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天津医科大学肿瘤医院

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疾病： 神经内分泌肿瘤
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PD-L1（针对神经内分瘤的试剂盒）检测可以指导神经内分泌瘤的免疫治疗分化好的神经内分泌瘤一直以来被归为免疫冷肿瘤，对免疫治疗不敏感，国内外的临床试验也证明，这类肿瘤免疫治疗有效率很低，不适合应用PD1/PDL1治疗，但结合北大肿瘤医院既往临床研究中的病例治疗结果，可以通过PDL1免疫组化检测发现一部分适合免疫治疗的病人。病例1、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，肝转移，淋巴结转移，接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果80%阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。病例2、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，淋巴结转移，前期接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果90%强阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。两例病例通过PD-L1检测，实现了免疫治疗的精准选择，但结合后续研究发现，PD-L1免疫组化所用试剂盒的选择对结果影响巨大，目前最常用的试剂盒检测结果，对神经内分泌瘤指导作用很小，如果要做到精准选择，需要用特殊的试剂盒进行检测，目前北京高博医院常规开展该项目检测，需要病理切片5-10张（4-6um挂胶防脱白片），挂高博医院消化内科门诊号开病理申请单。
神经内分泌肿瘤那些事儿-（1）复发风险评估在每周四的神经内分泌肿瘤专病门诊，有许多患者共同关心的话题，我们未来会通过一系列的文章为大家解答。在门诊中被问及最多的问题就是复发风险，这也是作为外科医生的我们非常关心的话题。那我们会从哪些角度来评价胰腺神经内分泌瘤（pNET）的复发风险呢？①肿瘤直径：肿瘤的大小是pNET最直观的评价指标，与治疗决策、手术方式选择、复发风险相关。简单来说，肿瘤越大，复发的风险越高。②影像上的高危表现：通常来说，pNET在增强CT上表现为圆形或类圆形、边界清晰、动脉期显著均匀强化的结节。但是有一些肿瘤却表现得“不规则”，比如形态不规则、不均匀强化、强化程度减低等。这些不规则的影像表现往往于更高的复发风险相关。另外，肿瘤恶性程度越高，往往伴随着侵袭性表现，因此在影像中会出现一些间接征象。胰胆管梗阻是比较重要的间接征象之一，与pNET术后复发相关。目前，pNET术前进行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT检查越来越普遍，医生口中常常提起的“双显”或“双扫描”就是指这两项检查，pNET随着病理分级的升高（恶性程度越高），肿瘤糖代谢越来越旺盛（FDGPET代谢增高），而生长抑素受体表达却逐渐降低（68Ga-DOTATATEPET中摄取降低），表现为双显中的此消彼长（临床上使用NETPET评分评价）。NETPET评分越高，肿瘤分级越高，复发风险越高。双显通过一种无创的方法，间接地评价肿瘤分级及生物学行为，对外科医生的治疗决策还是有一定价值的。关于这个内容，可以在未来的文章中与大家分享我们的经验。③病理分级：病理分级应该是pNET最重要的知识点之一，是pNET诊疗的基础。肿瘤级别越高，复发风险越高。但是也要注意，pNETG2的诊断标准为Ki-67阳性指数介于3-20%，这个诊断标准的跨度是很大的，换句话说，pNETG2也是一个异质性很大的群体。包含了Ki-67阳性指数≤5%这一类预后良好的患者，也包括＞10%这一类复发风险较高的群体。因此，当看到病理报告上诊断为pNETG2时，先不要急，还要进一步结合具体的Ki-67指数来评价。④淋巴结转移：淋巴结转移是各类肿瘤复发的危险因素，当然也包括pNET。总体来说，pNET淋巴结转移率并不低。⑤重要的免疫组化结果：以往对于病理报告中的免疫组化结果，更多的是关注生长抑素受体（SSTR）表达、Ki-67指数。实际上，病理免疫组化可以提供非常多有价值的信息。目前我们非常重视免疫组化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表达缺失是胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素。ATRX/DAXX表达缺失的pNET患者5年复发率高达60%。同时，ATRX/DAXX对于鉴别NETG3和NEC及辅助判断原发灶未明NET的来源也有重要意义，ATRX/DAXX表达缺失几乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，还有很多免疫组化指标被发现可能与pNET复发风险有关，但目前临床上很少应用。另外，病理中我们也会常规去做MGMT染色，有时加做MGMT启动子甲基化水平检测，这个对于替莫唑胺药物治疗反应的预测还是有一定价值的。总之，通过以上指标，就可以对患者的复发风险进行评价。如果存在一些高危因素，规律的随访必不可少！
2024ASCO/ENETs肽受体放射性核素治疗（PRRT）治疗神经内分泌瘤研究解读肽受体放射性核素治疗（PRRT）是NET重要治疗方式。177Lu是目前使用最多、最广的放射性治疗核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大会中分别展示了177Lu-DOTA-TATE与高剂量奥曲肽长效制剂（LAR）（NETTER-2）的疗效及安全性等研究数据，具体研究设计及结果如下：NETTER-2试验是国际、多中心、随机、开放标签的III期研究，评估177Lu-DOTA-TATE一线治疗初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。研究纳入9个国家45个中心的226例未经治疗的新诊断为SSTR阳性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。随机(2:1)分为177Lu-DOTA-TATE组(n=151)（治疗组）和高剂量奥曲肽LAR组(n=75)（对照组）。主要研究终点结果为无进展生存期（PFS）PFS，次要研究终点结果为ORR和QoL。评估177Lu-DOTA-TATE治疗新诊断的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。结果显示：与高剂量奥曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一线治疗晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的进展或死亡风险，可显著增加治疗应答，延长中位无进展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5个月，P<0.0001），且治疗后83%患者有一定程度的肿瘤缩小。高剂量SSA一线治疗G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位无进展生存期（mPFS）达8.2个月存在一定的疗效，且不同治疗组间生活质量QoL下降的时间无差异。图1：177Lu-DOTA-TATEvs.高剂量奥曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性与高剂量奥曲肽LAR一致，两组分别观察到3/4级淋巴细胞（38.1%vs2.7%）、白细胞（4.1%vs0%）、中性粒细胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血红蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出现即时血液毒性的患者中，血液学毒性首次出现中位时间为4.4个月。治疗组与对照组之间感染率无显著差异（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治疗第一个周期后约14个月，观察到一例患骨髓增生异常综合征病例。在随机治疗期间发生5例致死性不良事件，这些时间事件都被认为与治疗无关，并归因于GEP-NET进展所引起。观察到有14例（9.5%）导致177Lu-DOTA-TATE剂量中断、2例（1.4%）患者减药、3例（2.0%）患者出现停药。在177Lu-DOTA-TATE组中，有65名应答者ORR达到43%，中位肿瘤复发时间（TTR）（Q1、Q3）为5.7个月（4.1、8.3），大多数反应发生在177Lu-DOTA-TATE的4个治疗周期内。该研究证实了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的疗效及安全性，原发部位不限于中肠，并支持将其用于此类患者人群的一线治疗中，如PRRT治疗不可及，高剂量生长抑素类似物对于该类肿瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE为代表的α粒子核素疗法也在2024ENETS及ASCO大会上公布了新的数据。与β粒子相比，α粒子具有更短的路径长度和更高的线性能量传递，从而导致更频繁的双链DNA断裂，特异性地靶向和杀死单个癌细胞，同时减少对周围健康组织的毒性。一项全球、随机、对照、开放标签的Ib/3期研究ACTION-1显示，在经177Lu-DOTA-TATESSA后治疗后出现进展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治疗后的ORR41.2%(1例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），其中仅有1例未达确认时间，cORR为35.3%）；7例患者疾病稳定（SD）；3例(17.6%）患者疾病进展（PD），无剂量限制性毒性（DLTs），无因AEs导致的停药，未出现治疗相关SAEs，4例患者因AEs导致剂量调整、停药和/或延迟治疗21。ALPHAMEDIX02是一项II期、开放标签、多中心研究，评估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（队列1，N=36）和PRRT难治性（队列2，N=30）受试者中的安全性、耐受性和有效性。研究结果显示：在队列1的36例转移性SSTR+GEP-NET受试者中，有20例患者得到了客观缓解（ORR=55.62%），未达到中位缓解持续时间（DoR）。在I期研究中，80%受试者的DoR≥12个月,在正在进行的II期研究队列1中，到目前为止，20例确认缓解的受试者中有17例DoR≥6个月，其中10例一名受试者的DoR≥12个月。在队列1的受试者中，淋巴细胞减少症是导致59%病例发生3级和4级AE的主要原因22。图2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02队列1的疗效总结：核素治疗是未来10年神经内分泌瘤领域系统治疗最重要的方向，177镥为代表的PRRT治疗将成为分化好的神经内分泌瘤的主要治疗，尤其是NETTER-2试验数据的公布，该治疗将成为Ki67>10%这部分被认为增殖速度相对比较快，生长抑素治疗控制效果欠理想的NET的一线首选治疗（SSTR阳性表达），目前国内以先通为代表的大批企业正在开展相应的研发，多项III期试验开展。另外α核素相对于β核素具有明显的优势，国外研究数据亮眼，备受关注，但受限于其产量，未来研究开展的可及性是需要解决的问题。