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南京医科大学附属儿童医院

神经内科

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疾病： 格林巴利综合征
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吉兰巴雷患者从卧床入院到跑步出院
预后不良的吉兰-巴雷综合征患者行艾加莫德治疗1例关键词：吉兰-巴雷；抗体清除；艾加莫德1、患者为重症吉兰巴雷综合征，行机械辅助通气，GD3IgG、GT1aIgG抗体阳性；2、患者接受静脉注射免疫球蛋白（IntravenousImmuneGlobulin，IVIG）治疗后仍需机械辅助通气，GBSDS5分、mEGOS11分，预后不良。3、患者行艾加莫德治疗第3天停机械辅助通气，第16天肢体抬离床面，30天可独立行走。【专家点评】本文报道1例接受标准剂量IVIG治疗仍需机械辅助通气的重症GBS患者。这类患者对IVIG效果欠佳、预后不良，如何调整治疗方案改善患者的预后具有挑战性。医学界公认IVIG后再予血浆置换可能毫无意义；指南[1]亦不推荐第二轮IVIG治疗；考虑到艾加莫德能促进致病性IgG清除改善症状，遂启用艾加莫德治疗。患者行艾加莫德治疗反应良好，未观察到不良反应；表明艾加莫德对IVIG治疗效果欠佳的患者可能存在额外获益；艾加莫德可能成为预后不良的GBS患者的补充或添加治疗。【专家简介】??古媚??深圳市人民医院神经内科，副主任医师??学术方向：周围神经病变、神经肌肉接头疾病、中枢神经系统感染与免疫??学术任职：深圳市医师协会中枢神经感染与免疫学组成员??深圳市医学会专业委员神经免疫与神经肌病专业学组委员??广东省中西医结合学会神经肌肉病与神经电生理专业委员会委员??学术研究：SCI论文2篇、参编著作1本，参与课题1项?【病例简介】现病史患者男，71岁，因“四肢乏力伴呼吸困难7天”收入深圳市人民医院神经内科重症监护室NICU住院。患者2024年3月6日早上出现四肢乏力，13：00出现站立困难，17：00出现心悸、呼吸困难，在外院诊断为GBS（AMAN型）；3月7日前行IVIG（0.4g/（kg·d?ivgtt6d）治疗；3月8日前行机械辅助通气；3月13日收入住院。患者发病前1天咳嗽，无发热，无腹泻腹痛。既往史?高脂血症。体格检查?机械辅助通气，左侧大腿外侧可见斑丘疹。四肢肌力0级，四肢腱反射消失，双侧病理征（-）,感觉对称，共济运动检查不配合；余神经系统查体无明显异常。GBSDS5分，mEGOS评分11分。辅助检查??降钙素原0.079↑ng/ml,白介素649.41↑pg/ml,C-反应蛋白定量41.60↑mg/L,血糖、肝功:葡萄糖6.81↑mmol/L,丙氨酸氨基转移酶54.3↑U/L,血清白蛋白33.8↓g/L,球蛋白47.60↑g/L,。凝血四项+栓溶二聚体:纤维蛋白原测定7.14↑g/L,栓溶二聚体测定10.74↑μg/ml(FEU),。??甲状腺、结缔组织病抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体94.90↑IU/ml,甲状腺球蛋白抗体204.00↑IU/ml,抗β2糖蛋白-1抗体119↑AU/ml,中性粒细胞胞浆抗体核周型、抗核糖体P蛋白抗体阳性。??神经节苷脂抗体：GD3?IgG、GT1a?IgG阳性?。郎飞式结自身抗体：阴性。??腰椎穿刺测颅内压、脑脊液常规生化未见明显异常。??电生理检查示四肢周围神经损害。??床边胸片示双下肺少许炎症。主动脉硬化。诊断?符合2023年GBS[1]的诊断标准。治疗经过??行激素减轻炎症反应、抗感染、营养神经、预防抗凝等治疗。??3月18日（IVIG后第6天）仍需机械辅助通气、双上肢近端肌力1+级，远端肌力0级；双下肢近端肌力1级，运动肌力0级，腱反射消失；双侧病理征阴性（GBSDS5分，mEGOS评分11分。）加用艾加莫德除致病性IgG抗体治疗（1200mg每5天静滴1次，一共4次）。?治疗结果、随访及转归（做成时间轴）??3月19日，气管插管接呼吸机辅助通气；双上肢肌力近端肌力1+级，远端肌力0级，双下肢近端肌力Ⅰ级，远端肌力0级，四肢腱反射消失，双侧病理征（-）,感觉对称，共济运动检查不配合。（视频1：剪辑时间：00：36-02:26。对应提示文字：“看下手能不能动一点”-“脚也能这么挪了是吧”「患者面部均需打码」）??3月20日（加用艾加莫德的第3天）四肢活动较前灵活，右侧肩部可抬离床面约4cm，肘关节可抬离床面约4cm，双下肢膝关节可抬离床面2cm，双下肢可见足背屈伸；停用呼吸机改为高流量湿化仪辅助通气。查体：气管插管连接高流量湿化仪辅助通气，双上肢近端肌力2+级，远端肌力0级，双下肢肌力近端肌力1+级，远端肌力2-级。??3月21日，患者四肢活动较前灵活,双上肢远端指关节可轻微屈曲，顺利拔除气管插管。查体示双上肢近端肌力2+级，远端肌力2-级，双下肢肌力近端肌力1+级，远端肌力2+级。后患者四肢无力进一步好转，于3月22日转出神经重症监护室。??3月22日，患者吐字较前有力，四肢活动较前灵活,右侧肩部可抬离床面约4cm，双上肢远端指关节可抬离床面1cm，双下肢膝关节可抬离床面2cm；自诉夜间入睡困难。双上肢近端肌力2+级，远端肌力2-级，双下肢肌力近端肌力2-级，远端肌力2+级,四肢腱反射消失。（视频2：00:02-00:22，对应提示文字：“来手抬一下看一下”-“对呀，可以的”?「患者面部均需打码」）??4月2日，患者四肢可抬离床面；查体示双上肢近端肌力III级，远端肌力III-级；双下肢近端肌力IV-级，远端肌力IV-级。（视频3?：剪辑时间:00:02-00:38,对应提示文字：“看下你现在情况怎么样”-“很好，这只脚呢”?「患者面部均需打码」）??4月14日，患者可在他人扶持下缓慢行走；4月17日可独立行走。?4月10日复查：抗β2糖蛋白-1抗体、中性粒细胞胞浆抗体核周型正常。电生理检查示周围神经源性损害;右正中神经F波出现率低、潜伏期延长、传导速度减慢；双胫神经F波未引出、H反射潜伏期延长;双下肢皮肤交感反应检查波幅减低，双上肢皮肤交感反应检查正常。讨论GBS临床表现和预后有高度异质性，部分患者对治疗反应欠佳，即使接受标准IVIG（0.4mg/kg5d）或血浆置换治疗，仍有20%的GBS患者在起病6个月后仍需有创机械辅助通气，3-7%的患者因呼吸衰竭或自在神经功能障碍去世[2-4]。目前认为住院治疗第1天、第7天GBS残疾量表（Gulllaln-Barrésyndromedisabilityscale，GBSDS）≥3分，改良的Erasmus吉兰-巴雷综合征结局量表（Modified?Erasmus?Guillain–Barré?Syndrome?Out-comeScore，mEGOS）≥6分提示预后不良[2,5]；其中mEGOS11提示提示1个月后不能独立行走概率达90%以上，6个月后不能独立行走的概率达56%。本患者首次住院治疗第7天（即转我院的首日，接受初次IVIG治疗后第1天，标准IVIG治疗后第2天）、我院住院第6天（接受初次IVIG治疗后第6天，标准IVIG治疗后第7天）GBSDS评分5分、mEGOS评分11分[5]，提示预后不良。当前医学界改善GBS患者预后的策略公认IVIG后再予血浆置换可能毫无意义；亦不建议先血浆置换后IVIG，因为这种方案不比单独使用IVIG或血浆置换疗效更好；还出现更多的不良事件[6]。有些小型横断面研究和病例报告建议对初始IVIG治疗预后欠佳的患者给予第二轮IVIG（secondintravenousimmunoglobulindose，SID）后病情好转[7-9]。2019年，Alboudi进行了一项横断面研究以评估SID治疗对初始IVIG预后欠佳患者的补救性治疗效果。他比较了7名在初始IVIG后5~7天接受SID治疗的患者和19例仅给予初始IVIG治疗的患者发病4周时的GBSDS，结果显示SID组中GBSDS中位数低于给予1个IVIG周期的组(3比5，p=0.033)；由此提出SID可能对部分预后不良的患者有额外临床获益[10]。?然而，随着最近的临床试验研究发现SID无明确获益；相反增加血栓栓塞和死亡的风险，现医学界对于SID治疗策略有争议[4,11,12]。2021年WalgaardC等进行的一项随机，双盲，安慰剂对照试验（SID-GBS）中，纳入荷兰59家医院就诊的吉兰-巴雷综合征的93例预后不良（mEGOS≥6分）的患者（≥12岁）；随机分配至SID组（总量2g/kg，持续5天给药）或安慰剂组；其中49例（53％）接受标准IVIG给药开始后7-9天行SID治疗；44例（47％）接受安慰剂；4周时GBSDS改善的调整后共同优势比为1.4（95%CI0.6-3.3；p=0.45）。与安慰剂组相比，SID组患者有更严重的不良事件（前30天，35%vs16%)，包括血栓栓塞事件。干预组中有4例患者死亡（随机分组后13-24周）[11]。据此对于初次IVIG治疗预后欠佳的患者不应该考虑SID治疗，可以考虑与静脉注射免疫球蛋白治疗机制不同的药物，包括补体抑制剂（NCT04035135）和IgG降解酶（NCT03943589）。与IgG降解酶同样作用于降解致病性IgG的药物艾加莫德已在动物实验中被能显着降低了小鼠体内的神经节苷脂抗体水平，减轻了神经损伤和临床症状治疗GBS[13,14]。本患者接受初次IVIG治疗仍存在预后不良（GBSDS≥3分，mEGOS≥6分），于IVIG给药后6天（标准IVIG治疗7天）接受艾加莫德治疗反应良好；无不良反应。这个病例提示艾加莫德可能对初次IVIG治疗仍预后不良GBS患者有额外的临床获益；艾加莫德可能成为初次IVIG治疗反应欠佳、成为预后不良的GBS患者的补充或添加治疗；但尚需更大规模的临床研究证实。参考文献?[1]vanDoornPA,VandenBerghPYK,HaddenRDM,etal.EuropeanAcademyofNeurology/PeripheralNerveSocietyGuidelineondiagnosisandtreatmentofGuillain–Barré?????????????syndrome[J].EuropeanJournalofNeurology,2023,30(12):3646-3674.?[2]BuslKM,FriedH,MuehlschlegelS,etal.GuidelinesforNeuroprognosticationinAdultswithGuillain-BarréSyndrome.[Z].2023:38,564-583.?[3]贾飞鸿,范学慧,钟镝,等.吉兰-巴雷综合征预后相关因素的研究进展[J].中国临床神经科学,2022,30(01):106-111.?[4]PradoMB,AdiaoK,TuraldeC,etal.EfficacyandsafetyofintravenousimmunoglobulinretreatmentamongstGuillain-BarrésyndromepatientswhopoorlyrespondedtoinitialIVIGcycle:asystematicreview.[Z].2024:null,null.?[5]WalgaardC,LingsmaHF,RutsL,etal.EarlyrecognitionofpoorprognosisinGuillain-Barresyndrome[J].Neurology,2011,76(11):968-975.?[6]Randomisedtrialofplasmaexchange,intravenousimmunoglobulin,andcombined?treatmentsinGuillain-Barresyndrome.PlasmaExchange/Sandoglobulin?Guillain-BarreSyndromeTrialGroup[J].Lancet,1997,349(9047):225-230.?[7]FarcasP,AvnunL,FrisherS,etal.Efficacyofrepeatedintravenousimmunoglobulininsevereunresponsive?Guillain-Barresyndrome[J].Lancet,1997,350(9093):1747.?[8]GodoyDA,RabinsteinA.IsasecondcycleofimmunoglobulinjustifiedinaxonalformsofGuillain-Barre?syndrome?[J].ArqNeuropsiquiatr,2015,73(10):848-851.?[9]WalgaardC,JacobsBC,LingsmaHF,etal.SecondIVIgcourseinGuillain-Barresyndromepatientswithpoorprognosis?(SID-GBStrial):Protocolforadouble-blindrandomized,placebo-controlled?clinicaltrial[J].JPeripherNervSyst,2018,23(4):210-215.[10]AlboudiAM,SarathchandranP,GeblawiSS,etal.RescuetreatmentinpatientswithpoorlyresponsiveGuillain-Barresyndrome[J].SAGEOpenMed,2019,7:2106912195.[11]WalgaardC,JacobsBC,LingsmaHF,etal.SecondintravenousimmunoglobulindoseinpatientswithGuillain-Barresyndrome?withpoorprognosis(SID-GBS):adouble-blind,randomised,placebo-controlled?trial[J].LancetNeurol,2021,20(4):275-283.[12]LiHF,LuZ.PossiblebenefitofsecondintravenousimmunoglobulincourseinGuillain-Barrésyndromepatientswithpotentiallypoorprognosis.[Z].2024:31,e16231.[13]ZhangG,LinJ,GhauriS,etal.ModulationofIgG-FcRninteractionstoovercomeantibody-mediatedinhibitionof?nerveregeneration[J].ActaNeuropathol,2017,134(2):321-324.[14]SivadasanA,BrilV.Clinicalefficacyandsafetyofefgartigimodfortreatmentofmyastheniagravis.[Z].2023:15,553-563.??
柴胡桂枝干姜汤临床运用的关键点一、抓住核心病机，可治多种疾病我们如何去针对柴胡桂枝干姜汤这个方真正的内在病机来抓住它的临床要点，这个非常关键。我们拿这个方可以治疗很多疾病，每一种疾病它表现的症状是千变万化，如果只根据条文里说的那几个症状来套临床上出现的这些症状，你会发现这个方用的机会就不多了。那么，很多不同的症状，它如果反映内在的病机核心是一致的话，我们就有机会用这个方，这就是我们常说的异病同治。刚才说了，抓这个方的核心要点就要考虑到这个方是一种慢性的迁延的疾病。即使是外感病也绝对不可能是突然发病的第一、二天有用这个方的机会，要到了后期迁延的时候它才有机会用。慢性病也是一种慢性迁延的过程中出现一定程度的衰弱状态，所以汤本求真才说：“一般衰弱慢性病者，患本方证甚多。”他说到点子上面去了。其次，刚才说了它口咽干、汗出、微结、心烦，微结、心烦一定要活看，它不是一个单一的症状，是一大群类似的症状，反映内在的机理都一样的，我们都可以用。二、柴胡证体质特点我们在《伤寒论》里面学过很多的柴胡证，其实柴胡证都有一个相同的或者是相类似的一些症候，有很多相同点，特别是我们把它拿来治疗内伤杂病的时候，它们这些相同、相类似的点是比较明显的，是什么？它们都有这种肝胆枢机不利的状态，气机不通，不够顺畅的一个机理存在，表现在人往往偏于紧张感，由于偏于紧张感的话，脉都偏弦，弦就是端直以长，如按琴弦，绷得很紧的感觉。肌肉一般来说都是收得很紧的，很少看见一个柴胡证的病人，肌肉是松松垮垮的，这个几乎没有。一个肌肉皮肤松松垮垮的人你说是要给他用柴胡证治疗，是某某柴胡证治疗，我是不相信的，即使说治疗有效我也觉得他真的是碰运气的，也可能是其他原因治愈的。因为每一个方有每一个方的特点，他为什么不会皮肤松松垮垮？他经常处于一种紧张状态，肌肉收得很紧，不会是这种松松垮垮的肌肉，从这可以推测出来的。但是从体质来看的话，他们体质有强弱的区别，体质由实到虚，由强到弱我们可以给它排一个队，最强的是大柴胡，其次是柴胡加龙牡汤，因为里面有大黄，其次是四逆散，其次是小柴胡加芒硝汤、小柴胡汤，然后就是柴胡桂枝汤，最后才是柴胡桂枝干姜汤，从这里我们可以看出，柴胡桂枝干姜汤是整个柴胡证里面体质最弱的。三、柴胡桂枝干姜汤常见合方在临床上单用小柴胡汤的机会、柴胡桂枝干姜汤的机会不少，合用的机会更多。这些合方的机会是我在临床上都使用过的。柴胡桂枝干姜汤合真武汤，往往适合那些既有柴胡桂枝干姜证同时又明显的虚衰到了一定程度，由阳虚引起的这种虚衰状态，同时水饮也非常明显的时候，这个在临床上是非常多见的。柴胡桂枝干姜汤合当归芍药散，这也是临床上比较多见的，很多女孩子，我们后面有具体的案例可以看到她们得痤疮就有这种状态出现。当归芍药散我们刚才说过了，很多女孩子有这种状态，当她又出现这种紧张状态，有上热表现的时候，柴胡桂枝干姜汤有机会用。柴胡桂枝干姜汤合泻心汤，包括这个半夏泻心汤、甘草泻心汤等等。柴胡桂枝干姜汤它本身就有一些脾胃虚寒，但是也有一些脾胃虚寒证的又夹有中焦湿热的时候可以用泻心汤，表现为患者脾胃症状非常突出，泻下、便臭这种情况。柴胡桂枝干姜汤合当归赤小豆散，这个用在男科的机会比较多，男科慢性前列腺炎，还有男科的下阴的疾病，机会比较多，比如长疮或者其他的炎症，用的机会比较多。因为当归是活血，赤小豆清热解毒、排脓利水，对于下焦的一些湿热、热毒有比较好的效果。柴胡桂枝干姜汤合二加牡蛎汤，这个合方适合体质非常虚弱，但是虚弱久了以后一种虚热非常突出的状态，二加龙骨牡蛎汤治疗什么呢？“虚弱浮热汗出者”，二加龙骨牡蛎汤主之。“虚弱浮热汗出”，大家想想看，是阳虚久了以后出现虚阳浮在上面引起的虚汗外出，我经常用二加龙骨牡蛎汤治疗很多盗汗的患者，效果相当好。你说晚上盗汗是阴虚盗汗但他又有阳虚的表现，平时很疲倦很怕冷怕风，又有自汗又有盗汗，我们往往局限于自汗是气虚盗汗，是阴虚。他没想到既有气虚又有阴虚的情况怎么办？而且二加龙骨牡蛎汤里面有附子，是气虚到了一定程度，到了阳虚的地步。但它合用柴胡桂枝干姜汤的时候，适合一些男科患者，有些年轻人，经常有些不良的习惯，就是自慰，长期自慰以后，精神状态体力很差，过度了就伤身体了，然后人又变成非常神经质，总是觉得自己这里不舒服那里不舒服，非常的紧张，然后又出现一些男性功能障碍的疾病，阳痿早泄或者是晚上的梦遗，严重的滑精，这个时候，往往很多时候属于柴胡证，而且体质比较虚弱，用柴胡桂枝干姜汤合二加牡蛎汤治疗比较好。柴胡桂枝干姜汤合生脉散，怎么这个也合得上呢？你说这个可能吗？是，可以合的。因为柴胡桂枝干姜汤，本身就具有伤津液的情况，生脉散就是益气生津液的药。在一些怎么样的病人你们可以看到呀？红斑狼疮的后期阴虚的，更年期综合征阴虚的，糖尿病阴虚的，这些病人可以看到。柴胡桂枝干姜汤合交泰丸，交泰丸我们都知道是治疗心肾不交的，黄连清心火，肉桂温下元，引火下行。适合符合柴胡桂枝干姜汤的虚热状态又有晚上睡不着觉，睡不着人很烦躁的情况。柴胡桂枝干姜汤合补阳还五汤，适合中风后遗症、多发性硬化、格林巴利综合征后期体质虚弱的，又有情绪紧张，偏抑郁悲观的一种状态，可以用它来治疗，这些是我在临床上常用的一些合方使用。前面谈完了柴胡桂枝干姜汤的常见合方，后面将继续分享本方适用的常见疾病及具体案例。欲知后续精彩，敬请期待下回分享！