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纳米技术是21世纪战略技术的制高点之一，作为纳米技术在医疗领域的重要应用，纳米药物被看作是制药业未来的“芯片”。国际监管机构的指导文件（ConsideringWhetheranFDA-RegulatedProductInvolvestheApplicationofNanotechnology）认为，不仅是具备纳米级尺寸、具备纳米级功能的药物也可能被认定为纳米级药物。当前上市的抗肿瘤纳米药物，包括阿霉素脂质体、伊立替康脂质体、白蛋白紫杉醇等，已成为乳腺癌、胰腺癌等多个领域前线或后线的标准疗法。什么是纳米多肽偶联药物？多肽-偶联药物（PDCs）是继抗体偶联药物（ADCs）之后下一代的靶向治疗，由靶向肽、连接子和细胞毒性药物三个重要成分组成（如图）。在体内运输多肽最大的挑战是它们的不稳定性。而将多肽转化为纳米颗粒是提升输送能力的突出方法。纳米多肽偶联药物（NMPDC），与传统的PDC和ADC相比具有以下优势：1.安全性好：NMPDC为通过稳定化学键连接的偶联药物，在血液循环过程中稳定性好，可大大降低由于在血液中提前释放毒素而产生的不良反应；2.渗透性高：小尺寸中性NMPDC更容易渗透到肿瘤深部并在肿瘤组织中富集；3.有效性好：NMPDC靶向肿瘤微环境，在肿瘤微环境中释放毒素，可充分利用旁观者效应杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长；4.NMPDC兼具PDC高渗透性和ADC长循环特性，理论上具有优良的抗肿瘤药效和安全性。(图片来自于网络)NMPDC，已成为抗癌治疗的新兴研究领域。国内试验中国医学科学院肿瘤医院正在进行一项纳米多肽偶联药物的临床试验。试验药物为BL0020，是多肽材料和喜树碱类毒素（拓扑异构酶I抑制剂）通过连接子偶联而成的NMPDC。由于小纳米尺寸，电中性的特点，BL0020更易进入并在肿瘤部位富集，并特异性释放毒素，递送效率大幅提升，毒性大幅下降。临床前研究显示，BL0020在胰腺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌以及软组织肉瘤等难治型恶性肿瘤模型中均显示出巨大治疗潜力。另外，BL0020中的活性物质为喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类毒素具有广谱的抗肿瘤活性，目前已有多款拓扑异构酶I抑制剂（如伊立替康、拓扑替康）和基于拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物（ADC，如戈沙妥株单抗（Trodelvy）和德曲妥珠单抗（Enhertu））已在全球多个国家获批用于结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胃或胃食管结合部腺癌的治疗。因此，在临床研究中，BL0020也将在包括但不限于小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤中探索疗效与安全性。各位患者如有需要，可咨询医科院肿瘤医院GCP中心俞大夫。

CLV009奈拉替尼治疗EGFR罕见突变，含18外显子G719X、E709X等，20外显子的S768I及21外显子的L861Q突变中至少一个突变的非小细胞肺癌IIIB或IV期患者。入组患者为标准治疗失败，既往不能使用过任何EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。

1.概述脐尿管是胚胎时期从膀胱顶向脐延伸的管状结构，出生前以及婴儿期管状结构消失退化成为脐正中韧带，位于腹横筋膜与腹膜之间的疏松结缔组织内，即retzius间隙内[1]。大约1/3的成年人仍可发现这种未闭残留的脐尿管。脐尿管癌是发生于脐尿管的一种罕见的泌尿生殖系统肿瘤，占整个膀胱恶性肿瘤的不到1%。因为发病率极低，脐尿管癌研究基本仅限于个案报道、小样本队列研究，缺乏前瞻性研究和系统性回顾等高级别证据。国际范围内也无相关指南指导治疗。中国医学科学院肿瘤医院临床试验中心俞悦2.流行病学与临床表现脐尿管癌是一种罕见的恶性肿瘤，年发病率约为1/5000000，占膀胱恶性肿瘤的的0.35%～0.7％。脐尿管癌好发于50-60岁的男性，男女性别比为1.4-1.6:1。中位诊断年龄约为52岁（20-90岁），低于非脐尿管腺癌（中位诊断年龄约69岁）。膀胱及腹膜外的好发部位导致脐尿管起病隐匿，早期缺乏特异性症状。大部分患者首诊分期处于Ⅲ期以上，约11-30.5% 的患者首诊时即存在远处转移。脐尿管癌的首发症状和具体肿瘤部位相关。其中，血尿为最常见的首发症状，约占全部病例的58-82%。其次为腹痛（14%）、排尿困难（13%）、尿糖（10%）等。约8%的患者首诊无明显症状。3.辅助检查由于脐尿管和肠道存在可能的共同胚胎起源，脐尿管癌在部分辅助检查方面的表现和原发其他部位的腺癌相似。约40-60%的脐尿管癌患者会出现CEA、CA125或CA199等肿瘤标志物升高。影像学中，肿瘤可位于Retzius间隙内脐尿管走行区的不同位置，其中脐尿管膀胱交界区占90％，脐尿管中段占6％，上段近脐端占4％。肿瘤常侵犯膀胱壁，致邻近膀胱壁增厚及膀胱变形，并向膀胱腔内生长，但肿瘤的主体多位于膀胱腔外。肿块的中央或外围部多有点状，斑片状或环形钙化。钙化约占全部病例的32-46%，部分研究提示其为脐尿管癌的特征表现之一。图1 标记所示脐尿管膀胱肿物侵犯腹壁（Aggarwal et al, 2018）膀胱镜是脐尿管癌获取病理的主要手段。组织学上，大部分脐尿管癌为侵袭性腺癌，约占全部病例的82-87%。在病理学亚型中，最常见的亚型为粘液性（43-75%），其次为肠型（24%）和混合型（10%）。没有特异的免疫组化标记能确诊或排除脐尿管癌。一般来说，在脐尿管癌中免疫组化表标志物CK20、CDX-2、MUC2和MUC5AC均可呈弥漫性强阳性，CK7可有50%阳性率，-catenin可表现为强的细胞质和细胞膜阳性，但核染色为阴性，GATA-3、PSA阴性，而结直肠腺癌中不表达高分子量细胞角蛋白３4E12和CK7，但-catenin核阳性。与其他部位转移性腺癌的鉴别诊断需结合临床表现、辅助检查和病理等综合判断。4.分子病理学共同的胚胎起源使脐尿管癌在分子病理学上与结直肠癌、而不是泌尿系肿瘤更相似。约32-57%的脐尿管癌存在RAS突变，其中KRAS（27%），NRAS(5%)。约4%-18%的病例存在BRAF突变。Sirintrapun等的研究提示7例脐尿管癌的中有3例为在微卫星不稳定型（miscrosatellite insrability, MSI）肿瘤：其中1例存在MSH2和MSH6缺失，2例存在PMS2缺失。且MSI和KRAS突变互斥。Lee等通过对17例脐尿管腺癌进行肿瘤单核苷酸变异和体细胞拷贝数变异分析发现，COL5A1, KIF26B, APC, LRP1B, SMAD4和TP53等6个基因存在主要功能区频发突变。同时6例标本存在FGFR扩增，4例存在EGFR扩增。一项包含70例样本的队列是目前脐尿管癌方面最大的队列研究。结果提示在脐尿管癌中，突变率最高的基因为TP53（66%），其次依次为KRAS（21%），BRAF（4%），PIK3CA（4%），FGFR1（1%），MET（1%），NRAS（1%）和PDGFRA（1%），此外，5%的样本存在EGFR扩增、2%的样本存在EGFR及MET扩增。16%的样本表达PD-L1。31%的脐尿管癌存在RAS/RAF/PI3K信号通路的变异。5.诊断脐尿管癌的诊断可参照M.D.安德森癌症中心脐尿管癌诊断标准：①肿瘤位于膀胱顶壁或膀胱中线其他位置；②肿瘤主要侵犯膀胱固有肌层和膀胱周围软组织，膀胱上皮完整或溃疡；③肿瘤与膀胱表面尿路上皮之间有明显分界；④膀胱壁无广泛性腺性膀胱炎或囊性膀胱炎，尤其是非典型肠上皮化生；⑤膀胱内未见尿路上皮癌或尿路上皮原位癌；⑥另一器官无原发性腺癌。需结合影像学检查、膀胱镜检及病理学等结果综合考量。6.预后脐尿管癌的中位生存期在30-57个月左右。整体5年生存率为43-61%，转移性疾病5年生存率不超过50%。疾病分期与肿瘤生存的对应情况见表1。 表1 肿瘤分期（Sheldon和梅奥版）对应的肿瘤特异生存率7 治疗7.1 化学治疗手术是局限器脐尿管癌的首选治疗方式。但相当一部分患者在首诊时已失去手术机会。接受手术治疗的患者仍有20-38%会出现复发转移。复发转移的脐尿管癌以系统治疗为主，目前尚无标准的治疗方案，治疗常常参照结直肠癌的mFOLFOX方案进行。一篇纳入了1010例患者的Meta分析提示，顺铂-5-FU联合应用的缓解率高（43%），进展率更低（14%），可能是有效的治疗方案。美国M.D. 安德森癌症中心发起的泌尿系腺癌的临床研究是目前唯一明确包括脐尿管癌的前瞻性临床试验。结果显示5-FU，亚叶酸钙、吉西他滨、顺铂联合的方案获得了30%-40%的客观缓解率，但至今尚未见长期生存的报道。基于当前治疗方案有限的有效性，2020年第6版NCCN膀胱癌中也将临床试验作为晚期/转移性脐尿管癌的优选治疗策略之一。7.2 精准治疗如前文所述，EGFR及下游的PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路可能在发病机制中发挥作用，是脐尿管癌靶向治疗的潜在靶点。Callazo-Lorduy等的报道显示，1例EGFR扩增同时KRAS野生型的患者接受西妥昔单抗单药治疗后获得了超过8个月的疾病缓解。此外，18%的脐尿管癌中存在BRAF突变，或许可以预测BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼等）联合EGFR或MEK抑制剂的疗效。MSI-H/dMMR在脐尿管癌占比相对较高，约为10-40%，提示免疫治疗应用的可能。既往病例报道中，1例存在MSH6突变的患者接受PD-L1抑制剂atezulimab治疗后，出现初始靶病灶暂时增大，但二次复查显示肺部转移灶缩小，肺门淋巴结内坏死，提示免疫治疗可能有效。精准医疗时代，尽管脐尿管癌等罕见肿瘤现有治疗手段不多，但已引起医学工作者的关注。美国国家癌症研究所发起的“MATCH”研究和日本国家癌症中心发起的“The Master Key”研究，均为旨在通过基因组学等精准医疗手段为实体瘤及罕见肿瘤患者寻找有效治疗方法的大型研究。我们也期待，类似的临床研究在中国的开展，为脐尿管癌等中国罕见肿瘤患者谋福祉。8 结论脐尿管腺癌发病率低，晚期患者预后差，缺乏有效的系统治疗方法。分子病理能帮助我们更深入地理解罕见肿瘤的发病机制，以其为基础的个体化、精准治疗是未来发展方向。前瞻性研究将为患者的精准治疗提供平台及高级别证据。参考文献1. Claps M, Stellato M, Zattarin E, et al. Current Understanding of Urachal Adenocarcinoma and Management Strategy. Curr Oncol Rep 2020; 22(1): 9.2. Collazo-Lorduy A, Castillo-Martin M, Wang L, et al. Urachal Carcinoma Shares Genomic Alterations with Colorectal Carcinoma and May Respond to Epidermal Growth Factor Inhibition. Eur Urol 2016; 70(5): 771-5.3. Do K, O'Sullivan Coyne G, Chen AP. An overview of the NCI precision medicine trials-NCI MATCH and MPACT. Chinese clinical oncology 2015; 4(3): 31.4. Hamilou Z, North S, Canil C, et al. Management of urachal cancer: A consensus statement by the Canadian Urological Association and Genitourinary Medical Oncologists of Canada. Can Urol Assoc J 2020; 14(3): E57-E64.5. Kardos J, Wobker SE, Woods ME, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Urachal Adenocarcinoma Reveals Commonalities With Colorectal Cancer, Including a Hypermutable Phenotype. JCO Precision Oncology 2017; (1): 1-12.6. Reis H, van der Vos KE, Niedworok C, et al. Pathogenic and targetable genetic alterations in 70 urachal adenocarcinomas. Int J Cancer 2018; 143(7): 1764-73.7. Szarvas T, Modos O, Niedworok C, et al. Clinical, prognostic, and therapeutic aspects of urachal carcinoma-A comprehensive review with meta-analysis of 1,010 cases. Urol Oncol 2016; 34(9): 388-98.8. Chunjin K, Chunguang Y, Xing Z, et al. Clinical features and prognostic analysis of 15 patients with urachal carcinoma. J Clin Urology (China) 2020, 34(4):307-311.9. Aggarwal A, Agarwal S, Pandey S, Sankhwar S. Urachal adenocarcinoma. BMJ Case Rep 2018; 2018.