北京华信医院

今天接待了一位老年病人，双肺磨玻璃结节，其中一枚为混合磨玻璃结节，实性成分为主。针对这枚结节在北京某专科医院进行了一侧肺叶切除手术。手术后病理为腺癌，大小不超过2cm，没有淋巴结转移，肿瘤也没有侵犯胸膜、支气管、脉管，没有气腔播散、没有微乳头成份等高危因素。手术后肿瘤基因检测为EGFRL858R突变，医生让患者术后口服奥希替尼，并且告诉她吃这个药对对侧肺上的磨玻璃结节也有控制作用。病人术后复查、开药来到我们这里，反复和我说最近手指皮肤、指甲干枯、皲裂、发干，沾水就疼痛。但凡用过奥希替尼这个药的应该都会想到，这可能是奥希替尼的副作用。我当时就建议她停奥希替尼试试，老人不放心，还是坚持用药。后来专科医院的大夫建议患者切除对侧肺上的磨玻璃结节，先停奥希替尼一段时间。结果停药期间赶上北京最近的这波疫情，受到疫情的影响，前后停药近两个月也没有做上手术。结果停药后患者皮肤干裂、甲沟炎全都好转，之前的失眠也缓解，食欲、精神状态明显好于以前。患者非常高兴，特地来告诉我这个消息，称赞我对她的病情判断准确。对了，顺便说一下，这位老人今年80岁，对侧肺上的磨玻璃结节几次复查均未见变化。今天我们暂不讨论老人对侧肺部的磨玻璃结节到底有无必要再进行手术治疗，我们讨论一下她术后有没有必要进行辅助靶向治疗，也就是吃靶向药的必要性有多大。这里有一个概念，什么是辅助治疗？在肺癌，辅助治疗一般是指手术切除之后进行的抗肿瘤治疗，包括术后化疗、靶向、免疫和放疗等，都可以称之为辅助治疗。对应的还有另外一个概念，是新辅助治疗，是指在手术前进行的抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫、靶向等治疗，因为是在手术前进行的，为了区别于手术后的辅助治疗，就再前面加了一个“新”字，称为新辅助治疗。好了，我们知道了辅助治疗的概念，接下来我们要问：为什么要进行术后辅助治疗？那是因为尽管手术完全切除了肿瘤（完全切除，R0），但随着时间的推移，仍有大部分病人最终会出现复发、转移，其根本原因可能是手术时病人就已经出现了临床无法察觉的微转移灶，导致手术后体内还有残留的肿瘤细胞。这是术后复发或转移的根源，也是术后辅助治疗的理论基础，其目的就是希望通过药物清除、杀灭术后残留的肿瘤细胞，达到更好的治疗效果。我们可以想象，如果肺癌病人手术后肿瘤细胞完全没有了，那就相当于治愈了，术后的辅助治疗肯定是没有必要的；只有对那些有残留肿瘤细胞的病人，术后辅助治疗才有意义。那么问题来了，哪些肺癌病人手术后可能会有残留的肿瘤细胞呢？很遗憾，目前临床上常用的各种影像学检查方法无法发现细胞级别的转移或残留，只能发现已经形成明显肿瘤病灶的转移或复发，也就是“肉眼可见”的转移或复发。所以，我们只能通过术后的病理分期进行评估哪些病人可能存在细胞级别的转移或残留，那就是分期越晚，体内有转移或残留的可能性也就越大，给与辅助化疗或辅助靶向治疗就越有可能获益。事实上现有的临床证据也证实了这一点，比如Ia期病人，术后辅助化疗不会提高生存率；Ib期术后辅助化疗有提高生存的趋势，但无统计学差异；II期-IIIA期病人，术后辅助化疗可以很明确的提高生存率。但很可惜，这种提高却很微弱，5年生存率仅提高了5.4%。究其原因，一方面是化疗的副作用大、疗效有限；另一方面也可能存在这种情况，即这些病人中有“治愈”的病人，辅助化疗对他们没有什么作用，使得化疗在这个群体中的作用被拉低。辅助靶向治疗也一样。根据最新的奥希替尼ADURA的研究数据，术后分期越晚，辅助应用奥希替尼获益越明显。为什么呢？就是因为分期越晚，体内有残留癌细胞的病人可能就越多，应用奥希替尼就越有可能有意义。上面的证据充分说明了肺癌分期越晚，患者术后越有可能存在癌细胞残留。但这仅仅是一种趋势，不代表全部，总会有些患者没有残留，具体是张三没有残留，还是李四没有残留？我们不知道，我们只能是将分期相同的病人进行相同的治疗，其后果就是导致那部分没有残留的病人进行了多余的治疗。这就是目前的治疗模式，它的合理性和不合理性都一目了然。为了克服这种治疗模式的不合理性，就需要设法真正区分到底是哪些病人手术后存在残留的肿瘤细胞，哪些没有残留。这样才能有的放矢的进行精准的术后辅助治疗，提高治疗效果。这就需要用到我们今天要介绍的一项极具前景的新技术，MRD。什么是MRD？其实他的全称有两种，一种是微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD），另一种是分子残留病灶（molecularresidualdisease，MRD），说的是同一种东西。一说这个全称，大家不难看出，MRD在概念上与前面提到的“细胞级别的转移或残留”是重叠的。那么如何检测MRD呢？目前最常用的方法是检测术后的ctDNA，也就是循环血肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）。我们可以想象一下，只要体内有残留的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞就不可避免的会出现死亡，从而释放自身的DNA片段进入血液，这就是ctDNA，我们可以通过一些特殊的技术手段在血液中检测到它，只要检测到它，也就说明MRD是阳性的。如果一位肺癌患者手术后，在她/他的血液中检查到了ctDNA，也就是MRD阳性，是不是也就意味着病人有肿瘤残留、将来必定会复发？是不是就应该进行辅助治疗了？事实上，有多项研究已经回答了上面的临床问题。比如去年11月份（刘伦旭教授团队）和今年5月份（吴一龙教授团队）分别各有一项重量级的研究发表，都证实了MRD临床应用价值。在吴一龙教授团队的这项研究中，他们对肺癌病人术后1个月内、之后每3-6个月分别查MRD。结果发现如果MRD持续阴性，96.8%的病人不会出现复发；只要出现阳性，89.1%的病人在随访期间出现了复发。无论病人分期如何，趋势都相同，见下图： 病人的生存曲线也是高下立判，无论病人分期如何，只要MRD阴性，生存曲线都高高在上；只要MRD阳性，生存曲线就会陡转直下，显示出比病理分期更为精准的区分能力。见下图：  对于MRD阳性的病人，辅助治疗是有帮助的，可以延长病人无病生存期；相反，MRD阴性的病人，术后辅助治疗不但无益，反而有害，见下图： 在去年发表的由刘伦旭教授团队进行的LUNGCA-1研究，也得出了类似的结论，即术后MRD阳性，病人可以通过术后辅助治疗获益；如果MRD阴性，进行辅助治疗不但无益，反而有害。见下图： 在这两项研究中，MRD在区分术后复发与否、指导辅助治疗方面完全“碾压”病理分期，能够精准的区分出将要复发的病人和可以通过辅助治疗获益的病人。其实，我们仔细想想，术后复发、转移的判断标准是影像学的发现，也就是基于“肉眼可见”的“宏”转移灶或复发灶的出现来确定是否复发或转移；而MRD则是这种“宏”病灶形成前的病理阶段，也就是还不能被影像学发现的细胞级别的“微”转移或残留病灶。不难理解，MRD和影像学上的复发转移在本质上是相同病理过程的不同阶段而已，所以MRD才会如此精确的预测复发，预测辅助治疗的获益情况。但是很可惜，目前MRD技术还没有在临床上推广普及，一方面是需要更多的研究和更大规模的人群应用验证其作用，另一方面是目前MRD检测价格昂贵，检测技术也有待统一、规范。相信将来随着MRD检测技术日益成熟和证据的积累，MRD终将会成为临床常规的检测项目，那时我们就可以通过MRD的技术甄别哪些病人需要辅助治疗，哪些病人不需要，精准施治，避免治疗不足和过度治疗的情况，同时也能精确地判断病人的预后。基本的理论和最新研究介绍完了，我们再回头看看今天上午的那位80岁的老人。按照目前辅助治疗的适用范围，这位病人术后病理分期最多在Ia2期，肯定达不到Ib期，也没有发现有任何危险因素，尽管有EGFR敏感突变，进行辅助靶向治疗是没有证据支持的，口服奥希替尼并无多大必要，不但加重经济负担，还出现了副作用，造成痛苦。如果确实担心复发转移，那就查一个MRD看看，如果阳性再考虑辅助治疗才可能有帮助，如果阴性，就更可以放心继续观察了。另外，是不是像那位医生说的，吃奥希替尼对对侧肺部的磨玻璃结节也有控制作用呢？其实还真不一定。首先，多发磨玻璃结节都是多原发，驱动基因不一定相同，也就是说尽管手术切除的那个结节有EGFR突变，不代表剩下的结节也有相同的突变；第二，有数据表明，与晚期肺腺癌不同，磨玻璃结节中EGFR基因突变的比例很低，只有10%左右，也就是说有近90%的可能性奥希替尼对剩下的这些磨玻璃结节是无效的。事实上，病人在口服奥希替尼期间，复查胸部CT均未见到对侧肺上的磨玻璃结节有任何缩小迹象。循证医学的时代，任何一项治疗决策最好都要有相应的证据支持，这一点对于医生和病人来说都很重要。如果病人因为种种原因不愿按照目前的标准来选择辅助治疗，那就干脆查一个MRD，对我们的临床决策可以提供很大的指导和帮助。 参考文献：1.LongitudinalUndetectableMolecularResidualDiseaseDefinesPotentiallyCuredPopulationinLocalizedNon-SmallCellLungCancer.CancerDiscov.2022May11;OF1-OF12.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1486.2.PerioperativectDNA-BasedMolecularResidualDiseaseDetectionforNon-SmallCellLungCancer:AProspectiveMulticenterCohortStudy(LUNGCA-1)，ClinCancerRes.2021Nov29.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3044