甲状腺外科

【摘要】甲状旁腺功能减退是甲状腺手术最常见的并发症之一。永久性甲状旁腺功能减退会给患者带来巨大的痛苦，严重影响患者的生活质量，成为医疗纠纷的主要因素。甲状旁腺自体移植能有效减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生。但关于移植选择、时机、数目、方法及部位尚存在一些争议，需更进一步深人研究，不断优化自体移植方案，提高移植成功率。【关键词】甲状旁腺；移植，自体甲状腺癌是全球范围内发病率上升最快的实体恶性肿瘤。2012年，甲状腺癌发病率在韩国已居女性恶性肿瘤的第1位，在我国居第4。目前，手术是甲状腺癌的首选治疗方式。甲状腺手术主要的并发症之一是甲状旁腺损伤。甲状旁腺损伤导致的术后甲状旁腺功能减退一直是困扰甲状腺外科医师的难题。文献报道，甲状腺术后暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为19％。60％和4％～11％[3]。暂时性甲状旁腺功能减退会造成一过性低钙症状，但对患者生活质量不会造成大的影响：而永久性甲状旁腺功能减退则会造成永久性低钙症状，多以手足麻木和四肢抽搐为主要表现．严重影响患者的生活质量，病情严重时可伴有喉和膈肌痉挛，引起窒息死亡，成为医疗纠纷的主要原因。因此．如何有效降低甲状腺术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率是甲状腺外科领域研究的热点及难点。甲状旁腺自体移植是甲状旁腺功能减退患者获得生理性血钙水平的理想途径，在减少永久性甲状旁腺功能减退的发生方面起着重要作用。自1926年Laheyl4]首次报告甲状旁腺自体移植并取得一定疗效后，国内外学者对其开展了广泛的研究与探索。目前甲状旁腺自体移植已广泛应用于临床，但移植与原位保留、甲状旁腺分型对于移植的判断、移植时机、移植数目、移植方法、移植部位、效果评价等方面至今还存在一些争议，尤其部分基层医师对甲状旁腺自体移植的认识尚存不足。现根据文献提出我们的观点．供同道讨论。一、甲状旁腺自体移植与原位保留的选择只要甲状旁腺自体移植的方法正确，其能够存活并发挥生理功能已经是不争的事实。然而目前的主流观点是，只有当甲状旁腺由于机械性损伤、血供受损等原因不能原位保留或被误切时。才建议行甲状旁腺自体移植，而不是常规行甲状旁腺自体移植。一般情况下．原位保留至少1枚具有良好血供的甲状旁腺．术后几乎不会发生严重的永久性甲状旁腺功能减退”]。随着时间延长，甲状旁腺自体移植后发挥的功能要远低于其具有良好血供时原位保留所发挥的功能[6-71。因此，对于血供良好的甲状旁腺．首选原位保留。但是大量研究结果也显示，常规行1枚甲状旁腺自体移植几乎可避免术后发生严重的永久性甲状旁腺功能减退[8]。行中央区淋巴结清扫时，移植下位甲状旁腺不仅能减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生，还能降低肿瘤复发风险[9]。结合上述研究结果，针对存在复发相关预后因素的甲状腺癌患者，我们提出了“策略性甲状旁腺自体移植(1+x+1)”原则，即常规自体移植至少1枚经病理学检查证实的下位甲状旁腺。这样既能有效减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生，又能大大提高手术安全性和彻底性[10]。二、甲状旁腺分型对于自体移植和原位保留的判断根据甲状旁腺与甲状腺的位置关系及原位保留的难易程度，我们提出将其分为两型：A型为紧密型，即甲状旁腺与甲状腺的关系密、原位保留相对较难：B型为非紧密型．即甲状旁腺与甲状腺之间有自然间隙．原位保留比较容易[3川。此分型不会因医师的个人因素(如手术技巧、手术经验等)而发生变化，能够客观地反映甲状旁腺与甲状腺的解剖关系．从而帮助医师有效判断甲状旁腺是原位保留还是自体移植。近来国内有学者提出甲状旁腺功能分型，其最大特点是依据甲状旁腺血供来源进行分型[12|；但是由于甲状旁腺血供来源复杂，此分型存在以下几个缺点：(1)术中未采用吲哚氰绿进行甲状旁腺血管显像[13]，甲状旁腺血供来源无客观依据，仅靠医师主观判断；(2)甲状旁腺血供的保留与医师个人水平、手术器械等有密切关系；(3)甲状旁腺颜色的改变与缺血和淤血时间有密切关系；(4)各型之间差别较小，易出现相互转换。同时，甲状旁腺血供来源与其位置有密切关系，而位置的判断相对容易、客观。因此，前一分型更能稳定有效地反映甲状旁腺原位保留的难易程度，更利于推广和交流。三、甲状旁腺自体移植时机根据移植时机可分为即时自体移植和延时自体移植。即时自体移植是指术中发现甲状旁腺无法原位保留或发生误切后，将经冰冻病理切片证实并接受相应处理的新鲜的甲状旁腺移植于身体的特定部位，使其发挥功效的过程。目前临床上甲状腺手术中大多选择该式。即时自体移植还包含一个重要概念，即术中甲状旁腺体外临时保存时间。研究结果显示，新鲜甲状旁腺离体后，在室温0．9％氯化钠溶液中保存0．5 h后可见染色质固缩、少量线粒体肿胀，保存1．0 h后可见核溶解、染色质凝集、线粒体肿胀、空泡样变性；而在4 oC DMEM培养液中保存0．5 h后甲状旁腺细胞超微结构未见明显变化，保存1．0 h后可见细胞核变大变圆、线粒体肿胀、空泡样变性[14|。因此，我们建议即时自体移植时最好采用4 oC DMEM等细胞培养液作为甲状旁腺体外临时保存溶液，若没有上述条件．也可采用4℃0．9％氯化钠溶液，但保存时间最好不超过0．5 h。当冰冻病理学结果证实为甲状旁腺后，越早进行自体移植，成活率越高(可90％)。延时自体移植是指针对具有术后永久性甲状旁腺功能减退不良预后因素的患者，在首次甲状腺手术时将不能原位保留或误切的甲状旁腺进行冷冻保存，如果术后出现永久性甲状旁腺功能减退，再进行自体移植的过程。该方式由Wells等[15]首次报告，经过近30多年的不断实践及完善，积累了一定的经验，目前多应用于继发性甲状旁腺功能亢进的术后治疗[16]。该方式成功的关键是冷冻保存技术，但是冷冻保存也会导致部分甲状旁腺组织失活：且随冷冻时间延长．组织活性逐渐降低。17 J。研究结果显示．延时自体移植术后移植物的成活率一般不超过70％[1引。因此，在冷冻保存甲状旁腺的情况下，一旦确诊为永久性甲状旁腺功能减退，应尽快移植以减少组织失活。四、甲状旁腺自体移植数目关于甲状旁腺自体移植的最佳数目尚无结论。Zedenius等[191于1999年首次提出，甲状腺全切除术时常规移植至少1枚甲状旁腺可以有效减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生。此后，大量研究也得出了相似结论[8，2引。同时．有部分学者还比较了移植数目对术后甲状旁腺功能减退的影响。Karakas等[21]研究发现，甲状腺全切除术中移植0、1、2枚甲状旁腺，术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为7．8％、0、33．3％。Ebrahimi等[22]比较了移植≤1枚和≥2枚甲状旁腺的两组患者．发现术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率均为1％。Palazzo等[23]也比较了移植0、1、2、3枚甲状旁腺的1 196例患者，永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为0．98％、0．77％、0．97％、0，差异无统计学意义。但日本学者认为，随着甲状旁腺移植数目的增加，永久性甲状旁腺功能减退的发生率是相应增加的。甲状腺手术中若将发现的所有甲状旁腺进行移植，术后出现永久性甲状旁腺功能减退的概率高达21．4％．且5年后血清甲状旁腺激素水平仅为术前的一半[7]。我们认为，甲状腺手术中常规移植1枚甲状旁腺对于降低术后永久性甲状旁腺功能减退的发生是一种安全有效的措施。至于移植几枚甲状旁腺最佳，还有待更多的大样本长期研究。五、甲状旁腺自体移植方法甲状旁腺自体移植方法包括颗粒包埋法和匀浆注射法。颗粒包埋法，即将甲状旁腺切成厚度<1 mm的薄片或颗粒状，分散放入病灶对侧肌肉(如胸锁乳突肌或带状肌)分离出的“13袋”中．采用不可吸收线关闭“口袋”，便于再次手术时辨认。该方法操作简单方便，被大多数医师采用。但使用该方法时应注意：(1)自体移植的前提条件是术中冰冻病理学检查证实；(2)组织需切成厚度<1 mm的薄片或颗粒状．以防止移植组织中心缺血坏死．同时使血管内皮生长因子表达上调．有利于新生血管形成从而发挥移植组织作用；(3)切开的肌肉要彻底止血，避免发生血肿；(4)当移植组织量较多时，建议多个“口袋”移植，减少单个“口袋”移植失败的风险；(5)如果肿瘤局部侵犯严重，复发风险较大，建议将甲状旁腺组织于远离手术区域移植。匀浆注射法即将甲状旁腺组织剪碎至近似匀浆．与1 ml左右0．9％氯化钠溶液在注射器内混匀后注射于肌肉内。使用该方法时，要注意注射深度，边注射边后退，以免移植物过于集中影响其成活。该法特别适用于全腔镜下甲状腺手术时使用。两种方法比较，匀浆注射法能够相对提高移植物的成活率[24]．原因可能是组织块更细小，与肌肉接触面积更大．不易发生中心缺血坏死及肌肉血肿，更有利于血管形成。无论何种方法，移植成功关键都是充分剪碎甲状旁腺组织。六、甲状旁腺自体移植部位一个理想的自体移植部位应该满足以下条件：(1)局部氧分压高；(2)周围血管化程度高；(3)操作简便。胸锁乳突肌是即时自体移植最常选择的移植部位，其最大的优点是操作简便，无需增加手术切口和延长手术时间。甲状旁腺的移植部位还包括其他肌肉，如带状肌、斜方肌、股肌、胫前肌等，还有腹腔、甲状腺、胸腺、肝脏等。为便于术后监测移植物功能(移植侧与非移植侧静脉血甲状旁腺激素)，前臂肱桡肌也常作为即时自体移植和延时自体移植部位。除此之外，前臂及腹壁皮下组织也偶作为甲状旁腺移植部位。由于正常甲状旁腺常被脂肪组织覆盖或包裹，部分研究者认为皮下移植更接近于正常生理环境，移植效果不劣于肌肉移植[25]。七、甲状旁腺自体移植效果评价甲状旁腺自体移植后移植物功能存在三种状态：完全有功能、部分有功能及无功能[17]。组织切片检查是证实移植物存活的可靠方法，电镜超微结构检查可以研究存活移植组织的细胞分泌功能，也可以通过临床症状及甲状旁腺激素、血钙水平进行判断。移植物产生功能的具体时间一般很难确定。E1一Sharaky等[26]通过测量术后甲状旁腺激素、血钙水平，并结合电镜观察结果。发现移植的甲状旁腺在术后第1周缺血退变，第2周开始增殖，第4周时基本恢复正常的分泌功能。国内学者研究也发现，术后3 d双侧肘部头静脉甲状旁腺激素水平差值减小，第1周时略有上升，第4周时移植侧血清甲状旁腺激素水平明显高于对侧[27|：基本与之前研究得出的规律相符。因此，我们认为．甲状旁腺自体移植物大多数在术后第4周时恢复正常分泌功能。若此时甲状旁腺激素水平仍未明显升高，移植物部分或完全失去功能的可能性较大。综上所述，甲状腺手术中除了甲状旁腺原位保留，自体移植在降低术后永久性甲状旁腺功能减退的发生方面也起到了重要作用。因此，除了强调术中原位保留甲状旁腺外，自体移植也是保存甲状旁腺功能的一种有效方式。今后应进一步对甲状旁腺自体移植数目、移植部位、分子机制等进行长期深入研究，不断优化自体移植方案，提高移植成功率，减少远期移植物功能下降。使甲状腺手术患者终生获益。

【提要】有关桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之间关系的争论由来已久，有学者认为，两者之间存在正相关，面另一些学者则报道两者无关关系。本文就此领域的研究结果进行总结，并从分子机制层面讨论桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之关联的本质。【关键词】桥本甲状腺炎；甲状腺乳头状癌桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，而甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)则为最常见的甲状腺恶性肿瘤。早在其他组织中的研究早已证实．慢性炎症会导致肿瘤的形成[1]，故HT与PTC两者间是否存在联系自然引起学者的广泛关注。但有关此话题的研究一直存在争议，目前，尚不清楚是否HT患者更倾向于发生PTC，还是HT是宿主肿瘤反应的表现之一．抑或两者共存仅是单纯的偶发事件。随着临床报道的增多，HT与PTC间是究竟因果联系还是偶然伴发，显得愈加扑朔迷离。一、桥本甲状腺炎的特征HT，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocytic thyroiditis，CLT)，是导致甲状腺功能减退的最常见病因。该病最早由日本外科医生兼病理学家akaru Hashimoto描述[2]，其病理学特征为甲状腺内弥漫性淋巴细胞浸润，纤维化以及实质萎缩．常伴有甲状腺功能异常和甲状腺肿大。90％的HT患者抗甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase antibodv．TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulinantibody，TgAb)滴度增高。超声检查显示甲状腺回声减低、不均匀，血管丰富，可伴有低回声微结节，边缘清晰_3 J。诊断HT主要依靠严格的组织学标准，但临床评估加抗体检测也可以作为诊断HT的依据。目前，在世界范围内，HT的发病率约为0．3‰～1．5％。，女性发病率约为男性的5～20倍。二、甲状腺乳头样癌的特征在多数恶性肿瘤发病率逐年下降的情况下，甲状腺癌在人群中的发病率呈显著上升的趋势E4]。PTc约占甲状腺癌的70％～80％。根据监测、流行病学和终点结果(Surveillance，Epidemiology，and End Results。SEER)的研究数据，美国2002年甲状腺癌的发病率约为8．7／100 000，PTC的发病率为7．7／100 0001引。病理学上，PTC可见分化良好的柱状上皮呈乳头状突起，核清晰伴嗜酸性细胞浆，常可见钙盐沉积。预后较好，术后生存期在10～20年以上。三、现象——HT与PTC伴发的流行病学研究HT和PTC之间的联系最早由Dailey在1955年提出。早期的研究多是对手术标本的回顾性分析．近十年来，研究者多采用细针穿刺细胞学(fine—needleaspiration cytology，FNAC)检查，探讨HT与PTC间的关系。有研究结果证实tit患者发生PTC的风险增加，而部分报道则未发现HT患者PTC的发病率增高，认为两者间没有联系。2013年．Jankovic等ET]系统评价了既往关于HT与PTC间关系的研究，根据标本来源将研究分为两大类，一类是对有结节的HT患者行FNAC检查的标本，评估HT和PTC的并存情况，另一类是分析甲状腺手术病理切片中HT和PTC的并存情况，发现在这两类研究中。结果明显不同。1．HT患者中PTC的患病情况：Jankovic的系统评价筛选了8项关于FNAC标本(共18 023例)的研究[7]。在这些研究中，HT患者PTC的患病率介于0％～2．95％间，平均1．20％。而在8项针对甲状腺手术切除标本(共9 431例)的研究中，PTC在HT人群中的患病率为9．46％～36．60％，平均27．56％，其中Siriweera等的研究样本量最大(5 357例)，但得出的PTC患病率却最低．若将该研究当作离群值剔除，则甲状腺手术切除标本组1-IT患者PTC的平均患病率则为30．15％。2．HT人群患PTC的相对危险度(relative risk，RR)：在Jankovie等E71的系统评价中，共有11项研究提供了足够的数据可用来计算HT人群发生PTC的相对危险度，其中3项是对FNAC标本的研究，另8项是对甲状腺手术标本的研究。这3项针对甲状腺良性结节FNAC标本的研究(共12 881例)设有相似的甲状腺功能正常对照组，HT人群患PTC的相对危险度为0．393～1，平均0．69，提示I-IT患者并不倾向于发生PTC。与之相反，8项对甲状腺手术切除标本的研究(共9 738例)显示，HT人群患PTC的相对危险度为1．15～4．16，平均1．59：但这些研究的对照组并不像在FNAC标本中的研究那样统一．因其行甲状腺切除术的手术指征略有不同，有的研究甚至未明确交代手术指征。Jankovic等又对这11项研究进行汇总分析，结果显示，HT人群患PTC的相对危险度为1．36。ankovic等的分析显示，在基于FNAC标本的研究中，HT患者发生PTC的风险未见增加；而在基于甲状腺手术标本的研究中，HT患者发生PTC的风险显著高于非HT患者。此差异可能与获得标本的方法不同，研究人群的种族、地理位置、性别差异等因素相关。在甲状腺手术标本的研究中，仅少数研究给出了HT患者进行甲状腺切除术的适应症：对甲状腺抑制治疗不敏感，出现压迫症状，过度紧张忧虑，FNAC细胞学结果不明确，或者病史及体格检查(放射性照射史，神经麻痹，疼痛，颈部淋巴结肿大)提示需要进一步处理。但大部分HT患者并不需要手术治疗，故那些需要甲状腺手术治疗的HT患者与一般HT患者相比，本身就已是恶性肿瘤的高危人群。因此，在解释结果时，选择偏倚及相关混杂因素需予以考虑。基于对FNAC标本和甲状腺手术标本得出的研究结果不同，引发我们思考，对HT患者单纯用FNAC监测是否足够?当前，FNAC诊断HT患者是否伴发PTC是已被公认的方法，其敏感性大于90％[8]。但HT相关的滤泡细胞改变可被误认为甲状腺肿瘤而导致假阳性诊断：另一方面，肿瘤细胞可能会因为活检的细胞数不够而被漏诊，引起假阴性诊断。虽然在FNAC检查时会存在PTC漏诊，但这些漏诊病例的临床意义如对患者生存率和死亡率的影响尚不清楚。来源于尸解的结果显示，偶发PTC的比例为3％～36％L9 J，提示这些惰性PTC对患者存活率的影响甚小。综上，尽管FNAC有其缺点，但他仍是在采用甲状腺手术等更具侵入性的方法之前，排除临床PTC的较佳初步诊断方法。3．PTC患者并发HT的风险：在关注HT患者发生PTC风险的同时。亦有不少研究报道PTC患者中HT的患病情况。韩国Yoon等[10l研究报道，在195例因PTC而行甲状腺全切的患者中，CLT的患病率为28．7％；与单纯PTC患者比较，PTC并存CLT的患者以年轻女性多见，肿瘤体积较小，包膜侵犯较少。Singh等对1985至1996年登记的所有PTC患者的回顾性病例对照研究显示，HT的患病率为15％，PTC患者发生HT的风险较其他类型的甲状腺癌高1．9倍。2012年，Lee等[121对PTC与HT间关系进行的me把分析结果显示，10 648例PTC患者中，有2 471(23．2％)名伴有I-IT，与其他甲状腺良恶性病变相比，PTC患者伴发HT的比例最高；与单纯PTC患者比较，PTC伴发HT者的特征为多见于女性，往往是多个病灶，不伴甲状腺外侵袭，不伴淋巴结转移，术后肿瘤复发率低。四、本质——联系HT与PTC的机制1．炎症反应假说和TSH假说：关于HT与PTC间的联系，学者提出了多种假说。讨论最多的为炎症反应假说，该假说认为，HT中激活的炎症反应为肿瘤形成提供了一个良好的环境。首先，炎症反应中形成的活性氧自由基可引起DNA损伤，后者导致DNA突变最终促进PTC形成；其次，慢性炎症反应中，趋化因子、细胞因子、生长因子等可引起基质细胞损伤从而导致基质反应性改变，随后引起上皮细胞恶性转化，肿瘤生成。但另一方面，HT中淋巴细胞浸润亦可能是一种免疫性应答，可以阻滞肿瘤进一步生长发展，使PTC患者较其他甲状腺癌患者有更好的预后，在尸解研究中较高的PTC患病率从另一个角度反应了宿主体内对肿瘤生长的有效免疫抑制。Tamimi等[1列从组织学的角度，评估了在三种类型(滤泡性腺瘤、滤泡性腺癌、PTC)的甲状腺手术切除标本中，甲状腺炎的存在情况及严重程度，发现PTC患者的甲状腺淋巴细胞浸润更明显(三者分别是14％、20％、58％)；PTC并发HT多见于年轻女性、肿瘤侵袭性低(肿瘤体积小)、包膜侵润和淋巴转移少，预后相对好；且这些患者复发率低，存活率更高。在Eisenberg等[14 J随访74个月的研究中，甲状腺癌并发HT的患者无一例发生肿瘤复发及转移。对HT和PTC间因果关系的另一个解释是TSH升高假说。HT患者体内升高的TSH会刺激滤泡上皮细胞增殖，进而促进PTC形成。McLeod等[15 o分析了43 032名受试者，其中5 786例甲状腺癌患者，他们发现TSH升高者发生甲状腺癌的风险增加(根据TSH水平不同，比值比在1．87～2．83间)。Fiore等o 6]研究认为．伴结节的I-IT患者较单纯结节患者的PTC发病率更高，这与前者体内TSH水平升高相关；L．Y。抑制治疗可以降低TSH水平．并降低临床PTC的发生率。2．联系HT与PTC的分子机制：除了炎症反应假说和TSH假说之外．研究者还发现，在PTC与HT间存在一些共同的分子通路改变，如P13K／Akt、CD98、ET／PTC基因重排、p63以及hOGGl等。但到目前为止，尚没有一种基因被明确证实为联系两者因果关系的纽带。Larson等[17]发现，与肿瘤形成相关的P13K通路分子(尤其是pAkt)在PTC、HT(浸润淋巴细胞中)以及PTC合并HT的肿瘤细胞中均有表达，而在正常甲状腺组织无表达：且在PTC合并FIT的肿瘤中，P13K／Akt通路分子的表达较单纯PTC为高。CD98是细胞表面氨基酸转运体，与肿瘤形成和锚定依赖性生长相关。Anderson等[18]发现，与在正常甲状腺细胞和其他甲状腺疾病(滤泡样腺瘤、滤泡样腺癌、Graves病和多结节性甲状腺肿)中相反，CD98在HT和PTC中表达下降，支持后两种疾病间存在联系，且CD98低表达可能是这类患者预后较好的原因之一。一项对同时患PTC和HT的两个家族的调查显示。原癌基因ret的重排(RET／PTCl，RET／PTC3)可能是伴有淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺肿瘤形成的早期事件[19]。RET／PTC重排基因由ret基因的酪氨酸激酶区域和其他基因的5 7。区域融合形成，进而激活ret原癌基因。意大利一份对343例VPC患者的调查显示，RET／PTCl重排突变多见于伴有自身免疫疾病的PTC患者，而BRAF(V600E)突变则多见于单纯PTC患者。P63基因编码的产物是p53的竞争性抑制剂，可阻止p53下游促凋亡和抑制增殖的靶基因的激活。P63可能是联系PTC和HT的另一项病理生理机制。研究报道，78．8％的tit标本以及81．8％的PTC标本表达p63，而在Graves病、滤泡腺瘤、滤泡腺癌以及甲状腺髓样癌中却罕见p63表达；在PTC和HT并存的标本中，p63阳性率达到88．2％。基因hOGGl(编码8一羟基鸟嘌呤DNA糖基化酶)杂合性的缺失被认为与头颈部鳞状癌相关。该基因编码的蛋白是氧化应激损伤时重要的DNA修复酶。一项对45份甲状腺手术标本的研究发现，该基因突变见于PTC(94％)和HT(73％)，而在良性甲状腺肿中罕见(8％)；此外，18份PTC标本中有10份并存HT(58％)，进一步支持了PTC与HT两者间存在联系。研究者认为，长期HT患者甲状腺滤泡上皮累积了基因突变，可能为PTC的癌前病变表现[22]。综上，已有研究对HT和PTC两者间是否存在因果联系观点不一．迄今为止结论相反的研究结果依旧层出不穷，这可能与研究中样本取材方法不同有关。多数研究倾向于认为HT患者伴发PTC的风险增加，且并存HT可使PTC患者预后改善。然而，既往研究多为回顾性研究．很少能获得详细的临床资料。为此，尚需大样本长期随访的前瞻性研究来进一步阐述两者间的关系。因为目前尚没有建立有效的评判标准来确定liT患者发生PTC的风险，故对HT患者建议加强随访．尤其是那些有结节变异者。

慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称桥本甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ摧ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ），是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性疾病，为临床上常见的甲状腺炎症，近年来其发病率迅速增加。ＨＴ 合并甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｉｎｏｍａ， ＴＣ）的发病率也呈上升趋势，国外报道２ 者共存率为０畅５％ ～２２畅５％ ，国内报道２ 者共存率为２５％以上 。目前对ＨＴ 合并ＴＣ 尚缺乏可靠的临床定性诊断标准，而ＨＴ 合并ＴＣ 多为亚临床期，不易察觉，致临床医师不能正确把握ＨＴ 患者的手术指征，引起部分患者术后出现甲状腺功能减退，影响ＨＴ 术后生存质量，或对有手术指征的给予保守治疗错过了最佳治疗时期。本文就ＨＴ 合并ＴＣ 的流行病学、发病机制、诊断方法及治疗等几个方面对ＨＴ 合并ＴＣ 的研究现状作一综述。1 HT 合并TC 的流行病学ＨＴ 合并ＴＣ 首先是由Ｄａｉｌｅｙ 等［４］ 在２０ 世纪５０ 年代初提出的。甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ，ＰＴＣ）是ＴＣ 中最常见的亚型，Ｂｒａｄｌｙ 等［５］ 报道ＨＴ 合并ＴＣ 中以ＨＴ并发ＰＴＣ 的发病率最高。有统计表明ＨＴ 合并ＰＴＣ 的发病率是单纯ＰＴＣ 患者的３ 倍，且ＨＴ 合并ＰＴＣ 肿瘤转移至Ⅵ区淋巴结的几率是后者的４ 倍 。Ｊｅｏｎｇ 等 研究报道ＨＴ 合并ＰＴＣ 好发于女性，肿瘤的平均大小及平均发病年龄均＜单纯ＰＴＣ，其存活率远远高于后者。Ｋｉｍ 等 的研究显示，ＨＴ合并ＴＣ 中，平均肿瘤大小要明显＜单纯ＴＣ，且复发率低，ＨＴ与ＴＣ ２ 者在肿瘤大小及肿瘤复发率方面存在明显的相关性，且差异性明显。而Ｍａｔｅｓａ 等 通过大宗临床病例资料研究显示，ＨＴ 与ＰＴＣ 之间差异无统计学意义，说明２ 者之间没有必然联系。Ｃａｍｐｏｓ 等 研究认为ＨＴ 合并ＰＴＣ 与单纯ＰＴＣ 肿瘤大小无显著差异；Ｋｉｍ 等 试验分析认为ＨＴ 合并ＰＴＣ 与单纯ＰＴＣ 转移至中央区淋巴结的几率无统计学意义，ＨＴ 仅仅是一个独立因素。这些均与前面叙述的观点相悖，ＨＴ 与ＴＣ 之间是否存在相关联系有待进一步的研究。2 HT 合并TC 发病机制HT 是TC 的一种癌前病变研究发现ＨＴ 患者的甲状腺组织中存在一些与ＰＴＣ 相关的原癌基因突变。研究报道称ＲＥＴ／ＰＴＣ 癌基因不仅出现在ＨＴ 患者中，在ＰＴＣ 患者中同样表达，且表达水平相似，说明ＨＴ 与ＰＴＣ 具有明显的相关性 。因此，检测ＲＥＴ／ＰＴＣ水平有助于早期判断ＨＴ 是否癌变和ＴＣ 的早期诊断。Ｊａｎｋｏｖｉｃ等 研究表明ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ 信号通路被过度激活可能与ＨＴ 合并ＰＴＣ 有关。因此，抑制该通路的激活可能预防ＴＣ的发生。Ｐ６３ 蛋白有促进肿瘤生长的作用，在正常甲状腺、结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤和甲状腺功能亢进症中均呈阴性表达，而在ＨＴ 和ＰＴＣ 组织中呈阳性表达，进一步说明ＨＴ可能为ＴＣ 的癌前病变，２ 者都有内分泌功能紊乱及免疫功能缺陷共同发病基础。目前研究资料均显示ＨＴ 是ＴＣ的癌前病变，尚无研究表明ＴＣ 是ＨＴ 的癌前病变。HT 与甲状腺癌有共同的病因ＨＴ 与ＴＣ 有共同病因，如免疫因素、内分泌因素和放射性因素等。ＨＴ 为自身免疫性疾病，患者血中甲状腺球蛋白抗体（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｏｄｙ，ＴＧＡｂ）及甲状腺微粒体抗体（ｔｈｙｒｏｉｄｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＭＡｂ）阳性率高达９０％，而在ＰＴＣ 中，ＴＧＡｂ、ＴＭＡｂ 均可呈阳性，提示ＰＴＣ 与ＨＴ 有着密切的关系。Ｌｉｏｔｔｉ 等研究认为自身炎症反应可能会促进ＰＴＣ 的形成。Ｆｉｏｒｅ 等 研究表明ＨＴ 合并ＰＴＣ 血清中，ＴＳＨ 水平明显高于单纯ＰＴＣ，因此，早期对ＨＴ 血清ＴＳＨ 水平较高的患者行内分泌治疗可能会抑制其向ＰＴＣ 发展。TC 引起甲状腺实质淋巴细胞浸润某些类型ＴＣ 可引起其周围甲状腺组织中淋巴细胞及浆细胞反应性增生，这种观点认为ＴＣ 患者经免疫反应后导致ＨＴ，而多数学者的观点倾向于前２ 种机制的共同作用 。3 HT 合并TC 的诊断ＨＴ 合并ＴＣ 诊断困难，其原因有：①目前对ＨＴ 与ＨＴ 合并ＴＣ 尚缺乏可靠的临床定性诊断标准和方法；②并发ＴＣ 多为亚临床期，不易察觉；③临床医师对ＨＴ 并发ＴＣ 缺乏足够的认识；④ 重经验轻实际，重影像学检查轻检验，重手术轻术前检查分析。因此在接诊患者时应警惕ＴＣ，应高度重视ＨＴ 合并ＴＣ 的可能。对于甲状腺内有孤立性结节的中年女性患者，应高度重视ＨＴ 合并ＴＣ 的可能，应常规行彩超、ＣＴ及同位素扫描检查，进行综合分析，尤其是要动态观察以上各项检查结果及治疗效果。定期行甲状腺彩超检查，动态观察结节变化，对于年龄较大、病程相对较长及短期内出现结节的ＨＴ 更要警惕合并ＴＣ 的可能。超声检查超声检查诊断ＨＴ 特异性为９０％ 。ＨＴ 典型的超声表现是甲状腺弥漫性增大或局灶性肿大，其内见不均匀分布的低回声，峡部增厚较明显，随着病程的进展，可见散在的条索状强回声，呈分隔状或网格状 。部分ＨＴ 甲状腺内部血流信号呈不同程度的增加，甚至有“火海征”。ＴＣ 的超声表现：①内见钙化性结节；②结节内呈低回声，甚至无回声，不均质；③纵横径比＞１，无包膜；④内部血管丰富。ＨＴ 合并ＴＣ 的超声特点无特异性。ＨＴ 的典型病变为局限性淋巴细胞浸润，彩超表现为实性低回声病变，无完整包膜，病变边缘无声晕，有时可见钙化斑，这些特点与ＴＣ 难以区别 。但甲状腺结节内部出现钙化，尤其是微小钙化可提示恶性结节。Ｌｕ 等 对２１２２ 例结节性甲状腺肿进行研究，此类患者术前１ 个月行超声检查及术后病理分析，结果显示：２１２２ 例标本中，２５９ 例甲状腺恶性结节中发现４９畅６％甲状腺内部有钙化，其中术前超声检查发现微小钙化占３３畅７％，１８６３ 例甲状腺良性结节中１５畅７％有钙化，其中术前超声发现微小钙化占６畅４％。因此微小钙化与ＴＣ 具有明显的相关性，目前普遍认为微小钙化在诊断ＴＣ 的指标中特异度最高，但敏感度较低。故对中年女性ＨＴ，术前超声发现微小钙化应高度怀疑ＨＴ 合并ＴＣ，但是，由于其敏感性较低，对于术前未发现微小钙化的应结合结节性状、边界、血流情况等进行综合判断。细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）ＦＮＡＣ 以安全、简便、准确的特点，逐渐成为评估甲状腺结节首选的检查手段 。Ｂｕｋｈａｒｉ 等［ 对７６ 例甲状腺结节术前行ＦＮＡＣ 及术后病理，观察ＦＮＡＣ 诊断甲状腺结节中的敏感性、特异性及准确性，结果显示：不能明确诊断占３３ 例（４３畅４２％），良性结节３０ 例（３９畅４７％），可疑癌４ 例（５畅２６％），ＴＣ ９ 例（１１畅８４％），通过比较ＦＮＡＣ 结果及术后病理，ＦＮＡＣ 敏感性为９０％，特异性８７畅５％，准确性８７％，阳性预测值９３％，阴性预测值７９畅５％。Ｓｅｌｌｌａｍｉ 等研究结果显示：ＦＮＡＣ 诊断ＴＣ 敏感性、特异性较高。如高度怀疑ＨＴ 合并ＴＣ，应在Ｂ 超引导下行ＦＮＡＣ 。由于受多方面限制，ＦＮＡＣ 有一定的局限性，尚不能普遍应用于临床，只有在少数发达城市方可行ＦＮＡＣ 检查，这给诊断ＨＴ 合并ＴＣ 带来一定的困难。病理ＨＴ 的特征性病变是大量的淋巴细胞浸润和甲状腺上皮细胞（ｔｈｙｒｉｏｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，ＴＥＣ）噬酸性变。ＴＥＣ 增生的一种方式是转变为嗜酸性细胞，其胞质嗜酸，核增大而浓染。另一种ＴＥＣ 增生呈活跃状态，细胞核具有异型性，核透明呈毛玻璃状，并见核重叠现象，并且可见嗜酸性细胞化生区。陈新等 用免疫组织化学方法检测１２０ 例ＨＴ 组织中嗜酸性化生细胞ＣＯＸ-２ 和Ｂｅｌ-２ 的表达，分析嗜酸性化生细胞与ＨＴ 癌变风险的关系。结果显示ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 表达主要在嗜酸性化生细胞，而癌变的ＨＴ 在嗜酸性化生细胞的数量及ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 的表达，均明显高于未癌变的ＨＴ。提示嗜酸性化生细胞在ＨＴ 癌变中具有重要作用。因此，可通过测定嗜酸性化生细胞的ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 作为判断ＨＴ 癌变风险的一种指标。ＰＴＣ 是最常见的甲状腺恶性肿瘤，其病理诊断主要依据是真乳头的形成，乳头呈树枝状，并可见砂粒体。ＨＴ 合并ＰＴＣ 时，ＨＴ 病变区域与癌组织见上皮细胞增生、不典型增生及乳头状癌共存。Ｌｅｅ 等［２９］ 研究均证实此观点。ＨＴ 合并ＰＴＣ 时，可见ＨＴ 与癌巢混合性存在，ＨＴ 病变区域与明显的癌巢区域之间有上皮细胞过度增生、不典型增生、乳头状癌的移行区。癌细胞可散在分布于ＨＴ 病变中，有的似ｗａｒｔｈｉｎ瘤样结构，甲状腺上皮细胞和癌细胞均与淋巴细胞密切接触并存在坏死崩解样结构，有的癌巢之间残留ＨＴ 病变结构，而单纯ＰＴＣ 的患者中是没有的。4 治疗ＨＴ 发展缓慢，可维持多年不变，如不给予治疗除少数自行缓解外，５９％患者最终发展为甲状腺功能减退，一般应以保守治疗为主，而伴明显肿块则需手术治疗。目前多数学者认为，对ＨＴ 应严格掌握手术指征并合理选择手术方式，即遵循个体化治疗方案 。①甲状腺核素扫描示冷结节；②甲状腺肿大伴疼痛；颈部淋巴结肿大并粘连；④喉返神经受累致发声嘶哑；⑤治疗过程中仍有对称和不对称的甲状腺增大；⑥甲状腺素治疗后结节不缩小。如术中快速冰冻切片确诊为ＨＴ 合并ＴＣ，则据肿瘤大小、病灶类型、分化程度、浸润和转移及患者的身体状况决定具体手术方案。ＨＴ 合并ＴＣ 的手术方式选择，首先经术前ＦＮＡＣ 或术中冰冻明确诊断、结合患者的年龄大小、肿块分布范围、淋巴结有无转移来确定。①单侧癌肿块直径＜１ ｃｍ 行患侧全切＋峡部切除术；②单侧癌肿块直径＞１ ｃｍ 行患侧全切＋峡部切除＋对侧次全切除术；③双侧ＴＣ 术中应评估肿瘤情况：如癌组织双侧全甲状腺侵犯，应行全切术，否则可保留肿瘤侵犯范围相对较小一侧甲状腺后被膜，减少术后低钙抽搐的发生率；④对于颈部淋巴结肿大的患者，如经术前ＦＮＡＣ 或术中冰冻病理明确转移后，行同期颈部淋巴结清扫术。如淋巴结性质不明，应结合患者的年龄、身体状况及术前彩超示肿大淋巴结的大小、形状、分布等因素决定是否同期行淋巴结清扫术。值得注意的是，术前ＦＮＡＣ 和术中冰冻病理检查均有一定的漏诊率，如２ 者均不能明确诊断时，可适当扩大手术切除范围，可减少再手术率。5 结语ＨＴ 合并ＴＣ 的发病机制仍存在争议。目前ＨＴ 合并ＴＣ的报道多为回顾性研究，其结果受多种因素制约，且ＨＴ 合并ＴＣ 的发病率呈上升趋势的原因目前尚无定论，原因之一可能是ＨＴ 患者较一般人群行彩超检查几率高有关。临床上已确诊的ＨＴ，且甲状腺内有孤立性结节的中年女性患者，应高度重视ＨＴ 合并ＴＣ 的可能。临床医师应严格把握手术指征，并选择适当的手术方式。因此，对ＨＴ 合并ＴＣ，尤其是合并ＰＴＣ 的的关系需要进一步研究。