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专家论坛 | 对保胆取石历史和现状再认知 原创 王 向，张永杰 中国实用外科杂志 对保胆取石历史和现状再认知 王 向，张永杰 中国实用外科杂志,2021,41(6):662-667 摘要 近年来，尽管腹腔镜胆囊切除术已成为治疗胆囊结石的主流术式，内镜保胆取石手术在某些医院仍颇为流行。从历史和实践来看，内镜保胆取石并未体现外科技术的突破，反而可能违背了胆囊结石的医疗原则。行保胆取石的病人选择及操作的合理性均存疑问，诸多临床研究的规范性、科学性欠妥，且术后长期随访数据匮乏，相关医生对继发胆囊癌变的问题普遍认识不足，更有一些医生及媒体对其进行夸大甚至错误的宣传。作为一项理念和技术均不成熟的外科操作，该术式目前尚不能作为胆囊结石治疗的规范手段，需医患双方谨慎选择。 基金项目：2021年上海市青年科技英才扬帆计划(No.21YF1458500） 作者单位：海军军医大学附属东方肝胆外科医院胆道二科，上海200438 通信作者：张永杰，E-mail：yongjie_zh@outlook.com 胆囊结石是消化系统常见病、多发病。从1882年德国学者Carl Langenbuch完成世界首例开腹胆囊切除术治疗胆囊结石开始，胆囊切除逐渐成为胆囊结石等胆囊良性疾病的标准治疗手段，这期间经历了百余年的大浪淘沙和自我革命［1］。20世纪50~70年代，药物溶石疗法曾风靡一时。1972年，梅奥医院的Danzinger等［2］在《新英格兰医学杂志》报道了7例口服鹅去氧胆酸治疗胆囊结石病人的经验。但随即药物溶石的大型随机对照临床试验却带来了失望结果，即使在口服鹅去氧胆酸750 mg/d治疗胆囊结石的病人中，2年的完全溶石率仅为13.5%［3］。20世纪80年代末，慕尼黑大学的学者又率先尝试体外震波碎石治疗胆囊结石，相关经验相继在《新英格兰医学杂志》发表，似乎又为胆囊结石的非手术治疗带来了希望［4-5］。然而，因治疗后结石残留及复发率较高、需长期口服利胆药物维持，该技术未能成为主流［6］。1987年，Mouret完成第1例腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）并迅速普及推广，其安全性及有效性得到临床试验的广泛认可，尤其因创伤小、恢复快等特点，LC逐渐被公认为胆囊结石的金标准术式［7］。 长期以来，仅去除结石、不切除胆囊是无数病人的美好愿望。药物溶石、震波碎石莫不如此，但均因治疗效果不确切，渐渐被历史淘汰。然而，近年来，保胆取石的术式在某些医院颇为流行，吸引了许多病人笔者认为，应当从科学证据出发，客观评价这一术式。 1 保胆取石术式的形成、发展和探索 首先，保胆取石是一项有着300余年历史的古老术式，远比胆囊切除术历史久远。在1882年Langenbuch完成胆囊切除之时，英国著名的外科先驱Lawson Tait作为胆囊切开取石的引领者，就曾对其竭力反对［8］。历经近30年的争议，1911年，Mayo［9］在JAMA杂志系统论述了胆囊结石的诊断与治疗，并指出胆囊结石可引发癌变，此后，开腹胆囊切除逐渐成为胆囊结石治疗的主流术式。然而，胆囊切开取石仍有同时开展。据统计，从1952—1988年间，共有23项研究纳入2053例病人行开腹胆囊切开取石，总体结石复发率约为34.6%，但由于随访数据不全，无法确定复发的具体时限［10］。 20世纪80年代中期，英国泌尿外科医生Wickham率先开展了经皮肾镜治疗肾结石的技术，并首次提出了“最少侵袭手术（minimally invasive surgery，MIS）”的概念［11］。在此时代背景下，有学者在思索是否能使用经皮肾镜类似的技术来处理胆囊结石。1985年，日本和美国医生几乎同时报道了经皮穿刺入路胆囊造口取石的病例，均为一期建立胆囊穿刺通道，二期进行取石［12-13］。1986年，Wickham和消化外科医生Russell合作，首次使用经皮肾镜等器械为胆囊结石病人一期行经皮穿刺造口取石。1988年，该团队总结了7例病人治疗经验，发表于British Medical Journal杂志［10］。 IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment，and Long-term follow up）框架是目前全球应用最为广泛的外科创新技术评价方法。它将外科技术的发展分为4个阶段：（1）思路形成阶段。（2a）发展阶段；（2b）探索阶段。（3）评估解读。（4）长期随访阶段［14］。以此为标准，上述阶段可归为保胆取石思路形成的第一阶段。 1989年，英国广播公司（BBC）的科普纪录片“Keyhole Surgery”对Wickham的团队进行了采访报道［15］，一度引发了风潮，更多的医学中心投身其中，内镜保胆取石也进入了发展（2a）和探索（2b）阶段。梅奥医院、贝勒医学院、华盛顿大学医学院等相继报道了内镜保胆取石的经验［16-18］。British Medical Journal、Gut等也频频报道相关研究结果［19-20］，取石器械和设备被不断研发。我国于1992年引进并开展此技术［21］。 2 保胆取石的长期随访及评价 随着技术推广，内镜保胆取石技术进入了评估解读和长期随访阶段（phase 3~4），术后的结石复发问题也逐渐引起关注。英国Middlesex医院（即Wickham所在医院）的Donald等［22］报道了100例保胆取石病人，平均随访时间为26个月（3~50个月），总体结石复发率为31%。1994年，宾夕法尼亚大学McDermott 等［23］报告了 32 例病人行内镜保胆取石，23例随访1年以上，16%症状复发，22%结石复发。1999年，Frimberger等［24］报告了66例腹腔镜保胆取石术，其中对50例随访1~5年，10例（20%）复发。2007年，原中国人民解放军309医院报道了439例内镜保胆取石的病人，随访10年，182例（41.5%）结石复发［25］。 几乎在同一时期，LC治疗胆囊结石在更大范围内得到推广普及。1995年，9年前曾参与完成首例内镜保胆取石的Russell医生在参编的一本专著中这样写道：“经皮内镜保胆取石的复发率不确定，相比于LC，在胆囊结石治疗中地位微弱”。多年以后，有研究者对几位内镜保胆取石先驱进行了跟踪报道并回顾了他们的研究历程，发现他们多年以后均已放弃保胆相关研究，投向新的领域［15］。2015年，《新英格兰医学杂志》发表了胆囊良性疾病的外科治疗策略的综述，对保胆取石只字未提［7］。在胆囊结石诊治相关的权威临床指南，如欧洲肝病学会指南、东京TG18指南等，对保胆取石均未提及［26-27］。然而，有趣的是，30年前在国外兴起并被逐渐淘汰的技术，现在成了我国一些机构颇为流行的胆囊结石治疗方案，部分医生利用新一代的内镜及腹腔镜装备、器械进行保胆取石，大有欲与LC技术分庭抗礼之势。 3 我国内镜保胆取石现状及研究分析 3.1 我国内镜保胆取石现状 2010年，王惠群等［21］分析了截至2009年发表的53篇内镜保胆取石的中文文献，展示了保胆取石临床应用的基本分布状况。该组文献中，12篇来自7所省部级医院，报道了1620例病人；33篇来自14所地市级医院，包含了1968例病人；8篇来自县区级医院，涉及866例病人。由此可见，内镜保胆取石技术是以地市、县区级基层医院开展为主。笔者在论文标题中以“保胆取石”为关键词检索了中国知网2010—2021年间文献，数量达1430篇，发表单位仍以基层医院为主。与之相比，在论文标题中以“cholecystolithotomy”和“gallbladder-preserving”为关键词检索Pubmed数据库，2010—2021年间仅有31篇文献，其中23篇来自我国。 保胆取石由国外学者首创并逐渐抛弃，但在引入我国后却得以“发扬光大”，这一巨大反差值得关注与思考。 3.2 我国保胆取石认知及技术缺陷总体分析 重新审视保胆取石的相关文献，笔者发现有诸多问题值得进一步商榷，主要包括以下几个方面：（1）相关医生及媒体对保胆取石的宣传和解读有失偏颇。（2）保胆取石的病人选择及手术操作的合理性存疑。（3）保胆取石相关临床论文的规范性、科学性欠妥非个别现象。（4）保胆取石术后长期随访数据仍然匮乏，对继发癌变的问题认识不足。 首先，我国病人和家属对“微创”概念存在普遍的认知“偏离”。“微创”一词是Wickham提出的“minimally invasive surgery”一词的翻译，现有中文电子文献数据库中最早提及“微创”一词来源于一篇关于经胆囊镜取石的译文［28］。笔者认为，该词的确切含义应是“最少侵袭手术”，将其翻译为“微创”，多年来已造成病人甚至业界对相应创伤范围和程度的误解与曲解。笔者曾对就诊的病人及家属进行调查，许多人认为“微创”就是基本无创或创伤极小，导致了概念认知的极大偏倚。以此推论，LC是“微创”，那么保胆取石就接近“无创”了。更令人担忧的是，以保胆取石为由头在网络媒体上的诸多推介，客观存在误导胆石病合理治疗的状况。至于许多宣传资料里经常提及黄志强院士支持保胆取石的说辞，源于其给2007年“全国首届内镜微创保胆取石学术大会”的题词：要重视胆囊功能的探索和研究，应用高科技新技术探索胆囊结石和胆囊息肉的治疗。黄志强院士这句鼓励研究胆囊功能的题词显然被曲解、乱用了。此外，还有人利用“胆”作为六腑之一的中医概念，为保胆取石站台［29］。中医理论有着几千年的积淀支撑，中医体系内“胆”的概念绝非胆囊这一解剖结构所能涵盖，以“六腑”理论为该术式寻找历史依据不仅有生搬硬套的嫌疑，还可能干扰国际学术界对中医理论的正确认知。 其次，保胆取石绝不可能做到所谓的“无创”。镜下取石操作可能造成胆囊黏膜损伤，部分病例还须撕开或切开黏膜取石，胆囊亦需建立创口并缝合，这些局部创伤、炎症渗液及瘢痕会不会成为结石复发甚至癌变的始动因素？在取石、碎石过程中存在结石碎片进入胆总管的风险，即使胆道镜可以进行进一步检查和清理，但手术的复杂性明显增加，对器械也有更多的要求。与LC相比，行保胆取石的病人需同样面临全身麻醉和手术的相关风险（胆囊穿孔、感染、胆漏、切口并发症等）。此外，尚无研究结果证明，取出结石后，胆囊的炎症过程及结果可以逆转。近年来已出现保胆取石后胆囊癌变的事实，必须予以重视。 再者，保胆取石手术的病例选择尚缺乏科学性较强的证据。长期以来，无症状胆囊结石应如何处理存在较大争议。2016年的欧洲肝病学会指南中指出，整体而言，无症状胆囊结石人群随访20年，80%的病人可仍无症状表现，每年出现症状的比例为1%～4%，因此不推荐行预防性胆囊切除术，定期随访复查即可［26］。目前，通常仅建议具有明确高危癌变因素的无症状胆囊结石病人（如瓷化胆囊、胆囊结石直径＞3 cm等）切除胆囊。然而，临床实践中经常会遇到部分普通胆囊结石病人，长年无主观不适，饮食起居正常，但一旦出现临床症状便诊断为胆囊癌晚期，使对无症状胆囊结石仅需随访观察的策略遭受严重质疑。可见，如何处理无症状胆囊结石仍有许多科学问题需要回答。保胆取石常用于无症状胆囊结石治疗，既不符合现有指南，也未对避免或减少胆囊炎、胆囊结石严重后期病症提供可验证的依据。 胆囊功能正常经常被内镜保胆取石者视为病人选择的依据之一，但何为胆囊功能正常并无权威、规范的定义。2010年的一项综述分析了53篇保胆取石中文临床研究，对提及要求胆囊功能正常的文献进行分析：5篇仅表述“胆囊功能正常”，9篇表述“口服胆囊造影显示胆囊浓缩功能良好”，15篇表述“收缩试验证实胆囊收缩功能良好”。对何谓“良好”普遍缺乏量化标准，脂肪餐后胆囊收缩程度标准不明确、不统一［21］。由于国外已基本淘汰保胆取石，胆囊放射性显像等功能检查仅用于约20%的常规检查无法明确诊断的病人，对于其准确性（敏感度、特异度）难以科学评价［7］。 在我国保胆取石相关的临床共识中，保留胆囊的相对适应证包括：（1）急性、亚急性期胆囊炎合并胆囊结石。（2）胆囊充满型结石。（3）白胆汁、胆囊萎缩。（4）胆囊壁间结石。（5）胆囊腔内分隔［30］。黄志强院士曾指出：“一个功能丧失的胆囊，类似于一个装满石子、污泥的盲袋，一个不时发生感染的盲袋，一个纤维增厚、丧失功能、流通不畅的淤塞湖，这样的胆囊该不该保留？不该！”作为医学常识，一个萎缩的胆囊、一个充满结石的胆囊，难道会是一个功能正常的胆囊？如果理念与标准已偏离正轨，具体操作岂能不谬以千里？ 此外，无论是保胆取石术中还是术后，胆囊癌变的问题往往被忽视或低估。由于仅取石不切除胆囊，术后无法获取胆囊病理，即使胆囊已发生癌变也无法检出。作为保胆取石的倡导者，北京某医院就曾报道过5例与该手术相关的隐匿性胆囊癌［31］。真实世界中，究竟有多少病人在手术时已发生癌变尚不得而知。打开癌变的胆囊进行取石，无异于是在进行医源性的癌细胞播散，出现腹腔种植转移等灾难性后果便不难理解。其实，早在1904年，Lancet杂志就报道了胆囊切开取石之后发生胆囊癌变的病案［32］。1990年，加拿大So等［33］报道了3例分别于保胆取石术后4年、11年和72年发生胆囊癌的病人。此外，国外还有体外震波碎石术后22年发生胆囊癌变的病例报道［34］。在国内，从顶尖的三甲医院、基层医疗机构到笔者所在医院均有保胆取石后继发胆囊癌的病例［35-36］。文献提示，保胆术后癌变的病人绝非罕见；然而，在现有的中文文献资料中，由于随访资料严重缺失或部分研究者刻意回避此问题，导致无法对保胆取石之后的胆囊癌变发生率进行统计评价。“保胆后癌变风险和人群差异无统计学意义”的口号尚无法证伪，保胆实践者们应当使用科学证据对此予以解答。目前认为，胆囊癌变主要与胆囊慢性炎症和胆胰管合流异常有关，它是随着年龄增长而发生的一系列分子事件相互作用的结果［37］。单纯取尽结石既无法去除基因、代谢、解剖等相关危险因素，也难以评价是否去除了胆囊癌变的潜在环境。 3.3 我国保胆取石研究质量亟待提升 真实、科学、规范、严格的研究设计是临床研究的基石。然而，回顾保胆取石的大部分文献，很难判定其数据是否真实、统计是否合理、结论是否可信。上述分析了53篇保胆取石中文文献的综述显示，其中无一项前瞻性研究，23篇为非核心期刊，有16篇所谓的“对比”研究随机分组概念含糊，甚至文章内容雷同、数据接近。在随访资料中，仅2篇报道了随访率，但失访率极高；普遍随访时间短：最短2~8周，鲜有随访＞5~10年的报道；随访方法不严谨：以电话问病人的情况居多，无确切的B超结果；随访结局指标不完善：绝大多数仅评估结石复发，鲜有涉及症状改善、远期癌变等内容。此外，统计学上更是错误百出，随访截止时间和失访比例没有描述，根本无法得出准确的复发率［21］。近年来，国内有机构发布了多部内镜微创保胆手术指南及共识，却从未对临床证据进行任何评价［30，38］，事实上距其自诩的国际认证标准相去甚远［39］。 在此，笔者以两篇代表性的文献为例，探讨保胆取石研究设计方面存在的问题。第一篇是近30年来为数不多的发表于国内权威外科学期刊的论文［40］。作者提供的临床资料仅有性别和年龄，未涉及其他重要因素的描述（如家族史、结石特征、代谢性疾病等），尤其是胆囊结石的特征未见描述（大结石？小结石？泥沙样结石？单发？多发？）。文中将结石复发率作为单一的结局指标，却没有定义何谓结石复发。既未评估术后是否有结石残留、提供基线数据，也未说明术后复发的判定是靠准确的影像学检查还是粗略的电话问询。此外，作者声称随访了15年，但其数据显示在术后3年时已有约一半的病人失访，其15年的真实随访率仅为0.52%，很难想象在极高失访率的情况下得到的复发率是否可信。文中也未回答与病人密切相关的3个基本问题：临床症状有无改善？有多少病人最终切除胆囊？有多少病人继发癌变？一项没有对照组的单臂研究，一项基本临床资料只有病人性别、年龄的研究，一项结局指标不探讨症状改善、再次切除胆囊及癌变情况的研究，一项失访率极高、不探讨混杂因素的研究，一项方法学缺陷明显的研究，能成为保胆取石的循证医学证据吗？ 再看另外一篇近期发表于SCI杂志的论文，算是我国内镜保胆取石者近年来发表的最好成果［41］。查阅国内的临床试验注册网站，发现该研究是在2018年底进行的补注册，医院伦理委员会的批准栏为空白，这到底算不算是作者声称的“prospective”（前瞻性）研究？对合并糖尿病、肥胖及胆囊结石家族史的人群（该研究均有纳入）实施保胆术式是否符合伦理规范？研究纳入了有症状的216例胆囊结石病人，但根据表格数据，仅25例有胆囊炎发作病史，不知作者所表述的症状是何表现，对此并未详细说明。并且，216例病人，随访10年共有20例（9.3%）结石复发，且20例结石复发均发生于术后2年内，剩余的8年间无一例胆囊结石复发病人，文章对此特殊现象未进行合理解释，也未提供如何减少结石复发的长期循证策略（仅术后1年内口服熊去氧胆酸）。作者在临床试验中心的注册方案中提及“排除资料不全者”，那么216例病人100%的随访率，会不会是排除了失访的资料不全者之后的结论？遗憾的是，作者并未绘制规范的生存曲线，各时间节点的随访人数未予提供。文中指出100%的病人在术后随访时都完成了胆囊功能试验，但仅术后6个月的单次检查是否足以评估胆囊功能的变化尚存疑惑，且有32例（14.8%）病人术前胆囊收缩功能试验并非完全正常（胆囊排空指数为30%～50%），不知这32例病人恢复情况如何。此外，作者亦未说明该组有无发生胆囊癌变的病例。 基于“保胆取石”病人翔实的临床数据进行严格的长期随访值得称许，但以这两篇论文为代表，可以看出方法学缺陷、数据缺失偏差、统计学错误在保胆取石的文章中并非个别现象。这也导致所谓的大样本研究在方法学上不够严谨，这样的研究结论也易对广大病人群体甚至同行带来认知偏差。笔者赞同基于循证医学理念对“保胆取石”的临床研究进行严格的系统评价，但是否可以进行数据合并与Meta分析，是否可以基于这些结论进一步制订临床指南，值得商榷。 3.4 保胆取石忽视了复杂多样的成石“温床” 100多年前，Langenbuch在认知落后的年代，提出了朴素的“温床”学说：胆囊不仅含有结石，还能生长结石。现如今，这一假说被进一步证实和细化。从局部来看，“温床”可视为胆囊结石形成的复杂生化、免疫和动力环境。胆囊黏膜层及胆汁中的黏蛋白（mucin）及黏蛋白凝胶（mucin gel）不仅是促进胆固醇成核、结晶的重要因子，还是结晶沉积的温床［42-43］。胆囊结石的形成受到一系列激素的影响，如缓激肽、胆囊收缩素等［44-45］。近期有研究指出，胆泥中含有的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），即中性粒细胞坏死或者凋亡后形成的特殊结构，是促进结石形成的重要原因［46］。从整体来看，“温床”可视为胆囊结石病人本身的致病基因、代谢异常、饮食习惯等。现已公认胆囊结石是有明确的家族倾向及易感基因，高发于合并胆固醇代谢异常等代谢性疾病的病人中［47］。内镜保胆取石仅仅去除肉眼可见的结石，却无法改变胆道系统及胆囊的流体力学特征和诸多促成石因素，纵然技术无限完美，其实并未祛除成石的根源。 如今，内镜保胆取石术式在国内仍有市场，可能会误导大众盲目遵循情感偏好而非科学证据选择治疗方式，为其“照镜子、正衣冠”迫在眉睫。对于这一项疗效不确切、适应证和禁忌证不明确的有创全麻手术，亟需在医院管理部门监督下，进行严格的临床研究管理和数据库管理；在医疗协会及医政机构监管下，进一步规范行业标准，明确开展资质，让医患双方理性、慎重选择［48］。LC作为胆囊良性病变外科治疗标准术式，尽管其手术风险和并发症仍需谨慎、客观面对，但整体来看，LC仍是符合医疗原则和科学规范的首选措施。在胆囊结石病的面前，没有外科医生是胜利者，手术治疗终究只是无奈之举。预防是最好的治疗，胆石成因、炎癌转变等研究仍具有重要的现实意义。医务人员的任务不是天下无胆，更不只是见石取石，而是让胆不成石。面向未来，成石机制、胆囊功能评价、建立结石预防体系三大难题仍有待广大同道探索解决。 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） ［1］ 黄志强.胆道外科的百年沧桑——从Langenbuch到Mouret［J］.中华外科杂志，2013，51(3):193-197. ［2］ Danzinger RG，Hofmann AF，Schoenfield LJ，et al. 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胃癌的淋巴结分组NO.1－贲门右淋巴结。NO.2－贲门左淋巴结。NO.3－胃小弯淋巴结。NO.4sa－胃短血管淋巴结。NO.4sb－胃网膜左血管淋巴结。NO.4d－胃网膜右血管淋巴结。NO.5－幽门上淋巴结。NO.6－幽门下淋巴结。NO.7－胃左动脉淋巴结。NO.8a－肝总动脉前淋巴结。NO.8p－肝总动脉后淋巴结。NO.9－腹腔干淋巴结。NO.10－脾门淋巴结。NO.11p－脾动脉近端淋巴结。NO.11d－脾动脉远端淋巴结。NO.12a－肝十二指肠韧带内沿肝动脉淋巴结。NO.12b－肝十二指肠韧带内沿胆管淋巴结。NO.12p－肝十二指肠韧带内沿门静脉后淋巴结。NO.13－胰头后淋巴结。NO.14v－肠系膜上静脉淋巴结。NO.14a－肠系膜上动脉淋巴结。NO.15－结肠中血管淋巴结。NO.16a1－主动脉裂孔淋巴结。NO.16a2－腹腔干上缘至左肾静脉下缘之间腹主动周围脉淋巴结。NO.16b1－左肾静脉下缘至肠系膜下动脉上缘之间腹主动脉周围淋巴结。NO.16b2－肠系膜下动脉上缘至腹主动脉分叉之间腹主动脉周围淋巴结。NO.17－胰头前淋巴结。NO.18－胰腺下缘淋巴结。NO.19－膈下淋巴结。NO.20－膈肌食管裂孔淋巴结。NO.110－下胸部食管旁淋巴结。NO.111－膈上淋巴结。NO.112－中纵膈后淋巴结。