancer、Journal of Hematology & Oncology、Oncotarget等期刊发表SCI论文30余篇。杨蕴教授 天津市肿瘤医院骨与软组织肿瘤科主任医师 中国抗癌协会肉瘤专业委员会秘书长 软组织肉瘤学组组长《癌症杂志》、《中华肿瘤防治杂志》编委《中华肿瘤杂志》、《中国肿瘤临床杂志》特约审稿人 获天津市科技成果三等奖、天津医科大学科学进步一等奖、二等奖。发表论文40余篇，主编《皮肤恶性黑色素瘤手册》、《软组织肿瘤学》、《认识肉瘤》及参编专业著作10余部。

8、软组织肉瘤需要截肢吗？有哪些手术治疗方法？手术是软组织肉瘤治疗的最主要手段。由于外科技术和治疗理念的进步，保肢的指征逐渐放宽，大约只有5%的患者不得不接受截肢。l 手术原则是将肿瘤、其活检途径、反应区及周围部分正常组织完整切除并获得阴性切缘。l 在紧邻血管神经的部位，边缘切除也是允许的，但需使用银卡标记以利术后放疗定位。l 对初次切缘病理检查显示阳性，如再次手术可能获得阴性切缘者，应尽量再次手术，因为即使加上放疗，肿瘤残留时局部控制难以满意。l 对肿瘤过大、位置特殊难以切除者，可根据肿瘤类型及患者身体状况考虑新辅助治疗（包括放疗和化疗），以达到降级和保肢的目标。热药灌注在部分不具保肢指征的患者中亦可能缩小肿瘤。专家共识：①手术仍是软组织肉瘤的主要治疗方法；②肉瘤诊断以病理为最终诊断，并结合辅助检查。高危软组织肉瘤（高度恶性，位置较深，>5cm，局部复发或切缘阳性等）术前应通过活检明确诊断；③保肢手术为主要手术方式，切缘按照UICC分为R0（肉眼及镜下切缘均阴性），R1（肿瘤镜下残留或沿假包膜的边缘切除）和R2（囊内切除或肉眼残留）三种，在保证切缘阴性的情况下最大限度保留功能；④在病理条件所限情况下，仍按根治、广泛、边缘、囊内划分，广泛切除是软组织肉瘤外科手术的目标，除少数病理类型如皮隆突性纤维肉瘤等之外（NCCN推荐2～4cm），广泛切除可以1cm为界（不影响术后功能者可适当增加），但应强调三维立体切缘均为R0；少数患者仍需要截肢治疗；⑥对某些难以获得广泛切除的类型及患者，可考虑术前新辅助治疗（放疗，化疗及肢体隔离灌注化疗）。9. 软组织肉瘤需要化疗吗？化疗仍是软组织肉瘤最主要的内科治疗手段，分为新辅助化疗、辅助化疗及姑息性化疗，给药途径可以口服、静脉、动脉灌注化疗、隔离肢体热灌注化疗等。（1）新辅助化疗或称诱导化疗：指在手术前或者放疗前给予的化疗，主要用于不可切除或者无法达到安全边界的II、III期高级别软组织肉瘤。适用范围：①化疗疗效显著的软组织肉瘤；②预计术后肢体功能不佳或无法一期切除；③Ⅳ期患者姑息性手术前需术前化疗；④肢体隔离灌注化疗。（2）辅助化疗：术后辅助化疗理论上可消灭亚临床病灶，是减少或推迟远处转移和复发、提供治愈率的有效方法。主要用于可切除的II、III期高级别软组织肉瘤。辅助化疗目前是横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤的标准治疗。横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12周期，骨外骨肉瘤12-15周期，骨外尤文肉瘤16-18周期。辅助化疗在其他软组织肉瘤治疗中的作用一直存在争议，化疗方案推荐ADM±IFO，建议化疗6周期。对I期有安全外科边界的软组织肉瘤患者不推荐辅助化疗；对II-III期患者建议术后放疗±辅助化疗；有以下情况者强烈推荐术后辅助化疗：化疗相对敏感；高级别、深部、直径>5cm；手术未达到安全外科边界或者局部复发二次切除术后患者。（3）姑息性化疗：对不可切除的局部晚期或者转移性软组织肉瘤，积极有效的化疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。10. 软组织肉瘤需要放疗吗？局部广泛切除+手术区放疗是可手术切除四肢及躯干软组织肉瘤的标准治疗方式，放疗的疗效取决于不同软组织肉瘤的病理类型和肿瘤负荷。通常高级别肉瘤如横纹肌肉瘤等对放疗的敏感性较高，肿瘤负荷量越小放疗效果越好。放疗可以消灭亚临床和微小残留病灶，放疗包括辅助放疗、术前放疗和姑息性放疗。术后放疗适应证为：①高度恶性软组织肉瘤术后放疗推荐作为常规治疗，不论肿瘤大小和部位。②低度恶性软组织肉瘤术后放疗虽有争议，但T2期肿瘤>5cm，或切缘阳性者推荐放疗。③肿瘤累及周围血管或神经。组织间照射后局部控制率明显增加，与手术加外照射的结果接近。无法切除的局部晚期肉瘤同步放、化疗局部控制率高于单纯放疗。新辅助放疗的主要优点是可降低肿瘤负荷以利于手术切除，减少脏器受累以保留功能，缺点是伤口并发症明显增加。结合局部其他方式治疗，如肢体隔离灌注、组织间照射等，以达到保肢手术功能保留与局部控制的最佳效果。11、软组织肉瘤对化疗的敏感程度如何？常见肉瘤类型对化疗敏感性见下表：化疗可以治愈敏感中度敏感相对不敏感不敏感PNET/EWS胚胎型/腺泡状横纹肌肉瘤滑膜肉瘤粘液样/圆细胞脂肪肉瘤子宫平滑肌肉瘤多形性脂肪肉瘤上皮样肉瘤黏液纤维肉瘤MPNST促结缔组织增生性小圆细胞瘤多形性横纹肌肉瘤未分化多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤平滑肌肉瘤血管肉瘤透明细胞肉瘤/软组织恶性黑色素瘤去分化脂肪肉瘤腺泡状软组织肉瘤骨外黏液软骨肉瘤本文系杨吉龙医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。