血液科

门诊经常会碰到贫血患者，有的是有头晕乏力这些比较明显的贫血症状，有的是体检发现，但很多人都会说，我以前就有贫血。是的，如果没有很不舒服，很多人确实不把贫血当回事。贫血比较常见的病因是缺铁性贫血，老年人也有一部分是巨幼红细胞性贫血，这两类都属营养性贫血，缺铁，或缺叶酸、维生素B12。缺啥补啥就行，但还需进行消化道检查，女性患者如果月经过多，还得行妇科检查。如果贫血时间超过6个月，还是得上医院，做骨髓穿刺，染色体，基因检查，排除骨髓增生异常综合征可能。所以我们既不要害怕贫血，也许只是缺某种造血原料，但也不能轻视贫血，一要查清贫血原因，二要纠正贫血，长期贫血会出现贫血性心脏病，会出现精神不济，注意力不集中，记忆减退，皮肤发质变差。

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病， 约占出血性疾病总数的1/3，成人的年发病率为5~10/10万，育龄期女性发病率高于同年龄组男性， 60岁以上老年人是该病的高发群体。临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可发生内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄增长而增加。部分患者仅有血小板减少而没有出血症状。该病主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP治疗的主要出发点。临床上大部分患者都有反复发作的经历，其中有些患者经多种治疗方法均无效，血小板长期低于20×109/L，甚至更低，严重影响日常工作和生活。这些患者对于如肾上腺皮质激素治疗无效，往往脾切后复发或因各种原因不能行脾切治疗。对于临床上此类病人应注意如下事项：1紧急治疗：重症ITP患者（PLT＜10×109/L）发生胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至50×109/L以上。对于病情十分危急 需要立即提升血小板水平的患者应给予随机供者的血小板输注，还可选用静脉输注丙种球蛋白 （IVIg）（1 000 mg·kg-1·d-1×1~2 d） 和 （或） 甲泼尼龙 （1 000mg/d×3 d）和（或）促血小板生成药物。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、 口服避孕药控制月经过多， 以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基已酸）等。如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）。2 避免以下增加出血风险的因素：①出血风险随患者年龄增长和患病时间延长而增高； ②血小板功能缺陷； ③凝血因子缺陷； ④未被控制的高血压； ⑤外科手术或外伤； ⑥感染； ⑦服用阿司匹林、 非甾体类抗炎药、 华法林等抗凝药物。3各种临床过程中应满足的血小板计数最低参考值：（1）口腔科检查：≥20×109/L；拔牙或补牙：≥30×109/L；(2)小手术：≥50×109/L；大手术：≥80×109/L；(3)自然分娩：≥50×109/L；剖腹产：≥80×109/L。4合并慢性乙型肝炎患者的治疗：对于所有需接受化疗或免疫抑制剂治疗的有乙肝病史患者，在起始治疗前都应筛查HBsAg、抗HBc和HBVDAN,并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑使用抗病毒药物。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续抗病毒药物6个月以上，抗病毒药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和检测。5二线药物选择：（1）促血小板生成药物：包括重组人血小板生成素 （rhTPO）、艾曲波帕（Eltrombopag） 和罗米司亭（romiplostim），此类药物起效快（1~2周），但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。①rhTPO： 剂量1.0 μg·kg-1·d-1×14 d，PLT≥100×109/L时停药。应用14 d血小板计数不升者视为无效，应停药。②艾曲波帕：25 mg/d（顿服），根据血小板计数调整剂量，维持PLT≥50×109/L，PLT≥100×109/L时减量，PLT≥200×109/L时停药，最大剂量75 mg/d。用药过程中需要监测肝功能。③罗米司亭：血小板生成素拟肽 （Nplate， AMG531），首次应用从1μg/kg。每周1次皮下注射开始，若PLT＜50×109/L则每周增加1 μg/kg，最大剂量10μg/kg。若持续2周PLT≥100×109/L，开始每周减量1μg/kg。PLT≥200×109/L时停药。最大剂量应用4周血小板计数不升者视为无效，应停药。（2） 抗CD20单克隆抗体（Rituximab，利妥昔单抗）：有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。推荐剂量：375 mg/m2每周1次静脉滴注，共4次。一般在首次注射4~8周内起效。小剂量利妥昔单抗（100 mg每周1次，共4次）同样有效，但起效时间略长。（3）其他二线药物治疗： 由于缺乏足够的循证医学证据， 以下药物需个体化选择治疗： ①硫唑嘌呤：常用剂量为100~150 mg/d （分2~3次口服），根据患者白细胞计数调整剂量。②环孢素A：常用剂量为5 mg·kg-1·d-1（分2次口服）， 根据血药浓度调整剂量。用药期间应监测肝、肾功能。③达那唑：常用剂量为400~800 mg/d（分2~3次口服），起效慢，需持续使用3~6个月。与肾上腺糖皮质激素联合可减少肾上腺糖皮质激素用量。对月经过多者尤为适用。④长春碱类：长春新碱1.4 mg/m2（最大剂量为2 mg/m2） 或长春花碱酰胺4 mg，每周1次，共4次，缓慢静脉滴注。（4）中医中药：升血小板胶囊等，具有清热解毒，凉血止血，散瘀消斑。每次4粒，每日3次，根据大便次数调整用量，胃寒脾虚者慎用。此外，由于血小板较低，绝大多数患者不敢活动，久坐、久卧均不利于疾病的恢复，在保证安全、没有出血的情况下适当增加活动时间。

三药联合方案广泛用于多发性骨髓瘤的治疗，主要包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）联合免疫调节剂（沙利度胺或者雷那度胺）和地塞米松，或者蛋白酶体抑制联合细胞毒性药物（环磷酰胺或者阿霉素）和地塞米松，主要方案为：VTD、VRD、VCD、PAD。但是两两之间的直接比较临床试验不多。德国的MM5随机临床试验，比较VCD和PAD在适合干细胞移植的504例初治骨髓瘤患者，很好的部分缓解（VGPR）在VCD中危37%，在PAD中为34.3%，但是并没有临床意义。但是VCD组的毒副作用（24%）明显低于PAD组（32.7%），所以作者认为VCD组要优于PAD组。意大利的前瞻性研究，比较了自体干细胞移植前3个疗程的VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）和3个疗程的VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），发现VTD在CR（19% vs 6%）、VGPR（64% vs 37%）和PR（93% vs 81%）均优于VCD。法国骨髓瘤协作组开展了一项随机临床试验，比较VTD和VCD在初诊多发性骨髓瘤患者在大剂量化疗联合自体干细胞移植前作为诱导化疗方案的优劣。总共有340位患者被随机分配接受VTD或者VCD组接受治疗。4个疗程后，VTD组和VCD组分别有66.3%和56.2%的患者达到很好的部分缓解（VGPR）（p=0.05）。VTD组的总体反应率（overall response）（92.3%）也明显高于VCD组（83.4%）（p=0.01）。VCD组的血液学毒性也高于VTD组，表现为3-4级的贫血、血小板减少和白细胞减少。但是VTD组的周围神经病变高于VCD组。除了上述的血液学毒性和周围神经病变，其他的毒副作用均少见，VCD组和VTD组两者无明显差异。参考文献：（1） Mai EK, Bertsch U, D¨ urig J, et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAd) in newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2015;29(8): 1721-1729.（2） Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. Bortezomibthalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD) as induction therapy prior to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(12):2429-2431.（3）Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. VTDissuperiortoVCDpriortointensivetherapyinmultiplemyeloma:resultsof theprospectiveIFM 2013-04 trial. Blood. 2016 May 26; 127(21): 2569-74.