娄底市中心医院

首先，甲状腺结节的大小与其是否为甲状腺癌并无直接联系，也就是说结节的大小并不能决定其良恶性。结节较小者可能为甲状腺微小癌，而结节较大者也可能为良性的巨大腺瘤。 由于甲状腺癌大多数表现出较惰性的生物学行为，因此大部分病灶发展较为缓慢，与一般的甲状腺良性病变增长速度差异不大。如若发现短期内迅速增大的甲状腺实性肿瘤，应予以重视，其可能为未分化癌等特殊病理类型，往往预后较差。 此外，肿瘤大小是甲状腺癌的预后影响因素之一。根据分化型甲状腺癌TNM分期，患者肿瘤直径越大提示预后越差。 但需要注意的是，甲状腺癌患者的预后是诸多因素共同影响的，例如甲状腺外侵犯、淋巴结转移等，而非单由肿瘤大小决定。

减肥方法（1号）早餐、中餐七成饱，晚餐六成饱。可吃的蔬菜有：花菜、西兰花、包心菜、西红柿、黄瓜、芹菜、菠菜、大白菜、青菜、嫩黄瓜、小辣椒（不辣的）、炒鸡蛋。可吃的荤菜：猪肉、鸡肉、牛肉、鱼、虾、蟹、泥鳅、鳝鱼，注意吃肉类时，不能吃饭！！无论是蔬菜还是荤菜，一定要是新鲜的！！不能吃腌制过的！！可吃的水果有：苹果、梨子、桃子、西红柿、黄瓜，但只能中餐晚餐后任选一样，并削了皮吃！！切记三餐之外任何时间不能吃喝任何东西！！减肥期间不能吃的太咸太辣！！早餐（6.30--8.30）补充白开水200-500ML，可吃一个肉包、蒸饺4-5个、鸡蛋一个、法式小面包2-3个、馒头一个（以上食物任选一！）中餐（11.00-12.30）在上面可吃的菜里任选两样蔬菜或鱼或泥鳅或鳝鱼或虾或蟹或饭，切记入选肉类及不能吃饭！！！餐后可吃一个水果。晚餐（5.00-6.30）饭或蔬菜，餐后可吃一个水果。切记在此期间不能吃肉皮、肥肉、各种汤、饮料！！！

隐睾是一种常见的先天性疾病，具有很高的不育风险，但其发生机理仍不清楚[1]。对隐睾及正常睾丸的组织病理学研究，推动了对正常生殖细胞成熟过程及影响隐睾生殖细胞发育的因素探索。本篇综述的目的在于总结目前对隐睾及正常睾丸生殖细胞发育的过程，及内分泌因素、外源性激素对生殖细胞发育过程的影响的研究进展。1．正常生殖细胞发育正常睾丸有三类重要细胞：生精小管内不同发育阶段的生殖细胞及支持细胞（Sertoli细胞），小管间结缔组织内的间质细胞（Leydig细胞）。生殖细胞发育是分阶段进行的，开始于胎儿，到青春期才有部分生殖细胞完成整个过程—精子形成（图1）[2]。在胚胎4-6周，生殖腺嵴形成未分化性腺，卵黄囊尾端内胚层分化而来的原始生殖细胞向生殖腺嵴迁移，而后分化成生殖母细胞。在胚胎10-22周，胎儿期的生殖干细胞—生殖母细胞开始转化为胎儿型精原细胞[2]。在产后第3个月，胎儿型精原细胞开始通过过渡型精原细胞转化为儿童及成人的生殖干细胞—Ad型精原细胞（这一过程在12月龄时完成）。与此同时体内黄体生成素（LH）、睾酮、苗勒(氏)管抑制物质（MIS）出现潮涌，间质细胞大量增殖。在3-4岁时Ad型精原细胞进一步转化为B型精原细胞、精母细胞，然后睾丸进入休眠期直到青春期精子发生[3]。2. 隐睾睾丸2.1 组织学隐睾睾丸生殖细胞发育的异常主要在两个阶段，第一是在产后第一阶段的转化延迟，到6月龄时生殖母细胞仍存在，Ad型精原细胞数量减少[3,4,6]，整个婴儿期精原细胞仍以胎儿型精原细胞为主[2]，第二个阶段是在3-4岁时，由于Ad型精原细胞少甚或缺失所致Ad型精原细胞向初级精母细胞转化不能进行或形成的初级精母细胞过少[3]。睾丸内其他细胞发育同样受影响。可能由于缺乏促性腺激素的刺激，间质细胞数量明显减少，因此在60-90天时未能产生正常的睾酮潮涌[3,4]。早期胎儿型支持细胞大量减少，到青春期只有少量的Sa型支持细胞转化为Sc型支持细胞[4]。隐睾侧睾丸的容积、直径、生精小管的总长度较之对侧正常睾丸都要减小，从2岁开始小管间的结缔组织开始增多[2]。隐睾伴附睾异常比例较高，可能与局部的睾酮浓度降低有关，激素补充可能有助于附睾发育[7,8]。睾丸产生的精子必须在附睾内经历一系列成熟变化，才能获得运动能力，达到功能上的成熟。附睾异常能导致不育，虽然及时手术可能使生殖细胞发育能正常进行，但由于附睾结构功能异常，精子仍不能正常成熟。隐睾睾丸继发的退化被认为是所处位置温度高引起（比阴囊内高2-4℃）[9]。热应激的作用机制有：直接及间接影响生殖细胞凋亡、热休克蛋白导致生殖细胞成熟损伤、氧自由基损伤、支持细胞损伤、附睾基因产物[10]。因为本文主要讨论激素的作用，因此对热应激不作详述。2.2 生育力研究表明婴儿期隐睾就有组织学异常，推荐手术年龄逐渐降低至1岁[9，11]，活检涂片上正常精原细胞的比例随年龄增大而降低[12]，Cortes等[13]报告的系列病例中活检图片中没有发现生殖细胞的最小年龄是15月。手术年龄对生育力的影响，Taskinen[14]等在一个51例从10月到12岁手术的队列中，发现手术年龄并不影响单侧隐睾患者成年后的精子计数，但对双侧隐睾患者4岁前手术是保证成年后精子计数正常的前提。多个手术年龄在两岁以上的研究[15-17]，没有得出明确的结论，而最近Canavese[18]等在29例患者的队列中发现在1岁内手术者比在1～2岁手术者精子计数明显要高(52.3±14.3 million/ml vs. 30.4±23.5 million/ml, p=0.005)，有活力精子比例也高(36.2±8.7 vs. 23.1±15.7%, p=0.009)。Hutson[11]等的随机对照研究显示在9月龄手术组1岁后睾丸体积明显增大，而3岁才手术组睾丸体积有萎缩的趋势。用精子计数来代表生育力还是有些欠缺，精子计数低并不表示一定不育[19]，生育情况调查（paternity）显示单侧隐睾生育力并没有明显降低[20]。早期手术是有益的间接证据来源于对激素作用的研究，手术年龄与成年后睾酮水平呈负相关，隐睾存在亚临床的间质细胞功能损伤[21]。一些队列研究显示与同龄人比较，有隐睾史者成年后卵泡刺激激素（FSH）水平要高，而精子密度要低；在2岁以前手术者FSH及抑制素B水平更接近正常[22]。成年期精子计数异常与在3-12月龄时的生殖母细胞向Ad型精原细胞转化过程失败相关[12,23]。精子计数异常的风险可通过手术活检时生殖细胞计数来预测，若计数低于同龄正常对照组的1%则成年后精子计数低[24]；而在年龄较小者，生殖细胞多停留在早期阶段，需对生殖细胞分类计数，特别对Ad型精原细胞[23,25]。基于这些发现，一些学者提出了手术活检异常者进行激素辅助治疗，并取得了较好的疗效[26，27]。研究已证实手术睾丸固定不会在青春期诱导产生抗精子抗体[28]。因此，低生育力不是由于创伤诱导的自体免疫反应引起。3. 激素的影响3.1 下丘脑-垂体-性腺轴在正常睾丸下降过程中各种激素的作用及靶点仍具有很大争论。原发性下丘脑-垂体-性腺轴缺陷曾被提出解释睾丸不能正常下降[2]，在3-4月龄隐睾患儿缺乏正常的LH、睾酮潮涌支持这一观点[29,30], 并且可以解释为什么除了隐睾睾丸的生殖细胞计数减少、生殖细胞发育损伤，对侧已下降的睾丸也受到不同程度的影响[3]。另一观点认为睾酮影响睾丸下降是通过一条非常复杂的途径，雄激素缺乏是继发于睾丸的发育不良[1]。胎儿人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平与母体HCG水平变化一致，在孕17-19周有一个高峰，同时胎儿在孕20-25周有一个延后的LH高峰，胎儿间质细胞成熟及睾酮分泌在前述两种促性腺激素依次刺激下启动。产后LH、FSH保持在较高水平直到6月龄后逐渐下降，在4岁时出现另一个LH、睾酮高峰[2，30]。LH与睾酮的特殊作用很难与FSH及其靶激素区分，它们之间存在相互交错的复杂途径，动物模型显示FSH介导的途径对生殖细胞的有丝分裂及减数分裂很重要，LH介导的效应在生殖细胞的整个发育过程都是必须的。FSH/LH/睾酮对生殖细胞的具体作用机制还不清楚，在人生殖细胞没有检测到雄激素受体，而支持细胞既表达FSH受体也表达雄激素受体，因此LH/睾酮的作用可能是通过支持细胞介导的[30]。3.2 苗勒(氏)管抑制物质（MIS）MIS是由支持细胞合成的一种140kD的糖蛋白，在胚胎期苗勒(氏)管退化过程中起主要作用，MIS也被认为与睾丸早期分化、睾丸下降、生殖细胞发育有关，正常男性在4-12月龄血浆MIS有一个高峰[31]，而在隐睾患者没有[32]。在儿童期血浆MIS水平与睾酮水平呈负相关，在青春期MIS水平下降，同时睾酮水平上升，这一负相关关系可能与MIS对间质细胞的旁分泌作用有关[5]。动物模型证实MIS与生殖母细胞向A型精原细胞转化过程相关，小鼠睾丸组织培养技术显示这一转化过程中MIS是必需的，而不是HCG[33,34]。3.3 抑制素B抑制素B是一种肽类激素，由α、β两个亚基组成，在儿童，两个亚基都由支持细胞合成，在青春期后抑制素B由支持细胞与生殖细胞联合合成[36]，抑制素B的主要生理作用是反馈性抑制垂体卵泡刺激素(FSH)的分泌，青春期早期，抑制素B、LH、睾酮三者血浆水平呈正相关，而在青春期的晚期，这一相关性减弱，抑制素B与FSH水平逐渐呈负相关，并在整个成年期维持这一典型的负反馈调节。成人血浆抑制素B水平直接与精子浓度相关，能反映生精小管的完整性[22]，近来血浆抑制素B水平被用来评估青春期前有隐睾病史者的生精小管功能[30]。4. 激素治疗隐睾4.1 有效性激素治疗隐睾的理论依据是隐睾由下丘脑-垂体-性腺轴缺陷导致的假说，HCG首次在1930年应用于隐睾的治疗，它在刺激睾酮合成与LH有相似的作用[2]。HCG应用的问题包括：需多次肌肉注射、第二性征出现、明显的攻击性行为等。1974年鼻内促性腺激素释放激素（GnRH）类似物开始应用。GnRH刺激垂体分泌LH从而作用于间质细胞增加睾酮的分泌，同时能增加垂体分泌FSH刺激支持细胞。由于FSH增加LH受体，联合GnRH与HCG可能提高效果[37]。Pyorala等[38]对1975-1990年的33个激素（包括GnRH与HCG）治疗隐睾的实验进行了系统评价，其中的非随机研究显示有高成功率，但非随机研究有较大的选择偏倚，而9个RCTs的meta分析显示激素治疗只有15%的成功率：GnRH21%(CI 18-24%),HCG 19%(13-25%),安慰剂4%(2-6%)；如果排除回缩性睾丸，LHRH的成功率更低(12%,CI 8-15%)。长期随访过程中，GnRH治疗成功下降后复发的有24%(CI 13-35)。分层分析显示激素对睾丸原始位置越低越有效（分析数据包括非随机试验），在以4岁为界的两个年龄组间没有明显的差别，此meta分析的局限性在于纳入的研究有不同的药物治疗方案及研究方法不理想。最近发表的两份系统评价[39，40]得出的结论与Pyorala[38]等的meta分析相似，另外显示HCG或GnRH治疗双侧隐睾较单侧隐睾效果好[40]。尽管单独应用激素治疗隐睾的降至阴囊的成功率很低，但应用HCG后睾丸部分下降的比率很高，能让很多原本是不能触及睾丸的隐睾部分下降而可触及，因而可减少应用腹腔镜及针对腹内隐睾的血管操作如Fowler-Stephens手术[41]。也有报道HCG可用来鉴别回缩性睾丸，但要作为可靠的诊断试验其敏感性（58%）及特异性（80%）太低[42]。4.2 HCG治疗后的组织病理学改变短期的炎症反应、血管扩张增多，在6个月或更长时间后消失[43]，这也许可以解释为什么用HCG后血管更容易游离、使手术更容易进行，也导致间隙容易出血，尤其是睾丸活检后[41,44]。青春期前应用HCG的安全性最近遭到一些研究者的质疑。Dunkel等[45]的研究表明HCG增加人精原细胞的凋亡，成年后睾丸体积小、血浆FSH水平升高，提示正常的睾丸发育中断。基于对小鼠研究生殖细胞凋亡增加被认为是HCG停药后睾酮水平下降、雄激素突然撤退引起，其他研究也有相似的报道，睾丸体积小、精原细胞数减少[17,46]。另有一些不同研究，结果显示精原细胞数增加或没有变化[8,43,47-49]。Cortes等[46]认为应用HCG治疗的年龄来解释为什么得到不一样的结果，在他们的研究中，4岁前激素治疗不能让睾丸下降，因为促性腺激素与睾酮水平在1-3岁本来应当低，在这一时期应用激素可能对生殖细胞有害。在青春期前应用过HCG的成年鼠睾酮及单倍体细胞减少[50]。在另一份研究中，HCG能使青春期前小鼠初级精母细胞向圆形精子细胞转化提前进行[51]，这对将来生育力预示了什么并不清楚。HCG治疗隐睾有效性低，而且有证据证明可能会对生殖细胞成熟造成不可逆转的改变，因此HCG是否作为常规治疗手段，需要更多的RCT来证明HCG在不能触及睾丸的隐睾治疗方面是否利大于弊。4.3 GnRH治疗后的组织病理学改变三份随机实验推断GnRH治疗能增加生殖细胞计数[8,52,53]，两份研究[47,54]报道联合应用GnRH与HCGG并且手术在1岁内完成可增加精原细胞数；与之相反Cortes等[46]对1-3岁隐睾患者研究中，认为术前应用GnRH治疗会使精原细胞减少，但这一研究只纳入了GnRH治疗后睾丸未降的病例；另外在睾丸组织培养时，加入LH或FSH或二者联合，将减少精原细胞计数[55]。GnRH的其他作用可能包括诱导未闭的鞘状突闭合、附睾的进一步发育[8]。4.4 GnRH辅助治疗及术后其他治疗术后GnRH治疗的理论依据是，手术活检时精原细胞计数减少是不育的危险因素[23，24]。而且对侧阴囊内睾丸生殖细胞计数与间质细胞计数相应的减少，与未降侧睾丸发生类似的改变，这显示了下丘脑-垂体-性腺轴障碍[3]。有报道术后GnRH治疗能增加生殖细胞计数[56]，也可能改善精液质量[26，27]，其机制可能是隐睾患者低生育力与FSH相对缺乏有关[37]。另外，在两个合并肾功衰竭的隐睾病人应用促红细胞生成素后能减少生殖细胞凋亡，红细胞生成素可能成为一种辅助治疗手段[57]，转基因小鼠模型进一步证实了促红细胞生成素后能减少隐睾小鼠生殖细胞凋亡[58]。红细胞生成素可能通过刺激间质细胞合成睾酮起作用，或者通过与其对红细胞类似的方式直接影响生殖细胞的凋亡，其使用的安全性与有效性有待进一步的研究，尤其是有些标本存在微钙化灶。结论睾丸内生殖细胞成熟是分多步进行的过程，出生后有两个重要转化步骤。内分泌及遗传因素能加重热诱导的生殖细胞转化障碍，导致生殖细胞数量减少及成熟障碍。早期手术干预目的在于减少生殖细胞丢失，改善生育力。用激素（包括GnRH与HCG）治疗使隐睾睾丸下降有效性较低，而且HCG可能诱导睾丸出现不可逆转的改变。然而术后GnRH辅助治疗可能会提高生殖细胞数，促进生殖细胞成熟。需要有更多的临床研究和实验研究来评估现有的治疗手段是否降低了隐睾的不育风险，是否能保证生殖细胞正常发育。