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疾病： 胆管癌
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胆管癌不因淋巴结转移而影响手术上图是一个胆管癌患者，术前7，8，9，12，13组淋巴结转移，术前总胆红素70，做了胆管癌根治术术中清扫淋巴结胆管癌的特点:早期有淋巴结治疗，大部分患者没有特效靶向药，化疗不敏感，手术治疗是最好的治疗措施。
晚期胆管癌治疗的新选择：这个方案可以显著延长患者生命吉西他滨和顺铂联合度伐利尤单抗目前是转移性胆管癌采用一线治疗。FOLFOX是二线治疗方案，其益处有限。随着靶向特定突变、基因扩增或基因重排的活性药物的出现，转移性胆管癌患者二代测序成为必须实施的检查。韩国首尔蔚山大学医学院Hyung等报道了一项临床试验(NIFTY)的研究结果。NIFTY试验是一项随机、多中心、开放标签的Ⅱb期临床试验，于2018年9月5日至2021年12月31日在韩国的5个三级转诊中心进行。入组患者标准为：晚期BTC患者在接受一线吉西他滨联合顺铂治疗时疾病进展，且根据实体瘤疗效评价标准1.1版至少有1个可测量的病灶。数据分析于2022年5月9日完成。患者被按照1︰1的比例随机分配入组接受脂质体伊立替康(nal-IRI)联合氟尿嘧啶(FU)和亚叶酸(LV)治疗或者单纯FU/LV治疗。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。主要终点为根据盲法独立中心评估的PFS。次要终点为研究人员评估的PFS、总生存期和客观缓解率。178例患者(女性75例，中位年龄为64岁，IQR为38~84岁)被随机分配，174例患者被纳入全分析集(nal-IRI联合FU/LV组88例，FU/LV单独组86例)。在174例患者中，57%患者的原发灶在肝外或胆囊，64%的患者在接受不到6个月吉西他滨和顺铂治疗后出现疾病进展，71%的患者出现肝转移。在中位33.2个月随访时，根据盲法独立中心评估的结果，nal-IRI联合FU/LV组的中位无进展生存期（主要终点）为4.2个月，而对照组为1.7个月（风险比，0.61；P=0.004）。nal-IRI联合FU/LV组的中位总生存期也超过对照组（8.6个月vs.5.3个月；HR，0.68；P=0.02），前者的客观缓解率也较高（12.5%vs.3.5%；P=0.04）。NIFTY试验的这些最新结果证实了脂质体伊立替康联合5-FU在二线治疗中的显著活性，并且其结果优于FOLFOX。基于5-FU/伊立替康的疗法现在被视为胆管癌的二线治疗方案。
晚期胆道系统肿瘤的治疗，PD-L1比PD-1更有效吗？在不可切除胆道系统肿瘤（BTC）（包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和胆囊癌）的临床试验中，有两项全球多中心、安慰剂对照的III期研究达到了主要研究终点。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分别显示，在吉西他滨联合顺铂化疗（GC）的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1抗体）或帕博利珠单抗（PD-1抗体），可以显著延长患者的生存期。前面已经分别对这两项研究做过了详细介绍，这里就不赘述。整体而言，这两项研究证实了PD-L1/PD-1抗体免疫治疗可以用于不可切除或晚期BTC的一线治疗。如果把这两项III期研究的数据拿过来对比，PD-L1抗体和PD-1抗体之间是否存在优劣之分呢？近期有一些倾向性较强的宣传，可能会误导临床医生的选择。因此，有必要通过一篇日志来谈谈我的观点。这里先说结论：从临床试验的结果看，两者的疗效数据互有优劣，不支持谁优于谁的论断。需要声明的是，不同的III期研究之间不宜过度比较，何况这两项III期研究在设计上还存在一些差别。3年生存率的争议下表是两项研究关键疗效数据比较：数据来源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要争论的焦点是，公司官网宣称，与对照组相比，度伐利尤单抗将患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠单抗的在数值上没有明显改善3年生存率。挑选某个时间点上的比较好的数据进行宣传，存在对临床数据过度解读的嫌疑，显得不严谨。因为3年OS率既不是研究预设的次要终点，也不是评估临床疗效的常用的关键数据。此外，如果看3年生存率的绝对值的话，两个试验的试验组的数据其实基本相当。度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合GC的3年OS率分别是14.6%和13%。形成了”度伐利尤单抗将生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的对照组的数据更差，而KEYNOTE-966研究的对照组数据更好（两个对照组的3年OS率分别为6.9%和11%）。造成两项研究对照组的3年OS率差别较大可能存在如下原因：?数值的偶然性。在随访到了3年时，两组的在组患者数都已经非常少了，都不到50例，而这里面少数几例患者的生存状态差异都会造成3年OS率的在数值上的较大波动；?两项研究治疗方式的不同导致了对照组疗效数据的差异。在TOPAZ-1研究中，治疗组和对照组的患者在接受最多8个周期的GC化疗后就停用了所有化疗药。对于对照组的患者而言，不管患者是否对化疗获益、是否能够耐受化疗，都会完全停药。在评述该研究时，我曾表达了该研究的化疗用药跟临床实践不完全一致。研究者找了一项来自韩国的回顾性研究[2]来佐证维持化疗并没有给患者提供生存获益。然而，就在该论文中，尽管维持化疗没有出现统计学差异的获益，但从生存曲线来看，维持化疗还是提供了PFS和OS获益的趋势。而KEYNOTE-966研究中，吉西他滨的单药维持治疗是被允许的。8个周期联合化疗结束后的吉西他滨单药维持化疗可能是KEYNOTE-966研究中对照组的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的获益的差别上，我的看法是，两者获益相当。所谓的度伐利尤单抗的3年OS率翻倍，只是这项研究中对照组的表现更差所致，而更差的原因很可能是对照组患者没有接受维持吉西他滨的单药化疗。中国患者的数据比较下表是两项研究在中国入组的患者数据比较：数据来源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P从中国人群的数据看，帕博利珠单抗的疗效数据看起来更好。中位OS的净获益上来看，提高幅度较大；而度伐利尤单抗组的中位OS看起来比不上对照组。多方面的原因也可能会导致这样的结果：?研究样本量较小导致的中位OS数据不稳定。毕竟在中国区入组的受试者只有一百多例，每组也就几十例患者，这会导致中位OS数据计算的不稳定。?免疫治疗的生存获益的拖尾效应也会改变了生存曲线的形状，仅仅使用中位OS这个数据来估计总体的生存获益也不太合适。从OS的HR的数值上来讲，两项研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化疗基础上增加免疫治疗可以改善中国患者OS。因此，从中国人群的数据上来看，两者也并不存在明显的优劣。最后，值得一提的是，尽量胆管癌患者免疫治疗有效，但是患者的疗效净获益还是相对有限。如果条件允许的话，可以需要考虑在胆管癌的一线治疗中增加仑伐替尼之类的泛靶点的靶向药物治疗，或者参加目前正在开展的ToLegend试验（晚期肝内胆管癌一线治疗：GEMOX化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼vsGEMOX+特瑞普利单抗vsGEMOX）。