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我们建立难治性免疫介导坏死性肌肉病新的治疗措施原创精读要点1.IMNM可进一步分为抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗体阴性IMNM。与其他特发性炎性肌病亚型相比，IMNM被认为是一种难治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在强化治疗后仍会出现严重的肌肉无力。2.本研究发现，7例难治性IMNM患者，4例患者经过4次艾加莫德治疗后出现了临床应答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗体水平较基线有显著降低，耐受性良好，只有1例出现轻度头痛；同时，研究发现未应答患者存在病程更长、骨骼肌病理存在肌内衣增生等特征。3.研究表明，促进内源性IgG的降低可能对IMNM患者有效。定期监测IgG水平、临床症状和不良反应对于确定艾加莫德治疗IMNM期间后续给药的最佳时机至关重要。点评专家作者点睛本研究是全球首个FcRn拮抗剂用于难治性免疫介导坏死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的观察性研究，通过分析一组小样本难治型IMNM患者使用艾加莫德治疗的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治疗，是难治性IMNM患者的一种用药选择。研究提示临床医生在患者的筛选方面要注意其临床病程、骨骼肌病理改变以及核磁共振改变等特点，对于病程较长、骨骼肌出现慢性肌病或肌营养不良样病理改变的患者、肌肉发生脂肪化改变，会影响该药物的治疗效果，也说明早期治疗可能更合理。IMNM是特发性炎性肌病的一种重要亚型。诊断IMNM需要综合考虑患者的临床症状、肌炎特异性抗体、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等检查结果。目前，IMNM的治疗主要基于临床经验，包括使用糖皮质激素和传统免疫抑制剂；对于难治性患者，传统做法是给予利妥昔单抗、静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换等治疗方案，尽管如此，还是有大批患者因各种原因而无法治愈。研究类型：单中心、观察性研究。研究对象：难治性IMNM(详见图1)。研究方法：药物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允许中低剂量的口服强的松和他克莫司；肌炎特异性抗体检测使用免疫印记法；疗效评价使用总体改善度。图1研究设计研究结果患者基线特征及既往治疗史：7例难治性IMNM患者(患者基本特征详见表1)，均接受过大剂量强的松激素和其他免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，环磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔单抗4例，奥法妥木单抗2例，仍存在疾病恶化或复发，判定为难治型患者。表1患者临床特征表治疗的临床应答评估：4例(57%)患者出现了早期临床应答，持续至用药后8周。应答患者总体改善度评分4周时分别为32.5、40.0、47.5和70；8周时分别为27.5、47.5、57.5和70.0(图2A)。在总体改善度的核心集指标(CSM)中，医生整体评估和肌酸激酶(CK)治疗前后有明显差异。相对于应答者，非应答者病程时间更长([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理显示出肌内衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亚组分析表明，无论自身抗体状态和类固醇和/或其他非类固醇免疫抑制药物的剂量如何，艾加莫德的有益作用都是明显的。图2艾加莫德治疗后总体改善度核心指标的变化＜左右滑动查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗体水平：与基线相比，治疗后血清IgG水平显著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，图3A)，应答者与非应答者之间没有差异。与基线相比，治疗后血清IgA和IgM水平没有临床相关的变化(图3B，C)。与基线相比，治疗后肌炎相关抗体强度显著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；图3D)，应答者和无应答者之间没有明显差异。与基线相对，HMGCR抗体的滴度平均降低了56%，SRP抗体的滴度平均降低了60%。亚组分析表明，无论是否同时服用免疫抑制剂(他克莫司)血清IgG水平和抗体水平的变化均是明显的。图3血清免疫球蛋白和肌炎抗体治疗前后的变化安全性：在研究阶段的8周内，7例患者中有1例出现轻微头痛的不良事件，1例患者白细胞计数稍有异常。研究结论1.这是第一个评估FcRn拮抗剂治疗难治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究结果表明，艾加莫德可能是难治性IMNM患者的一种用药选择。2.虽然一项前瞻性临床试验仍有待进行，但我们的研究表明，促进内源性IgG的降低可能对IMNM患者有效，这可能为未来特发性炎症性肌病临床试验的有效设计提高思路。3.尽管对艾加莫德治疗IMNM尚无共识方案，但我们建议应考虑对疾病的早期阶段进行艾加莫德的初步试验。在选择患者时应考虑临床及病理特点。骨骼肌存在明显肌内衣增生的肌营养不良样病理改变应作为进一步研究的排除标准，因为这些病理变化提示患者对药物治疗无明显应答。参考文献：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END袁云医生的科普号
要重视女性DMD 的管理女性DMD基因携带者可以无症状，也可以出现不同程度的肢体无力或心肌病，如何判断三者之间的差异是临床工作的难点，我们最近在国际神经肌肉病杂志发表了最新的研究结果。对140名女性DMD基因变异携带者进行分析，包括104名无症状携带者和36名有症状携带者。对53名携带者进行了肌肉病理学分析，并对19名携带者进行了X染色体失活分析。无症状携带者中，中位年龄为35.0岁，血清CK水平为131IU/L。有症状携带者的发病年龄分别为6.3岁，血清CK水平为6659IU/L。其中4名X-常染色体错位女性携带者均表现出DMD表型，70.0%的症状携带者存在性染色体失活。可以看出症状者发病都比较早。过来这个年龄段肌肉就没事了。与BMD基因携带者相比，DMD基因携带者更有可能出现早发、快速进行性肌无力、行走延迟、CK水平升高、肌营养不良蛋白严重减少和X染色体失活，后者影响更大。孩子母亲在照顾孩子的时候，也注意自己的身体状态。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丢失程度决定了女性患者的疾病严重程度，也要注意观察心脏功能和肢体的力量，而严重者需要进行药物治疗。无力达到什么程度需要治疗，需要参考DMD的治疗方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.袁云医生的科普号
他莫昔芬治疗中央核肌肉病他莫昔芬是一种治疗肌肉病的普通药物。最近发现雷诺昔芬副作用更低，可以使用。看看下文的动物研究。小鼠模型分别因TIN1或DNM2的突变。从3周大开始接触富含他莫昔芬的饮食导致肌肉收缩力显着改善，这是肌肉纤维产生更多力量的基础。组织学改变在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了两种中央核肌病模型中动力素2蛋白水平的异常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途径和泛素-蛋白酶体系统和自噬蛋白标记在中央核肌病均增加。动力素2水平的正常化主要与他莫昔芬治疗后cullin3蛋白水平的正常化相关，提示泛素蛋白-蛋白酶体系统是他莫昔芬改善这些疾病的主要靶点，可能通过动力素2水平调节来对抗疾病发展。袁云医生的科普号