神经内科

各位病友、朋友大家好，非常感谢大家的信任，我会尽我最大的努力为各位服务。我在南昌大学第一附属医院神经内科工作，致力于神经肌肉病、神经遗传、线粒体病、重症肌无力、肌炎、周围神经病、运动神经元病、脊髓小脑共济失调、中枢神经系统感染等各类神经系统疑难罕见病的诊疗工作。从医数十年来，先后在北大医院、北京大学人民医院、南昌大学第一附属医院学习工作。目前担任南昌大学第一附属医院神经内科科主任的职务。近年来，在院领导的大力支持下，南昌大学第一附属医院成为首批中国罕见病联盟成员单位，并由国家卫生健康委员会颁发“全国罕见病诊疗协作网省级牵头医院”挂牌。同年底神经内科牵头成立“江西省罕见病联盟”，每周至全省各县市级医院进行巡回授课。同时开设神经内科“遗传咨询·罕见病门诊”。从现在开始我会在好大夫平台回复大家的简单问题，如若因为工作原因回复不够及时还望海涵，如果症状严重时请及时就医。我出门诊时间如下：周一上午在东湖院区门诊，出诊地点：南昌大学第一附属医院（东湖院区）急诊创伤大楼3楼神经内科门诊。周二上午在象湖院区门诊，出诊地点：南昌大学第一附属医院（象湖院区）门诊大楼一楼C1区神经内科门诊。如有需要的可以提前预约挂号，门诊预约请关注“南昌大学第一附属医院”微信公众号。如未挂到号，可以在出诊时间来我门诊找我加号。在此祝各位病友早日诊断，早日康复。

2011年刚刚博士毕业回到南昌上班，有一天科室老主任告诉我病房有一个奇怪的病人，每次这个患者莫名其妙地就昏迷了，除了脑白质有一点病变，什么都查不出，过上几天患者慢慢就好了。这个患者反反复复发生过好几次，科里曾经大查房，但是也没有个结论。我仔细的看了这例患者的资料，最后也是一头雾水，但是这个病例一直留在我的心头。2016年10月份在导师的学习群里，程丝博士转发了1篇10月份刚刚在线发表在《Brain》上的文章“Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease（NIID）”。文章的内容很精彩，但最精彩的是文章配的病理图。太精美了，日本人做的病理图的确很认真。但是，当时只留心图片的精美，但是没有细读文章，没有意识到NIID患者可以出现反复可逆的脑病或者意识障碍发作。2017年10月江西省神经病学会交流群内也在传播NIID的帖子，我突然想起了2011年遇到的那例患者，以及2017年早些时候遇到的另一例患者，随即在群里喊了一声“我们医院今年已经诊断2例了”，引来哗声一片，到那时才感知，原来大家对这个病如此有热情。于是静下心查查文献，国内竟然还没有病理确诊的NIID，顿时感觉对待前面两例临床疑诊的NIID太随性了，没有深入进行病理检查，毕竟以我自己的实验室平台做个皮肤活检是分分钟钟的事情。从2017年10月开始，我利用自己的病理平台先后诊断了近20例NIID的患者。起步时更专注于NIID的临床和病理改变，而且在2018年10月总结了9例NIID患者的临床和病理特点，书写成英文文章进行投稿。由于各方面的原因，先后投送了两个杂志都被拒稿了。时间来到了2019年2月，在同行的建议下，刚过完年就投送到国内某核心英文期刊，希望我们中国人这方面的研究发在中国人自己的英文杂志上。然而，事与愿违，投稿以后石沉大海，我整整等了3个月零21天，直到2019年5月30日编辑部才给我发来邮件告诉我“Although the disease is rare, but nine cases is small, the scientific significance is limit.”，然后就直接拒稿了。最令人费解的是这个时候国内尚没有真正意义上的NIID病例队列报道。痛定思痛，我投送了《Clinical Neuropathology》，这一次幸运之神向我招手，2019年6月3日编辑部通知我，文章被接受了，不需要我做任何修改。我在NIID文章上经历的就像NIID患者病情演变本身一样，非常具有戏剧性。随着研究的深入，2018年1月我第一次遇到了NIID的家系患者，随后北京大学第一医院的王朝霞教授也遇到了类似的家系患者，再然后我们遇到了好多个NIID的家系患者。于是在王教授的主导下，2018年10月我和王教授开始了NIID的基因搜寻的研究。然而就在我们用三代测序技术对NIID患者进行全基因组测序的时候，2019年1月9日日本研究NIID的大牛Sone教授在bioRxiv上发表《Long-read sequencing identifies GGC repeat expansion in human-specific NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease》，他们发现NOTCH2NLC基因5’端的GGC异常重复是NIID的致病原因。其实，那时我们的三代测序结果已经下机了，我们的结果证实了Sone研究的结论。可惜就是差了那么一点点，但是我们仍然往下做了一些工作，在2019年5月6日向《Journal of Medical Genetics》投送了NIID基因诊断的文章。2019年4月23日湖南湘雅唐北沙教授团队向《The American Journal of Human Genetics》投送了《Expansion of human-specific GGC repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-related Disorders》，2019年6月6日文章就被在线发表，非常的迅速，非常的令人措手不及。此时，我们投送《Journal of Medical Genetics》的文章刚刚审完正在with editor。唐教授团队的文章做的非常好，提供了25个NIID患者，同时发现在个别AD和PD患者中也存在GGC的异常扩增。做学术研究就像比赛，特别是在一些热点问题上都是你追我赶，所以学术研究没有最快只有更快。NIID基因的发现历程让我有很深的感触，在恭喜Sone教授和唐北沙教授团队的同时，我也希望我们的文章能够尽快顺利发表，毕竟都是处于同一个起跑线的研究。同时，我也对国内某杂志的专业性和严谨性表示深深地怀疑，如此莫名其妙地延误，仍然让我心有余悸。最后，向国内的NIID患者表示最崇敬的感谢，正是因为你们的无私付出，才有我们学术的推进，最终可能让更多的NIID患者受益。

1.引言小王是一名软件工程师，大学毕业后在一家著名的公司上班，薪资不错，但经常伏案工作夜以继日。当初为什么选择“程序猿”这个专业，小王有不得已的苦衷，原来他自小就运动能力差，体育重来没有及格过，更别说搬弄重的物品，或者跑步上楼等体力活。所以，在报考志愿时，选择了一个只要脑力，不要力气的专业。现在随着经济能力的改善，小王非常想知道自己无力的原因。互联网是他的强项，所以他直接就找到了我的门诊。看到小王的第一感觉：就是“瘦”，均匀性的全身肌肉欠饱满；第二个发现：四肢近端肌力受累较重；第三个发现：手指和腕关节过伸，比舞蹈演员还要有柔性；第四个发现：肘关节不能完全伸直。有经验的神经科医生看到这里，心里大概就能想到“Bethlem肌病”的诊断了。2. Bethlem myopathy的历史1930年Ullrich描述了一种先天性肌硬化症，表现为肌无力和婴儿期发病的多发关节挛缩[1]。1976年Bethlem报道了3个常染色体显性遗传的家系病例，主要表现为先天性肌病伴关节挛缩[2]。1996年Speer发现2q37位点和Bethlem肌病相关[3]。1996年Jbsis发现collagen VI突变导致Bethlem肌病[4]。2001年Vanegas发现Ullrich先天性肌营养不良是collagen VI隐性突变导致[5]。2014年Bnnemann课题组发现collagen XII突变也可以导致Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良[6]。国内关于Bethlem和Ullrich先天型肌营养不良的研究主要集中在北大医院的神经科袁云团队和儿科熊辉团队[7,8]。3.Bethlem myopathy的临床Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良是由一组肌细胞外胶原蛋白突变导致的肌肉病，目前已知VI型胶原（共有三个基因Col6A1、Col6A2、Col6A3）和Col12A1基因，但部分患者既无VI型胶原，也无XII型胶原基因突变，提示存在更多的其他致病基因。VI型胶原突变导致Bethlem肌病1型和Ullrich先天性肌营养不良1型，而Col12A1基因突变导致Bethlem肌病2型和Ullrich先天性肌营养不良2型。VI型胶原和XII型胶原连接肌膜和间质组织，对维持肌细胞的营养环境起到重要作用（土壤学说）。Bethlem肌病通常为常染色体显性的杂合突变，而Ullrich先天性肌营养不良通常为常染色体隐性的复合突变，文献报道个别患者为Col6A1和Col6A2双基因突变。位于Gly-Xaa-Yaa重复序列的Gly是热点突变区域，Bethlem肌病的突变通常为点突变或者剪切突变，导致VI型胶原下降，而Ullrich先天性肌营养不良通常为截短突变或者剪切突变，导致VI型胶原缺失。文献也有显性遗传的单个杂合突变导致Ullrich先天性肌营养不良，但是否存在未能探测到的第二个突变点尚不能下定论。Bethlem肌病临床较轻，10-20岁出现肌无力症状，仔细询问病史部分患者出现胎动减少、软婴儿、运动里程碑延迟、斜颈，但也有部分患者成年期自诉无肌无力症状。儿童期出现关节的挛缩，关节挛缩呈波动性，可复发缓解，最终出现屈曲挛缩，主要为掌指关节、腕关节、肘关节、踝关节的挛缩，其中以中指关节的屈曲挛缩和其他指关节的过度柔性并存最具特征性。肌无力和肌萎缩主要累及近端肢体，伸肌较屈肌受累重。大部分患者50岁以后仍能辅助行走，膈肌受累的呼吸功能下降较常见，但几乎没有心脏受累的表现。滤泡状过度角化、雪茄样伤疤、疙瘩形成等皮肤改变也可以见于Bethlem肌病。Ullrich先天性肌营养不良临床较重，出生就有临床症状，进展较快，10余岁就会出现呼吸困难。经典表现肌张力低下，肢体近端和躯干无力，远端关节过伸而柔韧性显著增高，近端关节挛缩。此外，先天性髋关节脱位，斜颈，跟骨后突，脊柱强直、侧弯，多汗等表现也相对常见。Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良其实是一个肌肉组织胶原蛋白病的谱系病。通常而言Bethlem肌病临床较轻，而Ullrich先天性肌营养不良临床较重，但也有重型Bethlem肌病的报道，也有相对良性的Ullrich先天性肌营养不良的报道，极少Ullrich先天性肌营养不良呈常染色体显性遗传突变。研究显示VI型胶原障碍导致线粒体PT膜孔障碍，进而导致肌纤维凋亡。因而有研究者给予环孢素A剂量为5 mg/kg/d，分两次使用，治疗一个月，患者肌肉细胞的线粒体功能显著改善，肌力增加。肌肉活检显示肌丝表达上调，凋亡细胞减少。尽管为开放小样本研究，但提示环孢素A为代表的线粒体调节剂可能对Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良治疗有一定作用。Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良的病理改变主要表现为肌纤维的肥大萎缩和间质增生，免疫组化如发现VI型胶原的缺失诊断价值较大，但很多患者仅部分缺失，需要结合IV型胶原免疫双标综合判断，特别是多数Bethlem肌病VI型胶原的染色仅轻度减低。此外，肌纤维线粒体损害较为常见，伴随凋亡的核改变。4.后记第一次遇到3-4个基因导致一种肌病，而且傻傻的分不清的情况。我化了很多时间阅读文献，在平时诊疗中也花了很多心思，想通过临床病理找出Col6A1、Col6A2、Col6A、Col12A1基因导致的临床型-基因型之间的关系，但至少目前我是失败的，似乎他们导致的临床相互交叉，彼此之间没有特征性，前面也有提到甚至个别Ullrich患者为Col6A1和Col6A2双基因突变。目前只知道COL6A1基因除了导致Bethlem和Ullrich外，和脊柱后黄韧带钙化相关。COL6A3基因除了导致Bethlem和Ullrich外，还可以导致隐性遗传的Dystonia27型。哪位高人如果能讲讲Col6A1、Col6A2、Col6A、Col12A1这四个葫芦娃之间的临床差异，请不吝赐教！说到Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良，就不得不说到曾被我忽悠的丹华师妹。当年熊辉教授想做Ullrich先天性肌营养不良的基因诊断，100多个外显子呀（那是还没有二代测序），找到我，希望我能帮忙做，但我非常残酷地推给了丹华小师妹，那段时间她天天在实验室PCR，让我现在心里都不好意思，心里何有愧疚感呀[touxiao]。当然，也因为我们脚踏实地的工作，北大医院在Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良这两个病的研究方面，也走在了国内的前列。5.参考文献1.Ullrich O. Kongenitale atonisch-sklerotische Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der heredodegeneration Erkrankungen des neuromuskularen Systems. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 1930;126: 171-201.2.Bethlem J, Wijngaarden GK. Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance. A report on three pedigrees. Brain. 1976;99:91-100.3.Speer MC, Tandan R, Rao PN, et al. Evidence for locus heterogeneity in the Bethlem myopathy and linkage to 2q37. Hum Mol Genet. 1996;5:1043-6.4.Jbsis GJ, Keizers H, Vreijling JP, et al. Type VI collagen mutations in Bethlem myopathy, an autosomal dominant myopathy with contractures. Nat Genet. 1996;14:113-5.5.Vanegas OC, Bertini E, Zhang RZ, et al. Ullrich scleroatonic muscular dystrophy is caused by recessive mutations in collagen type VI. Proc Nat Acad Sci. 2001;98: 7516-21.6.Zou Y, Zwolanek D, Izu Y, et al. Recessive and dominant mutations in COL12A1 cause a novel EDS/myopathy overlap syndrome in humans and mice. Hum Mol Genet. 2014;23:2339-52.7.Fu J, Zheng YM, Jin SQ, e al. "Target" and "Sandwich" Signs in Thigh Muscles have High Diagnostic Values for Collagen VI-related Myopathies. Chin Med J (Engl). 2016;129:1811-6.8.Zhang YZ, Zhao DH, Yang HP, et al. Novel collagen VI mutations identified in Chinese patients with Ullrich congenital muscular dystrophy. World J Pediatr. 2014;10:126-32.