上海市奉贤区皮肤病防治所

MaldeMeleda病：G86R突变一例祝英1，张丹露1，郭韫懿1，郭碧蓉2，孙忠辉1（1.上海奉贤区皮肤病防治所皮肤科，上海201408;2.安徽医科大学第三附属医院皮肤科,安徽合肥230000）[摘要]MaldeMeleda（MDM）属于一种罕见的掌跖角化病，是一种常染色体隐性遗传疾病，由SLURP1基因突变引起。G86R是热点突变。到目前为止，已经鉴定出至少20个患者含此突变在许多国家报道，包括台湾、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亚和韩国，中国大陆也有二家系报道。我们报告一MaldeMeleda病例:中年男性含G86R突变且并发甲真菌病，目的是丰富MDM样本数据库，加深对该病的认识。[关键词]基因突变；MaldeMeleda病；甲真菌病AG86RmutationmaldeMeledapatientwithonychomycosisZHUYing,ZHANGDan-lu,GUOYun-yi,GUOBi-rong，SUNZhong-hui（DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China）[Abstract]MaldeMeleda(MDM)belongstoarareformofPPK,whichisautosomalrecessiveandcausedbymutationsintheSLURP1gene,withpossiblefoundereffects.Sofar,thereareatleast20mutationsthathavebeenidentified.G86Risahotspotmutationandiscurrentlyreportedinmanycountries,includingTaiwan,Palestine,Turkey,Java,Pakistan,Libya,Korea,andChina.Although,twoChinesemainlandreportsofithavebeenpublishedinrecentliteratures.Wereportamiddle-agedmalecasewithonychomycosis,withtheaimofenrichingtheMDMsampledatabasetodeepentheunderstandingofthedisease.[Keywords]genemutation;MaldeMeledadisease;onychomycosis基金项目：皮肤病学教育部重点实验室（安徽医科大学）开放课题基金资助项目(AY2017-1-017)；上海市奉贤区科委基金资助项目（20161119和20171003）通讯作者：孙忠辉，E-mail:szhgyy3344@163.com或郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.comMaldeMeleda病（MDM）属于一种罕见的掌跖角化病（PPK），该病是常染色体隐性遗传，由基因SLURP-1突变引起。到目前为止，已经鉴定出SLURP-1基因有至少20个致病突变。G86R是热点突变，目前在许多国家报道，包括台湾、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亚、韩国和中国，中国大陆目前已有两个家系被报道。我们报告一例中年男性含G86R突变且并发甲真菌病的患者，目的是丰富MDM样本数据库，以增加对该病的了解。1病历摘要先证者，男性，47岁，主诉：掌跖角化增厚、伴有脱屑和多汗45年。出生后，先证者的手和足逐渐出现皮肤增厚和弥漫性红斑。经常有脱屑、出汗和异味。在过去的10年里，皮肤增厚和红斑逐渐增多，常伴有瘙痒。此外，指、趾甲增厚变形、发黄。皮肤科检查：手部皮肤红斑持续到腕关节上约5cm，呈手套状；足部红斑持续到踝关节以上约5cm，呈袜套状。手足背、掌基底都为弥漫性红斑。手足掌部为弥漫性的蜡黄色角化斑块。手背和足背脱屑，部分区域有渗出，呈湿疹样改变。指趾甲变形、增厚，尤其是脚趾趾甲。尾骨区域沿臀沟有浸润性红斑（图1a、b、c、d、e）。牙齿、头发和智力均正常，各系统检查未见明显异常。先证者否认家族遗传史。父母非近亲结婚，但是来自河南省的同一个村庄，而且一个死去的叔叔患有类似疾病。（图1f）先证者基因检测发现SLURP-1中有一个纯合错义突变c.256G＞A（p.G86R）（图1f）。手足的角化斑块，氢氧化钾（KOH）直接显微镜检查，检测到真菌阳性（正常为阴性）。左拇趾甲真菌培养7天后，生长为白色菌落、背面呈黄褐色，可见到螺旋菌丝和棒状大分生孢子（×200倍）（图2）。该真菌被鉴定为须癣毛癣菌。诊断：MaldeMeleda病治疗：由于先证者有HBsAg（+），他拒绝口服抗真菌药和阿维A胶囊，接受了局部治疗，主要为酮康唑软膏和丙酸氯倍他索乳膏。因此，患者皮损没有明显改善。2讨论MDM是一种罕见的常染色体隐性遗传性掌跖角化病。在1826年由LucaStulli在克罗地亚Meleda岛发现并在意大利杂志首次报道了该病，其患病率约为1／10万[1]。临床体征主要为双侧弥漫的掌跖角化，颜色为蜡黄色、呈袜状和手套状，边缘清晰。患者在出生后不久开始出现掌跖红斑，并进展为特征性的可剥脱的角化斑块。最终，过度角化也可以出现在手和脚的背部表面（越线现象transgrediens），transgrediens会从儿童时期的手指背部开始，到成年时逐渐发展到手和脚的背部。过度角化可并发多汗症，随后的微生物感染会导致恶臭和皮损疼痛[2]。指甲异常也是最常见的特征，包括甲下角化过度、Beau’s线（甲横沟症），甲真菌病、厚甲、反甲。患者也可能有手指的功能损害，包括第五指发育不良，手指变细，挛缩，关节垫和假指断症[3]。银屑病样皮损也可存在于膝部和肘部。也可伴有口周红斑和唇炎。在疾病的后期，在MaldeMeleda的角化过度区域内可出现恶性黑色素瘤[4]。Meleda角化病需要与长岛型掌跖角化病（NPPK）、Greither型进行性掌趾角化病、Bothnia型非表皮松解型掌跖角化病等鉴别。本研究小组曾报道一例NPPK[5]，症状相对温和，皮损虽累及手足背部、腕内侧、踝和跟腱部位。但角化斑块不显著，红斑也较本先证者轻。在2001年，Fischer等确认MaldeMeleda病与编码SLURP-1蛋白的基因突变有关[6]。SLURP-1的参与调节角质形成细胞生长、增殖、分化和凋亡。存在于表皮的颗粒层，广泛分布于人体皮肤、宫颈、牙龈、胃和食管，在掌跖含量最高。蛋白失活时，角质形成细胞凋亡不能被正常调控，导致皮肤高度角化[7]。该蛋白抑制巨噬细胞和角质形成细胞释放肿瘤坏死因子。失活时会引起持续炎症，最后导致肿瘤[8]。迄今为止，全世界不同人群中已检测到至少20个SLURP-1基因的致病突变位点[9]。既往早期研究显示，MDM除在亚得里亚海的Meleda岛有较高发病率外，中东和地中海地区也有。在这些地区近亲结婚较为常见，提示祖先效应。截至2018年4月，目前人类基因突变数据库（HGMD）和人类基因变异数据库（LOVD）显示已有包括阿尔及利亚、土耳其、巴勒斯坦、巴基斯坦、中国台湾、德国、苏格兰、日本、利比亚等多达10余个国家的病例报道。本研究先证者根据临床表现和基因诊断结果为MDM。SLURP-1最常见的突变是C28fs32X，W15R和G86R[9]。G86R目前在六个种族中得到发现，包括中国人[10,11]，印度尼西亚人[9]，韩国人[12]，利比亚人[1]，巴勒斯坦人[13]和巴基斯坦人[14]。2016年我国Zhang[10]等首次报道两个通过基因检测确诊为MDM的家系，3例儿童患者均发生c．256G＞A（G86R）错义突变。即SLURP-1第3外显子中第256位核苷酸G→A发生纯合的无义突变。G86R在中国大陆人中Pan[11]还报道了一名中年妇女，她的特点是手指屈曲挛缩。在台湾，Chao[15]和Tjiu[4]分别报道了了具有假显性遗传的女性患者家系和一例T细胞活化缺陷的老年患者。作为中国大陆的第三例报道，与上述文献中的患者相比，我们的先证者是一名中年男性并明确鉴定患有甲真菌病。由于掌趾皮肤的过度角化、增厚和出汗，掌跖角化病患者手足通常容易感染真菌。然而，上述G86R文献中的那些中国患者的临床症状并未显示真菌感染；国外G86R突变的其他人群中也没有关于甲真菌病的报道。但是国内有学者报道了对称性进行性红斑角化病并发真菌感染的三例患者。作者猜想可能与皮肤中某些蛋白成分或功能异常和相关基因位点的突变有关[16]。我们注意到这一点，但是本例患者是否的确与G86R突变造成的真菌易感性有关，尚需大样本的临床研究探讨其具体原因。本文只是想强调随着年龄的增长，MDM患者的病情会越来越严重，一些患者甚至会发展患有肿瘤。同样，MDM患者也可能会受到长期真菌感染的影响，它将严重影响患者的生活质量，应及早干预。参考文献[1]BchetniaM,BozgiaM,LaroussiN,etal.ThefirstMaldeMeledacaseinLibya:identificationofaSLURP1mutation[J].2015,54(12):1426-1428.[2]MoraiseSilvaFA,CunhaTV,BoenoEdosS,etal.MaldeMeleda:areportoftwocasesoffamilialoccurrence[J].AnBrasDermatol,2011,86(4Suppl1):S100-103.[3]MarrakchiZ,MarrachiS,MeziouTJ,etal.MaldeMeleda.16cases[J].TunisMed,2006,84(7):423-426.[4]TjiuJW,LinPJ,WuWH,etal.SLURP1mutation-impairedT-cellactivationinafamilywithmaldeMeleda[J].2011,164(1):47-53.[5]孙郅劼,郭韫懿,张丹露,等.长岛型掌跖角化病:一例纯合缺失的SERPINB7基因突变[J].皮肤病与性病,2019,41(02):157-159.[6]FischerJ,BouadjarB,HeiligR,etal.MutationsinthegeneencodingSLURP-1inMaldeMeleda[J].HumMolGenet,2001,10(8):875-880.[7]FavreB,PlantardL,AeschbachL,etal.SLURP1IsaLateMarkerofEpidermalDifferentiationandIsAbsentinMaldeMeleda[J].JInvestDermatol,2007,127(2):301-308.[8]ChimientiF,HoggRC,PlantardL,etal.IdentificationofSLURP-1asanepidermalneuromodulatorexplainstheclinicalphenotypeofMaldeMeleda[J].HumMolGenet,2003,12(22):3017-3024.[9]RadionoS,PramonoZAD,OhGGK,etal.IdentificationofnovelhomozygousSLURP1mutationinaJavanesefamilywithMaldeMeleda[J].2017,56(11):1161-1168.[10]ZhangJ,ChengR,NiC,etal.FirstMaldeMeledareportinChineseMainland:twofamilieswitharecurrenthomozygousmissensemutationinSLURP-1[J].2016,30(5):871-873.[11]PanY,ZhaoH,Chen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长岛型掌跖角化病：一例纯合缺失的SERPINB7基因突变孙郅劼1,郭韫懿1,张丹露1,祝英1郭碧蓉2,孙忠辉1[摘要]：目的报道1例长岛型掌跖角化病，确定其致病基因突变。方法在先证者家系调查的基础上，收集家系患者和正常人的血样，并采集正常对照血样100份，采取聚合酶链反应技术对长岛型掌跖角化病致病基因SERPINB7基因进行扩增，并对其产物进行测序。结果先证者存在SERPINB7基因7号外显子的c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)纯合突变。先证者父母为杂合缺失。结论SERPINB7基因的c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)纯合突变是引起患者长岛型掌跖角化病的原因，这是该疾病、该位点作为纯和突变首次报道。[关键词]：长岛型掌跖角化病；基因；SERPINB7：突变Nagashima-typePalmoplantarKeratoderma:acaseofhomozygousdeletionoftheSERPINB7genemutationSUNZhijie1,GUOYunyi1,ZHANGDanlu1,ZHUYing1,GUOBirong2,SUNZhonghui1（1.DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China；2.DepartmentofDermatology,TheThirdAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversityandTheFirstPeople’sHospitalofHefei,AnhuiHefei,230061China）[Correspondingauthors]:SUNZhonghui，Email:szhgyy3344@163.com；GUOBirong，Email:guobr1983@163.com[Abstract]:ObjectiveToreportacaseofNagashima-typepalmoplantarkeratoderma（NPPK）,andtoidentifydisease-causemutationsintheSERPINB7gene.MethodsBasedontheinvestigationofthefamilyoftheproband,thebloodsamplesofthefamilyandnormalpeoplewerecollected,and100normalbloodsampleswerecollected.PCRwasperformedtoamplify8exonsandtheirflankingsequencesoftheSERPINB7genefollowedbyDNAsequencing.ResultsTheprobandhadahomozygousmutationintheSERPINB7genec.650-653delCTGT(p.S217Lfs7).Theproband‘sparentswereheterozygousConclusionThehomozygousmutationofc.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)ofSERPINB7geneisthecauseofNPPKinproband.Thiscaseisthefirstreportashomozygousc.650-653delCTGT(p.S217Lfs7).ofSERPINB7genemutation.[Keywords]:Nagashima-typepalmoplantarkeratosis;Gene;SERPINB7;Mutation[基金项目]：皮肤病学教育部重点实验室（安徽医科大学）开放课题基金资助项目(AY2017-1-017)；上海市奉贤区科委基金项目（20171003）[作者单位]:1.上海市奉贤区皮肤病防治所皮肤科，上海201408；2.安徽医科大学第三附属医院暨安徽省合肥市第一人民医院皮肤科皮肤科，安徽合肥230061[通讯作者]：孙忠辉，E-mail:szhgyy3344@163.com；郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.com长岛型掌跖角化病（Nagashima-typepalmoplantarkeratosis,NPPK,OMIM615598）是一种常染色体隐性遗传病，表现为掌趾部位红斑和角化斑块、脱屑，伴手足多汗；皮损会影响手背、足背、腕部、踝部、跟腱等部位。NPPK属于弥漫性掌跖角化病。掌跖角化病（palmoplantarkeratoderma,PPK）是以掌跖皮肤过度角化为主要特点的一组复杂疾病。目前已鉴定的25种遗传性PPK病可分为五类[1]：（1）弥漫性PPK；（2）弥漫性残毁性PPK；（3）局灶性PPK；（4）伴PPK的外胚层发育不良；（5）综合征性PPK。Kubo等[2]于2013年将NPPK的致病基因确定为编码丝氨酸蛋白酶抑制因子B亚型7的SERPINB7基因。本研究报道一NPPK家系，检测结果显示先证者具有纯合突变c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)。这在既往文献未见显示，现将结果报道如下。1资料与方法1.1临床资料先证者，女，29岁，出生后半年掌跖部位即出现弥漫性红斑，累及手、足背部，腕部及足踝和跟腱，伴手足多汗。近十年手足出现轻度异味，遇水后发白。皮肤科检查：先证者双手掌趾弥漫性角化增厚，表面呈淡黄色;手足背、指趾背侧面、手腕内侧、足踝区和跟腱区有红斑、脱屑；指、趾甲正常。见图1。父母为近亲结婚，但手足未见皮损。否认家族有类似患者。1.2、外周血DNA提取：获得知情同意书后，抽取患者及其家属外周血2ml。应用QIAampDNAbloodminikit(QIAGEN公司，德国)提取基因组DNA，标化质量浓度至10ng/µ。另外，以同样的方法提取100例无亲缘关系的健康对照个体基因组DNA作为对照。1.3、PCR扩增和直接测序：通过NCBI（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）查取SERPINB7基因序列，采用Primer5．0软件设计设计特异性引物对NF1基因的编码外显子2-8进行PCR扩增。扩增产物纯化后直接在ABIPRISM®3700测序仪上测序（AppliedBiosystems），测序结果与人类基因组SERPINB7基因序列(NG_034150)比较。使用Chromas2.2软件进行解读，并用Geneious11.0软件进行比对分析。2结果将所测得的序列与SERPINB7基因序列(NG_034150)比较，得到如下结果：c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)丢失4个碱基CTGT，出现移码突变。即第7外显子CDS第650处丢失4个碱基CTGT，导致移码突变。原来的编码的蛋白质第217处TCT丝氨酸变为TTA亮氨酸，至第7个密码子移码为终止密码子TGA,出现终止。父母均为杂合突变。所有突变均由反向测序得到验证。同时在100例无亲缘关系的正常人中进行此基因直接测序，未发现上述突变，见图2。3讨论NPPK是常染色体隐性遗传病。1977年，日本学者Nagashima等首次报道该病，由此而命名[3]。NPPK最初被认为是MaldeMeleda掌跖角化病一种较轻的临床亚型。2013年，Kubo等对3个家系的日本NPPK患者进行全外显子组测序，确定SERPINB7基因为NPPK的致病基因。SERPINB7基因位于18q21.3，共有8个外显子，第一个不编码。编码丝氨酸蛋白酶抑制因子B亚型7，具有抑制丝氨酸蛋白酶的作用。SERPINB7功能的缺失可能导致NPPK皮损处蛋白酶活性过强。SERPINB7主要表达于表皮颗粒层及角质层上部[2]。目前，SERPINB7基因共发现了12种突变,包括无义2，移码7，剪接点2和错义突变1[2,4-10]。SERPINB7有两处活性位点[11]。由螺旋C和螺旋D构成的CD-loop，分别位于46–62和74–89位，即基因位置的3号外显子编码处。目前有p.41_42del[4]和p.Q73Lfs17[2]可能影响该活性。另外一处活性位点RSL（Reactivesiteloop）位于第331~352位氨基酸环。剩余的10个已知突变所致蛋白截断位置都介于两活性位点之间，所以都影响后者活性。活性位点环不能表达,将会造成患者表皮颗粒层和角质层SERPINB7蛋白酶活性抑制作用丧失，丝氨酸蛋白酶活性不能有效抑制，从而导致角质形成细胞蛋白降解，角质层屏障功能破坏。因而患者手足易多汗，皮肤容易遇水肿胀发白。根据形态学，NPPK属于遗传性弥漫性掌跖角化病。通常表现为出生时至3岁以内出现掌跖部位弥漫性界清红斑，伴有轻度至中度角化；常累及手足背部，腕内侧、踝和跟腱也是好发部位，肘膝部也可受累。遇水后角化皮肤可出现发白改变。皮疹稳定,不随年龄增长出现明显进展或加重。患者常伴有手掌和足底多汗,易伴发皮肤浅表真菌感染。组织病理无特异性，患者一般情况良好，无毛发、甲、牙齿等其他外胚层受累表现，也无其他器官系统受累表现。弥漫性掌跖角化病中，症状具有多汗、遇水易肿胀发白的主要有NPPK、MaldeMeleda掌跖角化病、Bothnia型掌跖角化病[12]、进行性掌跖角化病（Greither病）等鉴别。见表1。迄今为止，文献显示SERPINB7基因突变存在建立者突变c.796C＞T(p.R266)（rs142859678），该突变的杂合在日本和中国的正常人群中携带频率分别为2/89和6/197[13]。目前国内文献报道的患者突变位点也是与这有关[13-15]。另外，已经报道的NPPK病例，都是为日本、中国和韩国学者[16]发现。因而可以推测目前该病主要存在于东亚人群。本文所发现的突变首先由北京大学杨勇教授等报道[8]。但报道的患者为复合杂合突变，另一突变位点为日本、中国最常见的建立者突变c.796C＞T(p.R266)。该文献中先证者父母已亡故，无法验证。本研究所报道的父母是携带同一杂合突变，而且是存在近亲关系，为一典型常染色体隐性遗传模式家系。本文所发现的纯合突变丰富了SERPINB7基因突变数据库。虽然是首次报道，但在先证者临床表型与其他已报道患者没有大的区别。推测双c.650-653delCTGT也是影响了活性位点RSL的功能。目前NPPK逐渐被国内外学者认识，国际公认的诊断标准还没建立。由于存在建立者突变，因此在国内应该还有许多患者没有被诊断明确。同时，掌跖角化病致病基因众多，这会更迫使我们在诊治此类患者时需要结合患者病史，临床表现和实验室检查并通过基因检测最终来明确NPPK诊断。参考文献[1]PerezC,KhachemouneA.MaldeMeleda:AFocusedReview[J].AmJClinDermatol.2016,17(1):63-70.[2]KuboA,ShiohamaA,SasakiT,etal.MutationsinSERPINB7,encodingamemberoftheserineproteaseinhibitorsuperfamily,causeNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].AmJHumGenet.2013,93(5):945-956.[3]NAGASHIMAM．Palmoplantarkeratoses［M］//MIURA，OCHIAIK．HandbookofHumanGenetics．Tokyo:IgakuShoin，1977:23-27．.[4]ZhangJ,ZhangG,NiC,etal.Nagashima-typepalmoplantarkeratosisinaChineseHanpopulation[J].MolMedRep.2016,14(5):4049-4054.[5]NakajimaK,IshiguroM,Shioha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