医生集团-上海

近视是全球性高发的主要屈光不正，当前全球近视患病率呈快速增长趋势，预计至2050年全球将有47.58亿近视人口，占总人口的49.8%。2021年中华人民共和国国家卫生健康委员会公布，2020年中国儿童青少年近视患病率为52.7%,其中小学生为35.6%，初中生为71.1%，高中生为80.5%。临床上根据等效球镜度数可将近视分为低度近视（-0.25D～-3.00D）、中度近视（-3.25D～-6.00D）、高度近视（-6.25D～-9.00D）和超高度近视（>-9.00D），即在高度近视眼中又把近视度数超过9.00D的称之为超高度近视眼，其中近视眼度数大于9.00D的超高度近视眼约占近视眼总体发生率的5%～10%。由于超高度近视是病理性近视最重要的危险因素，病理性近视引起的眼底并发症是导致低视力和失明的主要原因。可见，近视眼已成为我们的“国病”，严重影响全生命周期视觉健康。因此，预防近视发生、延缓近视进展、防止病理性近视发生刻不容缓。由于我自己是超高度近视眼手术治疗专家（昨天还做了一台3600度超高度近视眼手术，今天上午查房视力已经恢复到了0.3），一直关注着有关低浓度阿托品治疗近视眼的话题。虽然绝大多数高级别循证医学研究证据表明0.01％硫酸阿托品滴眼液能够延缓低、中度近视眼的进展，但是同样有极少数像2023年中国香港YamJC等人和2023年美国RepkaMX等人的高级别循证医学研究证据表明0.01％硫酸阿托品滴眼液既没有预防也没有延缓低、中度近视眼的效果。尤其是2024年3月5日国家药品监督管理局官方正式批准国内某公司研发的0.01％硫酸阿托品滴眼液作为治疗低、中度近视眼的药品以来，好像近视眼已成为被攻克的眼科疾病之一，网络上甚至把0.01％硫酸阿托品滴眼液贴上了防治近视“神药”的标签。特别是当我看到新加坡LiY等人于2024年1月1日发表在JAMAOphthalmol杂志上的结果表明，通过长期观察10到20年阿托品治疗近视眼1和2两个随机临床试验（ATOM1和ATOM2，分别为两个阿托品治疗近视眼经典临床试验，又称为ATLAS研究）原始受试者中大约四分之一患者，最终近视屈光度与安慰剂相比无明显差异时，着实把我被吓了一跳。因此，我认为关于低浓度阿托品治疗近视眼实际上仍然存在很多认识误区，我们必须本着实事求是的态度和科学的精神，尽可能客观反映出低浓度阿托品治疗近视眼的实际情况。由于影响近视发生发展的因素非常复杂，除遗传和年龄等不可控因素之外，还与饮食、用眼习惯、电子产品使用和睡眠等有关。目前近视防控主要包括三个方面，一是行为干预，主要是指户外运动；二是光学干预，主要是指配戴各种各样的眼镜；三是药物干预，主要是指低浓度阿托品的应用。另外还包括平衡饮食以及保持正确读写姿势、减少电子产品使用、劳逸结合、充足睡眠等。基于此，在今年全国爱眼周来临之际，我将根据最新发表的循证医学高级别研究证据（只纳入Ⅰ、Ⅱ级证据且观察时间超过一年及以上研究）来与大家重点聊一聊药物干预方面即低浓度硫酸阿托品滴眼液治疗近视眼的是是非非。首先我们来了解一下什么是低浓度阿托品和其治疗近视眼的原理是什么？目前临床上普遍将浓度低于0.1%阿托品称为低浓度阿托品。阿托品是非选择性的毒蕈碱型受体（M受体）拮抗剂，对M受体的5个亚型均有较高的亲和力。M受体在哺乳动物的眼球中分布广泛，目前已经在角膜、虹膜、睫状体、睫状肌、晶状体上皮、视网膜、色素上皮细胞、脉络膜和巩膜等几乎所有眼结构中发现存在M受体。目前阿托品减缓近视发展的机制仍然未得到完全阐明。目前倾向于认为阿托品通过作用于视网膜、巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮细胞的受体而发挥作用。一、只要是近视眼都可以用低浓度阿托品滴眼液来治疗吗？根据其说明书，0.01％硫酸阿托品滴眼液适用人群为球镜度数为﹣1.00D至﹣4.00D（散光≤1.50D、屈光参差≤1.50D）的6至12岁儿童的近视进展。这里有三个要点，一是年龄需要在6至12岁之间，二是近视球镜度数为﹣1.00D至﹣4.00D（散光≤1.50D、屈光参差≤1.50D）之间。这也就是说年龄比6岁小或者比12岁大，近视球镜度数小于100度或者大于400度（散光大于150度或者两眼度数相差超过150度），都不需要用0.01％硫酸阿托品滴眼液治疗。三是仅针对不断加深的近视，反过来说就是即使年龄和近视球镜度数符合上面的标准，但是近视是稳定即不进展（近视度数进展不超过0.25D/年）的也不需要用药治疗，一句话，观察即可。在这里需要注意的是，在单用低浓度阿托品的试验中，纳入试验的儿童年龄范围为4~17岁，而且《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022）》中也指出，4岁至青春期，伴或不伴散光、近视等效球镜度数（SE）达到或超过-0.50D，或SE年增长量达到或超过0.50D，或眼轴（AL）年增长量超过0.3mm，且依从性好的近视人群为低浓度阿托品使用的适应证。二、媒体在报道0.01％硫酸阿托品滴眼液正式获批用了“治疗”近视眼，其“治疗”的意思是可以“控制”吗？否。一方面在其说明书中也明确是“延缓”近视进展，而不是“控制”，更不上“根治”和“治愈”。顺便说一句，到目前为止，近视防控的其他两个主要手段包括行为干预和光学干预也是只能达到“延缓”近视进展的目的，做不到“控制”，更不上“根治”和“治愈”。三、0.01％硫酸阿托品滴眼液预防和治疗低、中度近视眼都有效果吗？大多数研究证明0.01％硫酸阿托品滴眼液确实可以延缓低、中度近视的进展，实际上也就是达到了一定程度的预防和治疗低、中度近视眼的效果。但是也有少数相反的研究结果需要引起我们的注意。2023年中国香港YamJC等人通过对4~9岁474（0.05%160例、0.01%159例和安慰剂155例）非近视眼患者即正常儿童观察2年的结果表明：（1）0.05%阿托品组、0.01%阿托品组和安慰剂组的2年累计近视发生率分别为28.4%（33/116）、45.9%（56/122）和53.0%（61/115）；（2）与0.01%阿托品组相比，0.05%阿托品组的2年累积近视发生率（差异为17.5%[95%CI，5.2%-29.2%）显著降低；（3）0.01%阿托品组和安慰剂组在2年累积近视发生率或快速近视转移患者百分比方面没有显著差异，实际上就是认为0.01%阿托品对近视眼的发展没有预防作用，而0.05%阿托品对近视眼的发展有预防作用，该研究结果还入选2023年中国十大医学进展。同样在2023年美国RepkaMX等人通过对5~12岁187（0.01%阿平托125例和安慰剂62例）-1.00D~-6.00D近视眼患者观察2.5年的结果表明：在2.5年时，与基线相比，平均等效球镜（SER）差异为-0.04D，平均眼轴增长的差异为+0.09mm（95%CI，-0.115到0.134mm）；因此认为每晚使用0.01%阿托品滴眼液与安慰剂相比，并不能减缓近视进展或眼轴延长，不支持在美国儿童中使用0.01%阿托品滴眼液来减缓近视进展或眼轴延长。但是同样美国2023年Zadnik等人通过对3~17岁573例-.050D~-6.00D近视眼患者观察3年以后的结果认为不仅0.01%有效果，甚至比0.02%更有效果的结论。因此，根据2023年中国香港YamJC等人和2023年美国RepkaMX等人的高级别循证医学研究证据表明0.01％硫酸阿托品滴眼液既没有预防也没有延缓低、中度近视眼的效果之前，尤其是新加坡LiY等人于2023年11月30日通过长期观察10到20年ATOM1和ATOM2原始受试者中大约四分之一患者，最终近视屈光度与安慰剂相比无明显差异时之前时，我没有查到高级别的循证医学研究证据表明0.01％硫酸阿托品滴眼液无效的证据，可以说是正确的，但是在这三个研究结果发表出来以后其结论就值得商榷了，只能说多数情况下在不超过10年的时间内有效。四、低浓度阿托品滴眼液用于控制近视进展已经有近百年历史，是目前唯一经循证医学验证能有效延缓近视进展的药物，已获得国内外指南、共识一致推荐。在2023年5月1日以前的确如此。Wells在十九世纪第一次报道阿托品可以治疗近视眼，阿托品滴眼液于20世纪20年代首次用于治疗近视。首先我们需要明确以上这些国内外指南和共识主要是指2017年中华医学会眼科学分会眼视光学组发表的“儿童屈光矫正专家共识”、2018年美国眼科学会发表的“屈光不正及屈光手术临床指南”、国际近视研究院（IMI）临床近视管理指南报告、儿童青少年近视防控适宜技术指南、近视管理白皮书、“低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022)等多个国内外指南、共识，他们都是在2023年5月1日以前发表的。这些国内外指南和共识主要结论认为0.01%阿托品滴眼液和安慰剂相比具有一定延缓近视进展作用，和更高浓度阿托品滴眼液相比不良反应最小、反弹效应最低，因此可能是现阶段延缓儿童青少年近视进展的合理浓度。但是我们需要注意的是在这些国内外指南和共识发表之前的2023年5月1日，美国RepkaMX等人以及新加坡LiY等人在2023年二个高级别循证医学研究证据均没有发表，虽然中国香港YamJC等人一个高级别循证医学研究证据在2023年2月14日发表，但是与2023年5月1日国际近视研究院（IMI）临床近视管理指南报告发表时间来看也只相差了三个月，所以可以说这些国内外指南和共识都不可能纳入以上三个研究的结果。我相信这些国内外指南和共识更新时，应该会吸收这三个高级别循证医学研究证据的精神。因此，在2023年中国香港YamJC等人和美国RepkaMX等人以及新加坡LiY等人三个高级别循证医学研究证据发表以前，该论述正确，由于发表时间差的关系，当时发表的这些国内外指南和共识不可能纳入一年以后才发表的研究结果完全可以理解。但是当上面三个2023年三个最新高级别循证医学研究证据发表以后，现在要说还完全正确就不符合目前的最新证据了，也不符合循证医学要采用最新和最佳证据指导临床决策的精髓了。五、目前延缓低、中度近视眼的进展，除了使用低浓度阿托品以外，是否可以与光学干预措施搭配使用？ATOM系列研究显示，0.01％阿托品滴眼液可以显著延缓近视进展达60%。0.01％阿托品滴眼液与光学防控措施联合使用，可发挥协同作用，近视防控效果更佳。0.01%阿托品滴眼液初始联合OK镜可以进一步延缓眼轴增长28%，0.01%阿托品滴眼液初始联合特殊设计框架眼镜可延缓眼轴增长77%。六、由于长期使用低浓度阿平托没有明显或者严重的副作用或者并发症，因此可以放心使用？最近发表的新加坡阿托品治疗近视眼1和2两个随机临床试验远期安全性回访的研究结果表明：儿童时期使用0.01％、0.1％、0.5％和1％阿托品滴眼液2-4年，在10-20年后回访未发现与药物治疗相关的白内障、可疑青光眼等眼部并发症，提示0.01％阿托品滴眼液具有较好的远期安全性，也与既往众多研究结果一致。例如，在欧洲和亚洲新加坡研究观察了近视儿童连续5年使用0.01％阿托品滴眼液未观察到不良反应的发生。为了得到更符合客观的结果，我还认真复习研究了从2006年发表的第一篇ATOM1到2024年初发表的新加坡阿托品治疗近视眼1和2两个随机临床试验远期安全性回访的研究等10篇关于阿托品治疗近视眼的高级别循证医学证据文献（RCT），主要结果如下：一、纳入年龄：4~12岁（不包括ATLAS研究）。4个研究在6~12岁，2个研究在5~12岁，2个研究在4~12岁，1个非近视眼患者即正常儿童研究在4~9岁。ATLAS研究纳入年龄为24.5~30.5岁。可见除了ATLAS研究以外均为青少年。二、阿托品浓度（一个研究分组可以纳入多个浓度）：0.01%~1%。1%1篇，0.5%2篇，0.1%2篇，0.05%3篇，0.025%2篇，0.01%8篇。可见0.01%阿托品研究最多。三、纳入屈光度（D）：-1.00~-6.00，散光等于或者小于-2.50。可见纳入屈光度为低、中度近视。四、观察时间：1~5年（不包括ATLAS研究）。5个研究观察时间为2年，2个研究观察时间为1年，1个研究观察时间为2.5年，1个研究观察时间为5年，1个研究即ATLAS研究观察时间为10~20年。可见大多数研究纳入观察时间仅仅为2年。五、安全性及有效性：由于局部阿托品眼药水对儿童近视控制的临床试验结果在不同的短期试验中表现不一致，确立其长期安全性和效果至关重要。多数研究指出0.01%的阿托品与0.1%和0.5%的阿托品相比，副作用最小。有效性方面三个研究认为，0.05%阿托品的疗效比0.01%阿托品的疗效好，其中一个研究认为0.05%的浓度为最佳浓度；分别有一个研究认为0.01％硫酸阿托品滴眼液既没有预防也没有延缓低、中度近视眼的效果。总之，根据以上分析，可以得出以下初步结论：一、低浓度阿托品主要适用人群为4～12岁低、中度近视进展的青少年；二、0.01%阿托品在大多数1～5年的观察时间内有效。需要注意多数情况下只观察了2年，但是经过10～20年的观察与对照组没有差别，说明阿托品可能最终无法改变近视眼的结局；三、经过长期10～20年的观察表明低浓度阿托品不会引起明显的眼部与全身副作用；四、0.05%浓度的阿托品显示出比较好的安全性与治疗效果，可能是未来治疗低、中度近视眼的备选方案之一；五、需要特别注意的低浓度阿托品只是干预近视眼不断进展的手段之一，除了阿托品以外，更要注意行为干预和光学干预以及它们之间的联合应用。以上这些结论并非定论，只是我根据目前能够得到的国内外最新高级别循证医学证据所得出的结论，将来还有待于更多高级别循证医学证据进行不断更新，最终经得起临床的检验。参考文献（省略）