结直肠外科

近年来，随着多学科的发展，外科技术的进展、 新的化疗药物的出现，大肠癌肝转移已被认为是潜在可治愈的疾病。本文就大肠癌肝转移治疗领域的相关方法做一阐述。1 手术治疗 虽然随着化疗药物的更新， 使大肠癌肝转移病人生存期不断延长， 甚至有的病人肝转移灶完全消失(complete response,CR)，但仅依赖单纯化疗不可能达到治愈。手术完全切除肝转移灶才是目前治愈大肠癌肝转移的最佳方法，肝转移灶根治性切除患者的中位生存期可达35个月， 5年存活率可达30％～50％（1）。2010年中国大肠癌肝转移诊疗指南曾明确提出了肠癌肝转移外科治疗的指征（2）：( 1 ) 大肠癌原发灶能够或已经根治性切除。( 2 ) 根据肝脏解剖学基础和病灶范围可完全切除(R0)肝转移灶，要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积30％～50％。( 3 ) 病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。 随着手术技术的进步，大肠癌肝转移患者的手术不再受转移灶的大小、 数目、 部位、 分布、 手术切缘肝外转移病灶等因素的限制。另外，不可切除肝转移灶的患者，经术前转化治疗后，如果转移灶可切除宜尽早切除。新辅助化疗后肝转移灶“ 消失” 的患者， 仍需要手术切除。2 非手术治疗2.1.化疗 全身系统化疗是提高大肠癌肝转移患者存活率，减轻肿瘤相关症状和改善生活质量的标准治疗，过去40年中，氟脲嘧啶（5-FU）是不能切除的肠癌肝转移患者全身化疗的基础性药物。5-FU作为单药治疗就可以使中位生存期延长8-11个月(3)。 新的口服药物卡培他滨和S1的出现，使氟脲嘧啶类药物的应用更方便，更加强了其作为基础性药物的地位。氟脲嘧啶联合奥沙利铂（FOLFOX或XELOX)或依立替康（FOLFIRI 或 XELIRI )，反应率可达30%～56%，平均生存期可达18～21个月。这些治疗方案已成为当前的主流治疗(4-6)。即使作为二线药物，联合化疗也可以延长生存期达12个月(7)。奥沙利铂的神经毒性和伊立替康的致腹泻作用常常限制了药物剂量，有时被迫终止治疗(6,8)。2.2. 靶向治疗 用于临床治疗的靶向药物有贝伐单抗、 西妥昔单抗和帕尼单抗。贝伐单抗是针对VEGF的人源单克隆抗体，作为一线或二线治疗药物，联合化疗可以延长无疾病进展生存期。与单独化疗比较，贝伐单抗联合氟尿嘧啶片剂和伊立替康（作为一线治疗）或者与FOLFOX(作为二线治疗)可以延长总生存期(9)。西妥昔单抗和帕尼单抗治疗依赖于K-ras基因表达(10)。西妥昔单抗用于一线治疗与单用FOLFIRI比较，单药治疗就可以改善总生存期(10,11)。一线治疗研究证实转移性肠癌病人平均总生存期接近2年(12)。二线治疗平均生存期可达13个月(13)。帕尼单抗限于三线治疗。西妥昔单抗和帕尼单抗的常见副作用是皮肤损害。贝伐单抗常见副作用是高血压、动脉栓塞、蛋白尿及影响伤口愈合(9)。2.3. 局部治疗2.3.1.肝动脉栓塞和灌注化疗 肝动脉灌注（HAI），包括经肝动脉临时插管给药及经永久置管重复给药，此项治疗并发症发生率可达57%，包括出血、感染、血肿、系膜缺血、肝动脉堵塞等(14,15)，没有相关的死亡病例出现(16)。肝动脉灌注（HAI）作为局部化疗与全身化疗联合对疾病的进展没有太大的影响(17-19)。也没有明显的总生存期优势(20,21)，随着更有效的全身化疗药物的出现，局部化疗有望减少。经动脉化疗栓塞治疗（TACE）：此项治疗据报道80%的患者获益(22,23)，随着治疗用药平均生存期在9～62个月(22)。最近有研究报道其作为二线治疗二年生存率28%(24)。2.3.2.消融技术治疗 消融技术包括热消融、射频消融（RFA）、激光诱导热疗（LITT）、微波治疗、高强度聚集超声波治疗及冷冻治疗。（1）热消融法 热消融通过肝脏组织的热能波产生，导致组织温度升高而坏死。当细胞温度达到42-45℃持续30-60分钟，不可逆的细胞损害就会发生。原位消融技术要求转移灶周围大约0.5-1cm的热安全范围以减少肿瘤再发的可能(25)。（2）射频消融（RFA） 射频消融应用广泛，其临床治疗价值已被广泛认可。治疗时用射频针刺入转移灶中心作为一个电极，用15-50瓦功率和350-480赫兹的交流电，电流使肿瘤细胞组织离子产生振动，导致摩擦热使局部温度可以升至100℃，从而导致凝固坏死和不可逆的组织损伤。常见的并发症有发热、疼痛、肺部并发症（如胸腔积液、气胸）、肝功能失偿、肝脓肿、血管或胆道损伤致出血、胆漏及胃肠穿孔(26)。数据表明RFA治疗一年存活率达78%，两年达64%，三年25%(27-29)。射频消融联合全身化疗5年生存率存活率可达30%(30,31)。（3）激光诱导热疗（LITT） 直径400-600微米的石英晶体纤维放入转移灶，用波长800-1064纳米的激光产生局部热效应摧毁转移灶细胞。并发症发生率大约是7.5%，包括胸腔积液、气胸、肝脓肿、胆道出血、胆管炎、肝脏血肿、心动过缓、肺栓塞、发热和疼痛。30天内死亡率约0.1%(32,33)。接受治疗的病人中97%可使肿瘤获得局部控制(34-36)。（4）微波消融治疗（MWA） 900MHz频率的微波搅动组织的水分子产生热量导致凝固性坏死。用70-90瓦的高能1分钟就可以产生2cm的凝固性的消融带(37)。与RFA比较，微波消融在肿瘤内产生的热量更高，治疗时间更短，肿瘤灭活更彻底(38)。微波治疗的并发症包括无症状胸腔积液，肝脓肿，腹腔内出血、肿瘤种植和胆管狭窄(39,40)。有数据证实微波治疗三年生存率可达51%，五年生存率32%(41-43)。与单纯化疗比较，微波治疗联合肝动脉灌注或全身化疗可以明显改善未切除肝转移患者的生存期(44,45)。（5）高强度聚集超声波治疗 高强度聚集超声波是一个革新技术，用于各种肿瘤如前列腺癌、肾癌的体外治疗，它能使组织温度升到60℃，导致肿瘤细胞凝固性坏死，除了温度升高，其机械效应也有助于摧毁肿瘤细胞(46)。脂肪肝或肝纤维化等肝组织改变不适合此项治疗，因为高强度聚集超声波治疗可能导致过多的细胞损伤(47)。（6）冷冻治疗 冷冻治疗是用液氮或氩使肿瘤组织达到-180℃，细胞内形成冰晶机械损伤肿瘤细胞，消融带边缘组织被破坏是由于脱水和小血管堵塞。治疗的并发症发生率约30%，包括出血、胆道感染、肝脓肿、肺炎、一过性转氨酶升高、血小板减少、肾衰。死亡率在1.5%-4%(48,49)。如果接受治疗的肝组织超过35%，发生冷休克的风险增加(48,50)。由细胞因子诱导的系统紊乱会出现，如发热、心动过速，呼吸急促，可以出现ARDS和DIC及肾小管坏死。肝脏的冷冻外科治疗三年生存率44%，五年生存率26%(51-53)。由于局部复发率和并发症比例高，此项治疗的应用已减少。2.4. 放射治疗2.4.1外照射治疗 外照射治疗包括适形放疗、调强放疗、立体定向放疗、质子放射治疗、重离子放射治疗及近距离组织间插植治疗。外照射作为非侵入性治疗选择适于不适合手术和消融治疗的患者，以往此项治疗的作用不大，主要是因为全肝照射耐受性差，周围临近组织对射线敏感易受损伤。由于照射技术的进步使得肝转移灶的局部照射更安全，安全照射的方法包括适形照射，影像导向，立体定向及呼吸运动的处理。质子束照射目前在做一期临床试验。（1）全肝放疗 主要用于肝转移局部疼痛的患者，其最严重的并发症是放射性肝病，常常发生在治疗后3个月(54)，临床表现无黄疸性肝肿大、腹水、转氨酶升高。全肝放疗联合化疗效果优于单纯放疗(55,56)。（2）立体定向放疗（SBRT） 即4D治疗，可以做到影像引导、精确定位、适形剂量分布等高水平的质量保证。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经证实此项治疗可以达到局部肿瘤获得良好控制而且有长期存活的患者(57-59)。SBRT可以安全治疗肠癌肝转移，剂量超过47Gy能够控制局部病变，但最佳剂量还不明确(57,60)。SBRT也存在相关的并发症。（3）近距离组织间插植治疗 用铱-192作为放射源做近距离组织间插植治疗，这种肝脏放疗方法专业化要求高，全世界范围只有几个中心能进行。治疗效果与激光诱导热疗相近(61)。2.4.2.选择性内照射（SIRT） 作为核医学方法，是放疗与栓塞的联合应用，用数百万个放射性微粒子经肝动脉插管植入堵塞肝动脉小分支血管以减少肿瘤血供。目前SIRT主要用于不能切除的多发性肝转移患者的三线和四线治疗。Ⅱ期临床试验显示与化疗联合应用可以明显延长总生存期(62)。 近年来，大肠癌肝转移的治疗已经取得了巨大进展，新方法新技术不断涌现，这就要求多学科，包括外科、肿瘤内科、肿瘤放疗和放射科等各科医师合作，根据患者的病情，讨论分析每一种治疗手段扮演的角色及治疗中应用的顺序并提出一个科学的治疗方案。建立一个多学科团队(multidiciplinary team，MDT)能更有效的为大肠癌肝转移患者提供治疗。

结直肠癌（CRC）是发病率最高的肿瘤，多数病人大于65岁，其中一半以上超过70岁，1/4大于80岁。随着寿命的延长，肿瘤学家需要面对越来越多的老年病人。老年病人并发症多、用药多、身体贮备差，较少机会接受根治手术和辅助治疗，目前没有关于老年CRC病人治疗的相关指南。老年结直肠癌通常不包括在临床试验中，因此老年结直肠癌手术与辅助治疗的有效性不清楚。瑞典的Sun博士在Medicine (Baltimore)发表文章研究大于70岁老年结直肠癌手术与辅助治疗的有效性。前瞻性评估来自瑞典数据库中1021名病人，为I、II、III期结直肠癌，全部接受根治手术，部分病人接受化放疗。467名结肠癌，264人小于70岁，162人70-80岁，123人大于80岁。直肠癌554人，264人小于70岁，234人70-80岁，56人大于80岁。老年病人伴发疾病高于年轻病人，结肠癌老年病人术后合并症和30天死亡率与年轻组相似，大于80岁直肠癌病人30天死亡率高于年轻人。不论是结肠癌还是直肠癌，辅助化疗降低II期老年病人OS，对III期病人OS无影响。对老年结直肠癌病人，辅助化疗是OS不良因素。术前短期放疗可以改善老年III期直肠癌病人OS和局部控制，对II期病人无效。放疗是老年直肠癌病人的有利因素。老年结直肠癌病人的手术安全性与年轻人相似，只有大于80岁的老年直肠癌死亡率更高。辅助5FU-为基础的化疗对老年CRC没有益处，新辅助放疗改善老年III期直肠癌预后。有关老年人是否适合接受根治手术及辅助治疗的研究结果常常相互矛盾，本研究结果表明虽然有较多合并症，但并发症和死亡率老年与年轻组无明显差别，除了大于80岁的直肠癌病人。所以这类病人根治性手术是安全的，不必过多考虑术前合并症。老年CRC接受手术病人的生存并不清楚。以往的研究结果依旧是矛盾的，且研究缺陷很多。本研究显示年龄并不是OS的独立预后因素，结果支持老年病人可以从根治手术中获益，不必考虑术前合并症。5FU-为基础的化疗对老年CRC的益处与风险很明确，不论是结肠癌还是直肠癌，辅助化疗降低II期老年病人OS，对III期病人OS无影响。对老年结直肠癌病人，辅助化疗是OS不良因素。以往的研究结果有些与本研究一致，有些则不同。目前实践中FOLFOX是III期CRC的标准治疗方案，对老年病人是否有益仍有争议。对预后不良病人也许选择FOLFOX方案更恰当，但本研究中病人只选择了5FU+叶酸治疗，这也许是影响生存的原因。随机试验证实新辅助放疗结合根治手术是III期直肠癌的标准治疗，但老年病人是否获益不清楚，以往的研究结果依旧是相互矛盾的，但在本研究中短程新辅助放疗对III期老年直肠癌是安全有益的，对II期直肠癌无此作用。当前的研究仍有许多不足，如没有研究长程放疗和其它标准辅助治疗方案对老年CRC病人的影响。这些不足直接影响本文结论直接应用于临床实践。

维多利亚时代的英国总是让人联想起一些美好的画面： 大片的庄园，精心打理的花园，奢华的晚宴，悠闲的夜晚，乐队现场演奏，人们谈笑风生，窈窕淑女们打着小洋伞漫步在公园里。但这个时代还有另外一面--黑暗的一面--即便现代人听来都会觉得毛骨悚然。那个时代，医生们烧水不是为了给你沏茶；麻醉会用在婴儿身上，地方药店里都可以买到麻醉药。那个时代，某个治疗方案也许会让你高潮，有些药本来是要救你的命，最后却要了你的命。以下便是十九世纪的一些常规医疗手段，看了不把你吓呆才怪！如此手术麻醉药发现之前，病人手术全程都是清醒的，能感觉到医生的每一个步骤！即使喝上一杯白兰地，也消除不了拔牙的疼痛，更不用说截肢、切除乳房或刮胸骨这样的手术了。麻醉药直到十九世纪中期才出现，在那之前医生们手术速度越快就越自豪，因为整个手术过程对于病人和医生来说都是一种难以忍受的煎熬。肺痨肺痨（也就是肺结核）被认为是一种只有罪人才会有的病，就是那些为了追求愉悦而穿奇装异服、自慰、喝酒以及吸烟的人。治疗手段很多，其中有一种花钱较少（而且比较普遍）的做法，就是把多种气体混合打进直肠里。止痛药鸦片酊是由鸦片与酒精（以及高度上瘾性的麻醉药）混合而成，非常便宜，从地方药店就能轻易买到！鸦片酊经常用来缓解临终病人的疼痛，广泛用于各种大病小痛，比如霍乱、痛经、普通感冒、黄热病和痢疾等。霍乱整个十九世纪，成千上万的人因为这种细菌性疾病而死亡。一个原本健康的人，一旦患上霍乱，会感到剧烈的胃部绞痛，接着就是严重腹泻（大便呈米汤状）和呕吐。病人直到临死都是清醒的，严重脱水到血液变得跟胶水一样粘稠，面部和四肢则会凹陷发青。医生治疗霍乱病人时，会给他们放血，用松节油灌肠，让病人喝白兰地，还会把开水泼在病人的胃部！哮吼这种疾病会感染气管、喉头和肺部（导致犬吠样咳嗽），病发时间通常在夜间。6个月至3岁的孩童易受感染，症状通常几天就会消失（极端情况除外）。但是，维多利亚时代的英国，治疗哮吼的方法是给生病的小孩泡热水澡（这个还好），然后在他们的喉咙上放上水蛭！歇斯底里症歇斯底里症就是今天的月经前综合症，症状包括情绪不稳、下腹不适、多愁善感。十九世纪后半叶，医生治疗歇斯底里症病人的办法就是让病人高潮！这种高潮当时不叫高潮，叫震颤，因为维多利亚时代人们普遍认为既然女性不能经历性满足，她们是无法高潮的。歇斯底里症极端严重的竟然还要切除子宫！婴儿焦躁症为了安抚正在长牙或是焦躁不安的婴儿，人们会给他们喂鸦片与杜松子酒调制的饮品。吗啡也被广泛运用，据说吗啡可以使婴儿安静，但有时就直接让他们安息了。吗啡有时也会开给鹅口疮病儿，这是一种常见于婴儿与少儿的口腔真菌感染疾病。在维多利亚时代，医生给婴儿开上瘾性极强的麻醉药可真是毫不犹疑啊！梅毒梅毒之类的性传播疾病，会使用甘汞来治疗。甘汞是一种毒性矿物质（氯化汞），会导致病人发生严重的汞中毒，之后会损坏齿龈，毁坏肠道内膜。甘汞是作为一种通便药和泻药使用，刚开始是片剂，后来就直接作为注射用药了。砒霜也被用来缓解梅毒症状。放血维多利亚人对放血治疗法深信不疑，医生们相信放血能从根本上治疗很多疾病。霍乱之类的病症，放血疗法几乎不可能实施，因为病人的血液浓度太高，已经粘稠得跟柏油一样了，根本就放不出来。这个时代的放血治疗，大部分情况下不仅没用，反而给饱受病痛折磨的病人增添了更多痛苦。临终治疗死亡的过程本身就够煎熬的了，有些用在临终病人身上的治疗方法即使对于最健康的人来说都是酷刑。这些疗法包括：水煮、蒸汽、烫洗，用酸性酊或通过灌肠输入病人体内的有毒物质将病人的胃部、肠道内膜和口腔内膜完全毁坏。这些陈旧的疗法极少能有任何疗效，反而让病人提前进了坟墓！