肿瘤内科

剖析淋巴瘤治疗格局 优化临床决策作者：宋玉琴,朱军 来源：医师报2013 年 6 月 19-22 日，第十二届 Lugano 国际淋巴 瘤会议如约而至。尽管无暇欣赏瑞士天堂般的自然景致，但是 会议中心的每一个角落、每一场讲座都是动人的风景，与会者 们沉浸在淋巴瘤的学术殿堂里，流连忘返。会议传递出海量学 术信息，本报特邀北京大学肿瘤医院朱军教授和宋玉琴教授精 要解读主要新知与共识。 对于如作者一般的淋巴瘤专科医生而言，瑞士卢加诺 （Lugano）小城犹如朝拜的圣地，国际淋巴瘤会议以其无穷的 魅力吸引着大家一次次奔赴至此。 瑞士国际淋巴瘤会议不同于美国血液学会（ASH）年会、美国 临床肿瘤学会（ASCO）年会等学术会议，其主要价值并非体 现在传递临床研究新进展、对年轻医生进行普及性教育，而是 淋巴瘤领域的众多专家学者汇聚一堂，总结过去，展望未来， 提出目前该领域存在的主要问题，达成合作意向，并在随后的 几年里通过数据汇总和论证分析，最终使问题得到解决。汇总三大重点诊疗问题进展第十一届 Lugano 国际淋巴瘤会议指出，目前淋巴瘤领域存在 三个重大问题亟需解决：（1）常用的Ann Arbor-Cotswald（改良）分期已经不再适合当前的临床需求；Cheson评效标准需要再次修订；（3）患者随访亟待规范。经 过全球多个中心的努力，2 年内汇总了大量数据和修订意见， 在本次会议上对已达成的初步意向做了报告。有关分期和随访 的初步共识有望在今年 10 月或之后公布，但是对评效标准的 修订和完善可能需要更多时日。建立新分期体系已是必然在化疗和免疫治疗时代，无论是侵袭性淋巴瘤还是惰性淋巴 瘤，临床研究数据基本认为临床分期对淋巴瘤而言并非如其他 实体瘤那么重要。正因如此，才有了国际预后指数（IPI）等多 种淋巴瘤的预后评估体系，尤其是步入 21 世纪后，随着对淋 巴瘤生物学行为、发病机制、病理分型的认识不断深入，更多 的预测预后因素被发现，因此基于放射野而设定的 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期早已经不再是决定临床治疗和预后的主 要因素。或许在新分期体系中，淋巴瘤将不再分为四期，而是 仅分为局限期和播散期。但是，由于Ⅰ（E）期对于部分淋巴 瘤类型，如滤泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 （MALToma）、霍奇金淋巴瘤（HL），仍然有决定治疗方案 的价值，因此有可能保留Ⅰ（E）期。鉴于临床实践中对 B 症状的描述常常不够严谨，且多数临床研 究结果均认为 B 症状对患者的预后评价作用有限，因此在新的 分期体系中将去除 B 症状这一描述。由于 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期对大肿块的定义存在缺陷，导致之后不 同的临床研究对大肿块的定义非常混乱、差别显著，故在新的 分期体系中将统一定义大肿块为最大直径 7 cm。Ann Arbor-Cotswald（改良）分期问世之时尚无 PET/CT，因 此该分期推荐的常规影像学检查方法为增强 CT、磁共振 （MRI）、B 型超声等。如今，PET/CT 在淋巴瘤分期中的优势 日益凸显，因此新的分期体系将把 PET/CT 纳入影像学检查方 法中，至少在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和 HL 中的价值 非常肯定。但是对于部分惰性淋巴瘤（如 MALToma 和弥漫 小 B 细胞淋巴瘤），仅 50% 的病例为阳性；而对于 NK/T 细胞，由于常伴有细胞因子风暴，PET/CT 假阳淋巴瘤（NKTCL）性率较高。对于这些类型淋巴瘤，PET/CT 的分期价值还有待 商榷。此外，已有数据显示，在HL 患 者，PET/CT 显像可以代替骨髓 穿刺和活检；但是在DLBCL 患者，PET/CT 阳性提示骨髓侵 犯，阴性不能排除少量骨髓侵犯的可能性。评效标准亟需修订和完善自 2007 年 PET/CT 纳入评效标准，淋巴瘤的评效检查准确度 得到进一步提升，但是仍然存在许多问题。诸如：应如何选定 中期评效检查的时机？几个周期后最适宜进行评效检查？由于化疗间期肿瘤病灶中仍然存在炎症反应，因此如何正确解 读中期 PET/CT 的检查结果至关重要。目前临床常采用的视觉 目测法（visual analysis）和 SUV 值降幅法（ΔSUV）均有很多缺陷，推荐在新的评效标准中采用五分法（即 Deauville 法）。实际上 2013 年第二版“美国国立综合癌症网络 （NCCN）HL 指南”已经采用了该方法，在 Lugano 国际淋巴瘤 会议上，数个临床研究报道的结果也均采用了五分法。如何更加完善完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病进展 （PD）的定义，以及准确测定正常脾脏的大小及活性等，也都 需要在新评效标准中进行更严谨的设定。燃 瘤 反 应（tumor flare reaction）是针对 B 细胞受体信号传 导通路（BCR）的小分子靶向药物治疗带来的新问题。Btk 抑制剂 Ibrutinib 是首个针对 BCR 通路的小分子靶向药物，治疗慢性淋巴细胞白血病 / 小 B 细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的临床研究发现，该药物可使淋巴结 病灶中的 B 淋巴瘤细胞被释放，在体内重新分布，导致外周血 淋巴细胞暂时性升高。这给淋巴瘤的评效标准带来了新挑战， 也需要在新评效标准中进行定义。规范患者随访淋巴瘤的随访一直缺乏统一标准和规范，尤其是对随访时应做 哪些检查，争议不断。来自美法两国的研究数据均显示，对 于 DLBCL 和 HL 而言，仅不足 2% 的复发病例是通过定期的影 像学随访检查而发现的，绝大多数复发病例是由患者主诉症 状、常规体格检查和血液学检查（如乳酸脱氢酶升高）成功检 出。因此，目前达成基本共识：不推荐影像学检查作为淋巴瘤患者 的常规随访检查方法。靶向药物大浪淘沙在靶向治疗时代，这是所有学术会议都绕不开的话题。数年 间，大量Ⅰ / Ⅱ期临床研究的数据令淋巴瘤领域曾经灿若繁星 的靶向药物不断陨落，大浪淘沙后依然被青睐的药物主要如 下。单克隆抗体药物CD20 单抗 在单克隆抗体药物中，糖基化的全人源 化 CD20 单 抗 GA101 在 初 治CLL 中获得了令人瞩目的疗效 （B021004 研 究、CLL11 研究），该药联合苯丁酸氮芥（瘤 可宁）的 CR 率达到 22.2%，显著高于对照组（利妥昔单抗联 合瘤可宁，8.3%）。更重要的是，外周血和骨髓微小残留病灶 （MRD）阴性率分别高达31% 和 17%，远高于对照组（分别 为 2% 和 2.8%）。抗体 - 药物耦合单抗（ADC）的代表性 药 物 Brentuximab vedotin（SGN35）继在复治 /初治 HL、变性大 T 细胞淋巴瘤（ALCL）患者取得满意疗效后，在初治外 周 T/NK 细胞淋巴瘤（PT/NKCL）Ⅰ期研究中，该药联合CHP 方案（CHOP方案舍弃长春新碱）取得了惊人疗效，有效率 达 100%，CR率为 88%，目前正在开展进一步的研究。但是研 究者也发现，其作用靶点 CD30 抗原在 PT/NKCL 各亚型中表 达率和表达强度存在显著差异性，而且并不与疗效成正比，这 为该药的临床应用前景带来了难题：如何挑选适宜的患者？如 何预测疗效？如何更准确定义 CD30阳性？小分子靶向药物针对细胞内信号传导通路的小分子靶向药物众多，但是目前依 然有研究前景的主要包括：两个激酶抑制剂（Btk抑制 剂 Ibrutinib 和PI3K抑制剂 Idelalisib）、蛋白酶体抑制剂硼替 佐米、免疫调节剂雷利度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Romidepsin、Bcl-2 抑制剂ABT-199。Btk 抑制剂与 PI3K 抑制剂Ibrutinib 一如既往地受到瞩目，在复 发难治/初治CLL患者中，420 mg/d剂量组分别获得67%和 81% 的有效率；在复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）患者中， 1 年生存率近 60%；在活化 B 细胞亚型（ABC 亚型）复发难治 DLBCL患者中，有效率达40%。Idelalisib 在 复 发 难 治 MCL、 CLL 和其他惰性淋巴瘤中均取得较好疗效，在初治患者中联合 利妥昔单抗和（或）苯达莫斯汀的总缓解率（ORR）为71%， CR 率达 43%，临床前景可比肩 Ibrutinib。更重要的是二者的 作用通路不同，相互之间无交叉耐药性，毒性谱也不相同，因 此非常有望联合用药。Bcl-2 抑 制 剂 ABT-199并非新药，之前在复发难治DLBCL、 MCL 和惰性淋巴瘤并未显现特别满意的疗效。但是本次会议报 道的研究结果显示，复发难治 CLL 患者的ORR 84%，即便 在 17p- 和福达拉宾耐药的患者有效率也分别达 81% 和 78%， 其中有 3 例发生溶瘤综合征，系肿瘤细胞崩解过快，因此研究 结论建议应该减少初始剂量。观点靶向药物取得的满意疗效让人禁不住向往着“无需化疗即可治愈 淋巴瘤”的梦想。在 2012 年 ASH 会议上就有学者提出“远离化 疗”，2013 年 ASCO 会议上也有人大呼“化疗缺席淋巴瘤治 疗”！或许对惰性淋巴瘤而言这个梦想并不遥远，惰性淋巴瘤不可治 愈和慢性病程的生物学特点，以及目前靶向药物在这类淋巴瘤 中显现的高效性，让临床医生已经具有了这种信心。但是人们 也要清醒地认识到靶向药物获得的疗效其实非常脆弱，绝大多 数为 PR，CR 率极低，而且价格昂贵。因此，每天一粒药片就 能控制惰性淋巴瘤的梦想还需要时日；对侵袭性淋巴瘤而言， 化疗依然是一线和挽救治疗的主力。结外淋巴瘤研究受关注国际结外淋巴瘤研究协作组（IELSG）于 1997 年成立， 由 Lugano 会议主办方南瑞士肿瘤中心牵头，在结外淋巴瘤领 域开展了大量工作，尤其是少见、罕见结外淋巴瘤类型，与全 球多中心合作开展前瞻性随机对照研究，获得了非常宝贵的数 据，为临床提供严谨的循证医学依据。本次会议报道了 IELSG 开展的“单药苯丁酸氮芥、利妥昔单抗 及两药联合治疗 MALT淋巴瘤”的研究结果，三组患者的 5 年无 事件生存率（EFS）分别为 52%、51% 和 70%，疗效满意，而 毒性却非常之低。一项来自西班牙的关于苯达莫斯汀联合利妥 昔单抗治疗MALT 淋巴瘤的研究显示，CR率达到 98%，是否有 显著的生存获益还需要进一步随访。NK/T 细胞淋巴瘤是亚洲医生特别关注的淋巴瘤类型，本次会 议有两篇研究报道的结果受到关注。来自法国 LySA协 作 组 （ 原 GELA 研 究 协 作组）的研究结果显示，左旋门冬酰胺酶 联合大剂量甲氨蝶呤、地塞米松的疗效并不满意，不良反应较 重。而北京大学肿瘤医院朱军教授报道的研究数据显示，标 准 CHOP 方案联合左旋门冬酰胺酶的 CR 率达到 82%，2 年总 生存（OS）率达 80%。该研究结果受到著名淋巴瘤专 家 James O Armitage教授的肯定， 在“Take Home Message”环节给予特别点评。DLBCL 维持治疗遇瓶颈备受期待的 NHL-13 研究结果终于展露 真颜，但是却是令人失望的阴性结果，即R-CHOP 方 案 一 线 治 疗 后 达 到 CR 的DLBCL 患者，进一步接受利妥 昔单抗维持治疗并没有生存获益。不久之前报道的与利妥昔单 抗作用机制完全不同的小分子靶向药物 Enzastaurin 和雷利度 胺对 DLBCL 维持治疗的研究结果也呈阴性。难道人们再也无法突破瓶颈，进一步提高 DLBCL 的治愈率 了？解读Coiffier 教授向作者做了如下解释：弥漫大 B 细胞淋巴瘤属于 侵袭性淋巴瘤，是“一招毙命”的恶性肿瘤，只有一线治疗达 到 CR 的患者才能有希望治愈，获得PR 患者无法从靶向药物的 维持治疗中获益，仅二线挽救化疗联合自体干细胞移植才有治 愈希望；获得 CR患者中 2/3 将不再复发而无需维持治疗；唯 一有望从维持治疗中获益的是剩余的 1/3 患者。要获得真实、可靠的统计学结果，理论上至少需要入 组 1000 例 CR 患者，但是实际上，前述临床研究均未达到这 样的入组患者数量。放射治疗期待新定位肿瘤放射治疗的历史是从淋巴瘤开始的，而放疗在淋巴瘤、尤 其是 HL 治疗史上的地位是其他肿瘤所无法比拟的。但是， 近 30 年来，随着对放疗远期不良反应的认识逐渐加强，化疗 的疗效不断提升，尤其是高效低毒的靶向药物的不断问世，放 疗在淋巴瘤领域的地位显著下降。放疗是否还有用武之地？如何选择放疗适应证和治疗时机？如 何选择放疗剂量和放射野？这些已经成为历次淋巴瘤会议争论 的热点问题。在本次 Lugano 国际淋巴瘤会议上，围绕放疗开 设了多场讲座和辩论。总体来讲，放疗在淋巴瘤领域的应用表现为一种非常奇特的两 极现象：在 HL 领域，多项重要研究的结论几乎无一例外地认 为，放疗正在从 HL 的治疗选择中逐渐淡出，甚至无需放疗也 能获得同样疗效；但是在非霍奇金淋巴瘤（NHL）期惰性淋巴瘤还是侵袭性淋巴瘤，多数研究（包括本次会议上 来自德国侵袭性淋巴瘤协作组和美国 NCCN 的统计数据）都在 试图验证放疗是非常重要的治疗选择，能够减少化疗周期数， 不降低疗效，毒性可耐受。这种矛盾的局面让全世界的淋巴瘤专家开始思考并认为：需要 临床多学科合作解决这一难题！为此，在本次会议上先后召开 了两次小规模研讨会，决定实施“淋巴瘤放疗工作计划”：在未 来数年，以放疗科医生为主，结合 PET/CT等新技术方法，评 估现代放疗技术对淋巴瘤治疗的临床应用价值。构建诊断和预后评价协作平台众所周知，DLBCL 是一组高度异质性疾病，不仅临床表现和疗 效、预后差别显著，其细胞起源、细胞内信号传导通路、遗传甲基化状态等疾病本质也表现为高度异学 / 表观遗传学改变、质性。虽然已经有众多研究技术应用于 DLBCL 的分析和诊断，但是 多数都操作复杂、价格昂贵、耗时较长等，目前还主要限于实 验室应用，难以指导临床治疗。因此，尽管人们熟知众多因素 可以影响 DLBCL 的预后和疗效，但是却少有因素能够改变治 疗现状！在本次会议上，与会专家也对 DLBCL 领域的复杂现状进行了 反思，同时提议基础、应用基础研究人员与病理、该进行多学科合作，把现代诊断技术和基础理论研究相结合， 形成一个综合服务平台，更快捷、方便、廉价地指导临床诊断 与治疗。这也是本次会议提出的第二个“淋巴瘤工作计划”。

2012年，新指南增加了对幼T淋巴细胞性白血病指南 (TPLL-1 )及毛细胞性白血病 (HCL-1) 两种疾病从诊断、治疗方面的详细描述。其他诊疗指南也更加详细慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性白血病1.删除了淋巴细胞倍增时间（LDT）大于等于6个月这项治疗适应症评估标准。2.在治疗后缓解方面，删除了原先的大于三年为长期缓解，小于两年未短期缓解的这项期限，并且提出：长期和短期缓解不能根据现有数据严格区分。主要原因是之前的治疗可能会影响区分。临床医生需要使用临床上的评价标准。例如，FCR方案治疗后，根据MDACC的数据来说三年是个合理的时间点，但在瘤可宁治疗后，18-24个月可能就到了临界点。3.提出“以淋巴结或脏器肿大缩小或血红蛋白、血小板改善为基础的孤立性恶性淋巴滤泡增多不考虑为恶性疾病”这一观点。4.11q缺失的CLL：对于年龄大于等于70岁或有合并症的年轻患者的一线治疗，推荐“瘤可宁+-强的松”改为“瘤可宁+-美罗华”（对短期缓解小于两年，年龄大于等于70岁的复发难治性治疗同样适用）。对于未缓解、未移植或疾病进展后的复发难治性治疗，可以考虑“异基因干细胞”这一选择。5. 17p缺失的CLL：一线治疗，不再推荐“苯达莫司丁+美罗华”， 并强调除非病人对美罗华无效，否则都应该加用美罗华。复发难治性治疗，推荐把大剂量地塞米松改为大剂量强的松，提出17p缺失性疾病用阿伦单抗或大剂量激素治疗可能缓解6. 无11q、17p缺失的CLL：对于虚弱、有严重合并症的患者，推荐“瘤可宁+-强的松”改为“瘤可宁+-美罗华”。（同样适用于一线治疗，年龄大于等于70岁或有合并症的年轻患者和大于等于70岁短期缓解小于两年的患者复发难治性治疗）。并且说明“大于等于70岁，作为一线治疗，氟达拉滨没有比其他治疗（如瘤可宁）更有效”加上。滤泡型淋巴瘤1.提出对于I-IV期患者的随诊：应该5年内每3-6个月进行病史询问、体格检查和实验室检查，之后每年检查根据临床情况决定。在完成治疗后两年：CT检查不超过每6个月一次，2年后，至少一年一次。对于IIx、III、IV期患者，无治疗指证，建议观察。并且提出，无论何时只要有临床指征就应该行影像学检查。2.治疗方面：对于滤泡型淋巴瘤老年或衰弱者的一线治疗，推荐美罗华维持为：“对于最初表现为肿瘤高负荷的患者，美罗华维持剂量375mg/m2每八周一次”。二线及长期剂量治疗中，加入BVR（苯达莫司丁，硼替佐米，美罗华）和“氟达拉滨+美罗华”方案。对于二线巩固或长期剂量：美罗华维持使用方法为：“对于最初表现为肿瘤高负荷的患者，美罗华维持剂量375mg/m2两年内每12周一次”。新指南不再认为之前接受过化疗、美罗华和蒽环类药物的患者，美罗华维持可以延长无病生存期。套细胞淋巴瘤1.I、II期患者，完全缓解后，需随诊。复发后，推荐治疗方法为“之前单独放疗过的病人，使用套细胞瘤的诱导治疗”，“之前放化疗联合或单独化疗的病人，行二线治疗”。部分缓解后，治疗同前，方案为：“之前单独放疗过的病人，使用套细胞瘤的诱导治疗”，“之前放化疗联合或单独化疗的病人，行二线治疗”。2.IIX，III，IV期患者，完全缓解后，对于不行HDT/ASCR的患者，如果之前用R-CHOP治疗过，考虑使用美罗华维持剂量375mg/m2每8周一次，直至进展。若为部分缓解，则考虑进行二线治疗。弥漫大B性淋巴瘤1.提出在某些情况下（发生于副鼻窦、睾丸、硬膜外、骨髓的大细胞淋巴瘤、HIV淋巴瘤，或大于等于两个节外部位、LDH升高），给予中枢预防可能是中枢神经系统事件的危险因素。对中枢神经系统事件的治疗还不确定，但在治疗过程中可以考虑给予鞘内注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷，或全身运用甲氨蝶呤（3-3.5g/m2）。若合并中枢病灶的全身性疾病应该用包含甲氨蝶呤/阿糖胞苷的方案治疗。若病灶位于脑实质，给予全身甲氨蝶呤（3g/m2或更多）作为交替方案。若发生于软脑膜，可予鞘内甲氨蝶呤/阿糖胞苷，考虑植入奥马耶贮器和/或全身甲氨蝶呤给药（3-3.5g/m2）。2.对于患者的复查，推荐前5年每3-6个月或根据临床表现行病史询问、体检、实验室检查。在治疗结束后2年最多每6个月检查一次CT，之后的检查根据临床表现决定。最佳重复PET-CT检查的时间尚不确定。但建议放疗结束后至少8礼拜后再行PET-CT检查。因为治疗后改变可能会引起假阳性。对于PET-CT阳性聚集部位，如果打算行额外全身治疗，建议活检。3.提出了在进行IPI评分时，血清LDH大于4倍正常值算1分。4.提出了对打算做干细胞移植的患者的二线治疗，可考虑加入GDP（吉西他滨，地塞米松，顺铂）+-美罗华作为替换性治疗选择。对于不行大剂量化疗的患者的二线治疗，考虑苯达莫司丁+-美罗华作为选择。5.睾丸淋巴瘤，化疗接受后，应进行“对侧睾丸”照射修改为应进行睾丸照射，剂量由30-36Gy修改为25-30Gy。6.对于不适宜行大剂量化疗者，二线治疗可以选择“苯达莫司汀+美罗华”7.中危伯基特淋巴瘤或DLBCL CD10+肿瘤伴极度增生>90%伴或不伴伯基特淋巴瘤样特征可考虑更高强度治疗，这类患者推荐的分子遗传学分析指标检测更改为“CCND1、BCL2、BCL6、MYC重排”8.治疗前检查方面，需要行腰椎穿刺的指标中增加了“LDH升高”这一项。伯基特淋巴瘤1.诊断方面，提出EBV的EBER ISH作为必要检测。2.治疗；诱导CALGB 9251方案加用美罗华，改名为CALGB10002。二线方案中，加上RICE（美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）作为选择，若之前没有接受过鞘注甲氨蝶呤可考虑行此方案。淋巴母细胞性淋巴瘤淋巴母细胞性淋巴瘤分为两类：T和B，分别符合急性T淋巴细胞性白血病和急性B淋巴细胞性白血病的髓外部位临床表现。1.诊断方面，推荐IHC染色检查加入CD19，CD7指标。2.治疗上，推荐所有针对LL的方案都应包括中枢预防。对于一般状况差的患者，不再认为大剂量化疗+干细胞移植是合适的。HIV相关的B细胞淋巴瘤诊断：通过流式细胞技术测得的细胞表面标志物分析中，“TdT和CD1”不再为必须检测项目。伯基特淋巴瘤：将高剂量CVAD（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松与高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+-美罗华作为一种治疗选择。并且治疗方案中提出：若CD4小于100，考虑不用美罗华3.与Castleman’s病有关的淋巴瘤：包括弥漫大B，原发性渗出性淋巴瘤，若使用剂量调整型EPOCH，CDE,CHOP,CDOP方案，推荐都可可加用美罗华。原发皮肤的B细胞淋巴瘤诊断：明确了此型淋巴瘤的名称：原发于皮肤的边缘区B细胞淋巴瘤和原发于皮肤的滤泡中心B细胞淋巴瘤。外周T细胞淋巴瘤1.新指南提出了PET-CT作为必要检查。2.治疗方面提出此型淋巴瘤患者可考虑行异基因干细胞移植及大剂量治疗后自体干细胞解救。对于ALCL,ALK+组织学类型患者的一线治疗，加上CHOEP-21（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，依托泊甙，强的松）这一选择方案。蕈样真菌病/Sezary综合征1.诊断方面，推荐免疫组化检测加上CD25检测，提出特有的免疫表型：CD2+CD3+CD5+CD7-CD4+CD8-（很少+）CD30-/+细胞毒性颗粒蛋白-2.治疗上，提出惰性亲毛囊性蕈样肉芽肿的患者（无液基细胞学证据）应该首先考虑列在SYST CAT B or SYST CAT C治疗前的SYST CAT A治疗。不再推荐阿伦单抗通过皮下或静脉给药。节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型1.诊断上，不再把T细胞抗原受体基因重排分子分析检测作为必要标准。2.诱导治疗：认为有任何危险因素得I期和II期患者，可选择序贯化疗，联合化疗方案也作为一项选择。推荐连续放化疗方案“SMILE后接45-50.4GY放疗”，“VIPD后接45-50.4GY放疗”。移植后淋巴组织增生紊乱1.建议治疗方案区分为同期化学免疫疗法和序贯化学免疫疗法。新指南认为，序贯化学免疫疗法，“每周美罗华375mg/m2*4周，后接CHOP-21（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松）第9周第一天开始”，作为一项治疗选择。2.推荐行EBV-LMP1或EBER-ISH检测E-B病毒。（如果EBV-LMP1阴性，推荐EBER-ISH）3.对于移植后淋巴组织增生紊乱患者的一线治疗：对于早期损害，不再认为如果EBV阳性，选择更昔洛韦治疗。对于多形性，全身性患者：推荐RI方案化疗，允许的话加单用美罗华或化学免疫疗法。对于多形性，局部性患者：推荐RI，可能的话加放疗+-美罗华，或手术+-美罗华，或单药美罗华。而单行性：推荐RI，可以的话加单药美罗华或化学免疫疗法。或者直接单药美罗华或化学免疫疗法。

淋巴瘤病理诊断中的抗体选择首都医科大学附属北京友谊医院病理科周小鸽常常有人问我，在淋巴瘤诊断中如何选择抗体？选择多了会造成浪费，增加患者经济负担，甚至引发纠纷；选择少了不能满足诊断需要。这确实是一个很实际的问题，也很难有一个统一和固定的标准。因为每个病例都不同，每个医生的形态学诊断和鉴别诊断水平也不一样，对抗体数量和种类需求也就有差异。一般来讲，对抗体的选择是建立在对形态初步判断基础上的。选择的抗体是为证实形态学的判断或辅助形态学进行鉴别诊断。对形态判断越准确对抗体选择也就越准确。病理医生一方面要提高自身的形态学诊断水平，另一方面要熟悉相关抗体的特异性和敏感性。这样才能准确有效的选择好抗体。下面谈一谈我个人在淋巴瘤诊断过程中选择抗体的体会。1、 经典霍奇金淋巴瘤（CHL）：如果怀疑是CHL，一般要选择：CD3、CD20、CD30、CD15、PAX-5、LCA。HRS细胞是CHL的瘤细胞，它们表达CD30（97％）、CD15(约80％)、PAX-5(约95%)、CD20(约20％)。基本不表达CD3和LCA。CHL的背景细胞中，T细胞比B细胞多，并且T细胞是围绕HRS细胞，而B细胞远离HRS细胞。这样CD3和CD20也有助于诊断。PAX-5和LCA主要有助于鉴别间变性大细胞淋巴瘤，后者PAX-5阴性、LCA阳性。2、 结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：如果怀疑NLPHL，一般选择CD3、CD20、CD21、CD30、CD15、LCA、EMA、BCL-6、CD57。NLPHL中CD21能清楚地显示树状突细胞网（FDC网），常常是大网。瘤细胞不表达CD30和CD15，但总是表达CD20、LCA和BCL-6，也常表达EMA。背景中CD57阳性T细胞增多，有些病例中可见CD57阳性细胞围绕瘤细胞形成花环状。CD20阳性的瘤细胞周围没有B细胞，CD3阳性细胞常常围绕“爆米花”细胞。3、 淋巴母细胞淋巴瘤（LB）:如果怀疑LB，无论是T还是B淋巴母细胞淋巴瘤，应选择PAX-5、CD7、TdT、CD34、Ki-67。由于母细胞很幼稚，很少表达CD3或CD20，因此，应选用能在幼稚细胞中表达的CD7和PAX-5。TdT和CD34均可在LB中表达，但不是100％，因此，上“双保险”以免漏诊。Ki-67阳性率一般在40％－80％。4、 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：如果怀疑是DLBCL，一般要选择：CD3、CD20、Ki-67、CD10、BCL-6、MUM-1。DLBCL一般CD20阳性，CD3阴性，Ki-67大于50％。CD10、BCL-6和MUM-1三个抗体是用于亚型的。生发中心细胞来源的DLBCL一般CD10阳性，或只有BCL-6阳性；除此之外均为生发中心外活化B细胞来源。如果需要跟Burkitt淋巴瘤鉴别，还要选择BCL-2。如果病变中还隐约有结节样结构，应该注意是否同时在存在滤泡性淋巴瘤，因此还要选择CD21去证实是否结节区域存在树状突细胞网。如果瘤细胞很大，具有间变的形态，可以增选CD30；如果细胞大核仁明显，居中，可以增选ALK和CD38、CD138，了解它是否为ALK阳性的DLBCL或浆母细胞淋巴瘤。5、 滤泡性淋巴瘤（FL）：如果怀疑是FL或需要与反应性增生滤泡鉴别时，一般要选择：CD3、CD20、CD21、Ki-67、CD10、BCL-6、BCL-2七种抗体。CD3正常情况下分布在滤泡间区，生发中心内散在分布。如果滤泡间区CD3阳性细胞明显减少，提示存在异常情况；如果生发中心内CD3阳性细胞增多，注意可能造成对BCL-2判断的干扰，必须进行两张切片的比对，避免因CD3阳性细胞增多造成对BCL-2的误判。滤泡性淋巴瘤一定存在FDC网，I-II级的网比较完整，III级的网可能稀疏。如果结节中没有网，提示可能不是FL。如果结节存在网，但没有CD10和BCL-6表达，说明这个结节不是FL，很可能是其他淋巴瘤进行了滤泡殖入，取代了生发中心细胞而保留了FDC网。CD10在生发中心细胞表达，滤泡外只有中性粒细胞表达。如果滤泡外见到成片CD10阳性的B细胞，提示瘤细胞浸润到滤泡外。注意：近30％FL可以丢失CD10但不丢失BCL-6。级别越高丢失率越高。多数FL表达BCL-2，随着级别增高，阳性率有所下降，如III级是约为79％阳性。6、 小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL）：选择CD3、CD20、CD23、CD5、Ki-67、CD38、ZAP-70。CD20往往中等程度阳性，多数病例同时表达CD5和CD23；CD5常常有两种阳性强度，强阳性的是反应性的T细胞，散在分布；弱阳性的是瘤细胞，弥漫分布。Ki-67约10％-30％。如果CD38和/或ZAP-70阳性，提示瘤细胞来源于童贞B细胞（B1细胞），IgH没有发生自身突变，往往预后较差。如果需要排除套细胞淋巴瘤，可加Cyclin D1。7、 套细胞淋巴瘤（MCL）：如果怀疑MCL，选择CD3、CD20、CD21、Cyclin D1、CD5、Ki-67。MCL表达CD20、Cyclin D1、CD5。CD21显示缩小的FDC网，或稀疏松散的网。Ki-67一般小于30％，如果大于40％，提示预后不好。CD5常常有两种阳性强度，强阳性的是反应性的T细胞，散在分布；弱阳性的是瘤细胞，弥漫分布。如果要除外FL，可增选CD10、BCL-6、BCL-2。8、 边缘带淋巴瘤（MZL）：没有特异性抗体，目前仍然采用排除法诊断。主要需要排除FL、MCL、SLL、Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤。MZL表达B细胞抗原，但以上淋巴瘤的相关抗原均不表达。CK有助于显示粘膜相关边缘带B细胞淋巴瘤产生的淋巴上皮病变。CD3、CD20、CD10、BCL-6、BCL-2、CD21联合使用有助于判断滤泡植入。9、 Burkitt淋巴瘤（BL）：选择CD3、CD20、CD10、BCL-6、BCL-2、Ki-67、MUM-1。BL起源于生发中心的滤泡母细胞，表达CD20、CD10、BCL-6。一般不表达BCL-2和MUM-1。Ki-67一般大于90％。虽然起源于生发中心的DLBCL也有可能出现类似的情况，但CD10、BCL-6、BCL-2、Ki-67、MUM-1五种抗体与BL同时吻合的概率很低。10、 浆细胞瘤：如果怀疑浆细胞瘤，应该选择CD3、CD20、CD38、CD138、MUM-1、Ki-67、Kappa和Lambda。多数浆细胞瘤不表达CD20，但常常表达CD38、CD138和MUM-1。CD138比较特异，但敏感性差一点。有时会遇到浆细胞分化的肿瘤，CD3、CD20、CD38、CD138均为阴性，只有MUM-1弥漫强阳性。因此，在做浆细胞肿瘤鉴别诊断时不要忘记MUM-1。典型浆细胞瘤Ki-67一般比较低，10％－30％，间变型浆细胞瘤和浆母细胞瘤一般大于50％。有时需要与增生性或反应性浆细胞鉴别，可用Kappa和Lambda了解浆细胞的克隆性。如果是多克隆，提示是反应性病变；如果是单克隆，提示是浆细胞瘤。11、 NK/T细胞淋巴瘤：主要发生在鼻腔和鼻咽，也可发生在皮肤和肠道。如果怀疑NK/T细胞淋巴瘤，可选用CD3、CD20、CD56、Granzyme B（或TIA-1、穿孔素）、Ki-67、以及EBER原位杂交。最好选用多克隆CD3或cCD3。Granzyme B的特异性比TIA-1、穿孔素都好，TIA-1敏感性高，但它可以将组织细胞和中性粒细胞染上。如果CD56阴性，一定要做EBER原位杂交，否则容易误判。90%以上病例EBER阳性。12、 外周T细胞淋巴瘤非特殊类型（PTL-U）：PTL-U的诊断要除外了其他T细胞淋巴瘤以后做出，也就是说不存在其他淋巴瘤的免疫表型特征才诊断PTL-U。但它一定表达CD3和CD4。因此，选择抗体包括：CD3、CD4、CD8、CD30、CD56、Granzyme B，CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13、Ki-67。CD30是为了除外间变性大细胞淋巴瘤；CD56、CD8和Granzyme B是为了除外NK/T细胞淋巴瘤；CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13是为了除外血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。13、 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）：如果怀疑ALCL，可选择CD3、CD20、CD30、ALK、EMA、CD4、Granzyme B、Ki-67。2008年WHO将ALCL分为ALK+和ALK－两个种类，二者有明显预后差异，因此，诊断ALCL时一定要选择ALK进一步确定是其中的哪一种。ALK阳性的系统性ALCL除CD30强阳性外，常常同时表达EMA，但CD3等T细胞抗原可能丢失，成为裸细胞ALCL。皮肤原发ALCL，常常保留T细胞抗原表达，而EMA和Granzyme B常常不表达。ALCL的Ki-67常常大于50％。如果在窦里生长，需要与癌鉴别，可增选CK-p。如果需要与HL鉴别，可以增选CD15、PAX-5、LCA和LMP-1。14、 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AILT）：如果怀疑AILT，可选用CD3、CD20、CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13、Ki-67以及EBER原位杂交。典型的AILTCD3广泛阳性，但不密集。CD20灶状和散在阳性。CD21显示FDC网增多变形围绕血管。CD10约30％病例较多细胞阳性。BCL-6总是很多细胞阳性。CXCL-13较多细胞阳性。CXCL-13只有在确定了T细胞淋巴瘤的前提下，进行AILT与PTL-U鉴别时，采用价值。应避免泛用CXCL-13，因为，正常淋巴组织中就存在CXCL-13。EBER可以在少数较大细胞中阳性，因此，在诊断比较困难的病例中，有时EBER有助于诊断。15、 肠病相关T细胞淋巴瘤：可选用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、CD103 、Ki-67、Granzyme B。16、 肝脾T细胞淋巴瘤：可选用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位杂交。17、 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：可选用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、F1、Ki-67、Granzyme B。18、 皮肤T细胞淋巴瘤：可选用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、F1、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位杂交。19、 原发皮肤中小CD4＋T细胞淋巴瘤：可选用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。20、 原发皮肤CD8＋侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤：可选用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。21、 蕈样霉菌病：选用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。22、 儿童系统性EBV＋T细胞淋巴增殖性疾病：可选用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位杂交。23、 种痘水疱病样淋巴瘤：可选用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位杂交。24、 侵袭性NK细胞白血病：选择抗体同NK/T细胞淋巴瘤。