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苏州大学附属第二医院

神经内科

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疾病： 锥体外系疾病
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治疗迟发运动障碍唯一批准用药------氘丁苯那嗪迟发运动障碍的致残性是精神药物中非致死性不良反应中最严重的一种，仅从治疗角度看包括两种，第一，措辞含糊的治疗。第二，标准治疗。第一个治疗方案在中国更广泛，但能显示出来的疗效真的......(和谐)，包括各种不疼不庠的，，，......,这里不说了，怕误导读者，反正我从来不用这些药物处理TD。第二种是有确切疗效的TD标准治疗，也是目前唯一治疗方案------氘丁苯那嗪，作用机制是通过抑制前膜内囊泡膜转运体V2，对TD的治疗非常有效，但有些患者对此的副作用可能会影响到药物的广泛使用。为何强调标准治疗，因为治疗中一旦发生TD必须非常快速的确诊及治疗，越早效果越好，但现实中很大一部分没有被及时诊断，更倒霉的是病情加重后终于被确诊后开始了一系列的方案一的骚操作，结果就那个了（和谐）。国内用的氘丁苯那嗪是AnestaLLC公司的Austedo，进口原研药。Dr.孙玉涛------药物治疗是精神科的基石，精神药物可以改变先天异常的神经结构，达到真正的精神康复。
什么是锥体外系反应?锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。锥体外系反应是指锥体外系兴奋导致由锥体外系控制的肌力和肌紧张度失控表现出的一系列症状和体征。抗精神病药的神经系统副作用（neurologicsideeffects）通常主要指锥体外系反应（EPS），在用药患者中相当常见和突出，不同药物的风险差异很大，而高效价药物（如氟哌啶醇）的风险最高。锥体外系是抗精神病药物治疗最常见的神经系统副作用，包括4种表现：包括急性肌张力障碍（acutedystonia）、静坐不能（akathisia）、类帕金森综合征样症状（parkinsonism）和迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌张力障碍急性肌张力障碍指拮抗肌群的不自主收缩，导致扭曲、持续存在及反复出现的动作或异常体态，最常发生于头、面及颈部，对患者造成高度的躯体及精神痛苦。肌张力障碍通常发生于抗精神病药治疗开始或加量后的数小时至数天内，几乎总是出现在最初的5天内。男性和儿童比女性更常见，既往有EPS史是肌张力障碍最重要的高危因素，相对危险度（RR）约为6。肌张力障碍呈现不由自主的、奇特的表现，包括眼上翻、斜颈、颈后倾、面部怪相和扭曲吐舌、张口困难、角弓反张和脊柱侧弯等。最令人担心的两种表现包括：喉痉挛：虽然罕见，但可能致命；眼动危象：患者眼部出现强直性偏斜，相当痛苦，且可能发展为复发性或慢性。常去急诊部门就诊，易误诊为破伤风、癫痫、分离障碍等，服抗精神病药物史常有助于确立诊断。处理：肌注东莨菪碱0.3mg或异丙嗪25mg可即时缓解。有时需减少药物剂量,加服抗胆碱能药如盐酸苯海索（安坦），或换服锥体外系反应低的药物。有观点认为，苯二氮?类药物也可有效治疗肌张力障碍。对于使用高效价药物后已经出现肌张力障碍的患者，换用低效价药物或可降低（其他）肌张力障碍及类帕金森症的风险。当抗精神病药及抗胆碱能药物稳定后，或可逐渐减停后者，但其中也有四分之一的患者在减停后需重新使用抗胆碱能药物。2、静坐不能静坐不能指一种不安及紧张感，通常（但并不总是）迫使患者不停活动，导致心境不良甚至自杀。静坐不能通常在治疗数天至数周内逐渐出现，1～2周后最为常见，发生率约为20%，但也可能更早出现。针对其高危因素，除了当前抗精神病药剂量及加量速度外，目前尚无充分证据。很多抗精神病药可诱发静坐不能，高效价药物及阿立哌唑尤其常见，而氯氮平、奥氮平及喹硫平风险较低。表现为无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。易误诊为精神病性激越或精神病加剧，故而错误地增加抗精神病药剂量，而使症状进一步恶化。处理：苯二氮草类药和β受体阻滞剂如普萘洛尔（心得安）等有效，而抗胆碱能药通常无效。普萘洛尔的重要缺点在于可能导致直立性低血压及心动过缓。当静坐不能与类帕金森症共存时，抗胆碱能药物的疗效可能最好。针对静坐不能，5-HT能药物也逐渐引起了注意。多项研究显示，米氮平15mg/d针对静坐不能的疗效与普萘洛尔相当，且短期耐受性似乎良好。然而，鉴于抗精神病药本身即可能导致体重增加，米氮平导致体重增加的效应尤其值得考虑。苯二氮?类药物也常用于治疗静坐不能。对于严重急性病例，静脉给予地西泮可快速缓解症状。氯硝西泮及劳拉西泮也在多项小规模研究中显示出疗效，且至少在某些研究中呈现出量效关系。有时需减少抗精神病药剂量,或选用锥体外系反应低的药物。3、类帕金森症类帕金森症包括一系列药物所导致的、与帕金森病高度类似的症状表现，包括行动迟缓、强直及震颤，最为常见。治疗的最初1～2个月发生，发生率可高达56%。女性比男性更常见，老年患者常见并因淡漠、抑郁或痴呆而误诊。表现可归纳为：运动不能、肌张力高、震颤和自主神经功能紊乱。最初始的形式是运动过缓,体征上主要为手足震颤和肌张力增高,严重者有协调运动的丧失、僵硬、佝偻姿势、慌张步态、面具脸、粗大震颤，流涎和皮脂溢出。处理：对于抗精神病药所致类帕金森症，降低抗精神病药剂量应作为第一选择。换用另一种风险较低的抗精神病药也可能有效，可作为第二选择。如果换药仍无效，联用药物常作为第三选择。联用抗胆碱能药物有助于改善类帕金森症，但值得注意的是，抗胆碱能药物应用于老年人时风险更高，而这一人群也是类帕金森症的高发人群。抗精神病药物的使用应缓慢加药或使用最低有效剂量。常用的抗胆碱能药物是盐酸苯海索(安坦),剂量范围2～12mg/d。金刚烷胺100-400mg/d也有充分的支持证据，对于需要避免使用抗胆碱能药物的老年人可能尤其有帮助。没有证据表明常规应用抗胆碱能药物会防止锥体外系症状发展，反而易发生抗胆碱能不良反应，包括记忆功能减退。因此，应避免抗胆碱能药物的过度使用。如果给予抗胆碱能药物，应该在2～3个月后逐渐停用。4、迟发性运动障碍迟发性运动障碍多见于持续用药数年后,极少数可能在几个月后发生。用药(特别是高效价药物)时间越长，发生率越高。女性稍高于男性，老年和脑器质性患者中多见。TD是以不自主的有节律的刻板式运动为特征，面部下端、肢体和/或躯干肌肉不自主的徐动样或舞蹈样运动，最常见的表现为扮鬼脸、咂/撅嘴、舌部运动及过度眨眼。最令人痛苦的是，上述症状在停用相关药物很久后仍持续存在，且在某些患者中可能永久存在。其严重程度波动不定，睡眠时消失、情绪激动时加重。TD最早的体征常是舌或口唇周围的轻微震颤或蠕动。由于剂量调整不如口服药及时，长效制剂发生迟发性运动障碍可能性较大,第一代药物比第二代药物更为明显。一项针对12项研究的分析显示，使用第二代药物时的迟发性运动障碍年发病率为3.9%，而第一代药物为5.5%。对于老年患者而言，上述差异可能更为显著。处理：关键在于预防、使用最低有效剂量或换用锥体外系反应低的药物。异丙嗪和银杏叶提取物可能具有一定改善作用。抗胆碱能药物会促进和加重TD,应避免使用。早期发现、早期处理有可能逆转TD。氯硝西泮在为数不多的一项随机双盲对照研究中显示出了中等程度的疗效；虽然在起效过程中出现了疗效的耐受，但疗效可以通过短时间的洗脱得以恢复。并且，氯硝西泮针对以肌张力障碍为主要临床相的患者疗效更好，优于以舞蹈手足徐动症为主的运动障碍患者。目前，美国神经病学学会（AAN）循证学指南中证据级别最强（「中等」）的治疗手段为氯硝西泮及银杏叶提取物。越来越多的证据显示，脑刺激治疗及外科手术有望为严重迟发性运动障碍患者带来持续的症状改善，尤其是刺激苍白球。还有一些个案报告称，苍白球或丘脑毁损术可能有效。参考文献：1.郝伟，陆林.精神病学.第8版.北京:人民卫生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
抗精神病药物所致急性锥体外系反应和迟发性运动障碍机制和风险㈠急性锥体外系反应⒈机制：典型（氯丙嗪或奋乃静等）或非典型（利培酮或奥氮平或氯氮平等）抗精神病药阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体，引起急性锥体外系反应，包括帕金森氏综合证、静坐不能和急性肌张力障碍。长期阻断引起D2受体超敏，导致迟发性运动障碍。阻断D2受体越强，引起的急性锥体外系反应越强，长期则D2受体超敏越高，越易感迟发性运动障碍，故急性锥体外系反应越重，长期迟发性运动障碍风险越大。⒉风险：从药理上讲，阻断D2受体由强到弱依次为利培酮、齐拉西酮、奥氮平、氯氮平和奎硫平，阿立哌唑占领D2受体率虽高，但只是部分阻断，故阻断强度弱。从临床上看，利培酮的锥体外系反应发生率为13%～50%，低剂量时发生率比典型抗精神病药低，高剂量时与典型抗精神病药类似。利培酮的锥体外系反应率比齐拉西酮和奥氮平高，后两者只在易感人群（如首发人群）或高剂量时才一过性发生；氯氮平和奎硫平的锥体外系反应率类似安慰剂；阿立哌唑很少或无帕金森氏症症状，静坐不能发生率（10%～12%）高于奥氮平（6%），低于氟哌啶醇（24%）。抗精神病药的锥体外系反应强度大致为氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞奥氮平=齐拉西酮＞氯氮平=奎硫平。⒊反跳：将利培酮换成奎硫平时，如果同时中断安坦，安坦代谢完，利培酮尚未代谢完，可出现反跳性锥体外系反应。故利培酮停用较快时，1周后再停安坦。㈡迟发性运动障碍⒈机制：非典型抗精神病药阻断D2受体，久则D2受体超敏和数量增加（向上调节），超敏和向上调节最多的病人换用奎硫平或阿立哌唑时，D2受体功能反跳性增强，引起持续严重的迟发性运动障碍。⒉风险：⑴利培酮：老年痴呆病人服利培酮（平均0.96mg/d），迟发性运动障碍的年发生率比典型抗精神病药低得多；而老年慢性精神病病人服高剂量利培酮（平均3.7mg/d），迟发性运动障碍的年发生率4.5%，与典型抗精神病药的3%～5%相近。⑵奥氮平：Tollefson等分析了3项长期研究结果，基线无迟发性运动障碍的病人服奥氮平14.4mg/d（n=707）平均237天，或服氟哌啶醇14.7mg/d（n=197）平均203天，迟发性运动障碍发生率奥氮平组（2.3%）比氟哌啶醇组（7.6%）明显为低（P=0.001）。⑶氯氮平：氯氮平的迟发性运动障碍率比典型抗精神病药为低。虽有氯氮平相关联的迟发性运动障碍报告，但这些病例既往都服过抗精神病药，因此不能确认是氯氮平引起，相反，已报告氯氮平治疗迟发性运动障碍有效。其他方面，老人服奎硫平的迟发性运动障碍年发生率2.7%，低于典型抗精神病药，齐拉西酮也与几例迟发性运动障碍相关联。