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噬血细胞性淋巴组织细胞增生症Lastupdate:February7,2025噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种严重的危及生命的综合征，以暴发炎症（细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞持续激活）为特征，若不及时且恰当地治疗将导致多器官衰竭和死亡。从生物学而言，HLH使我们更了解免疫系统，若免疫下调不足可导致的严重后果。从临床而言，HLH通常是可治的，但很大程度上存在诊断不足，从而导致很多不必要的死亡。HLH综合征常分为原发（遗传）型和继发（获得）型。原发HLH（最常见的类型为家族性HLH）主要累及儿童，大多数为婴儿，而继发型更多见于成人。继发HLH最常见的诱因是感染、恶性肿瘤和自身免疫病；HLH伴自身免疫诱因也称为巨噬细胞激活综合征（MAS-HLH）。应用不同的命名容易导致忽略共性，原发性HLH、继发性HLH以及MAS都应被称为HLH。现代医学对于家族性HLH的诊治很成功。该症起初不被认识且致命，现在在分子水平上得到认识并且可治。HLH是过度炎症的典型表现，血液科、肿瘤科、感染科、儿科、风湿科、重症医学科、神经科、消化科、遗传病科、免疫科的医生都应该认识这种致命的暴发炎症状态。任何对于治疗无预期效果的急重症患者均需考虑HLH，立刻评估3F——发热（fever）、血细胞计数下降（fallingbloodcount）和铁蛋白升高（raisedferritin）。1年生存率随病因有很大不同。风湿性队列1年生存率74%，而血液系统恶性肿瘤为21%。证据显示HLH发病率在增加，这种增加可能是因为对疾病认知的增加和新治疗方法的增加，如CAR-T细胞治疗。治疗主要是免疫抑制联合细胞毒化疗，否则大部分患者的死亡不可避免。?历史1939年，Scott和Robb-Smith描述了1例成人致死疾病，特点是发热、消瘦、血细胞减少、肝脾大和噬血细胞增多，他们称之为组织细胞性髓性网织细胞增多症，可能是恶性肿瘤伴发的HLH。1951年，Reese和Levy报道了一对患家族性Letterer-Siwe病的双胞胎可能是家族性HLH。1979年，1例病毒相关的噬血细胞综合征报道。1999年，第一例家族性HLH相关致病基因报道（PRF1），这是重大突破。现在我们知道家族性HLH是4个特定基因的双等位基因变异所致，这4个基因是PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2，分别编码穿孔素、Munc13-4、syntaxin-11和syntaxin结合蛋白2（Munc18-2），分别导致家族性HLH的2型至5型。这些蛋白对于NK细胞和细胞毒T细胞的正常功能是必备的，证实家族性HLH的基础病因是淋巴细胞的细胞毒性缺陷。?病因原发性HLH在儿童期发病，病因是基因突变损害了NK细胞、CD8+细胞毒T细胞和抗原呈递细胞的交互作用。失调的细胞增加促炎细胞因子的产量，导致全身巨噬细胞激活，从而导致细胞破坏。原发性HLH可进一步分为可遗传基因突变和相伴的临床综合征（即：ChediakHigashi综合征，Griscelli综合征，X连锁淋巴增生性疾病等）。不伴有遗传综合征者被称为家族性HLH。继发性HLH见于成人（平均年龄大约50岁），病因是对于急性病的反应。最常见的诱发疾病是感染、恶性肿瘤和自身免疫病。大约14%的成年患者存在原发性HLH基因的等位基因异常。这些等位基因多态性的意义尚未完全阐明，目前认为可能是易患因素。风湿性疾病相关的HLH（Rh-HLH），也称为巨噬细胞激活综合征（MAS，这主要是历史遗留的，而并不是说它有独特的疾病过程）：多见于SLE、成人Still病、幼年型类风湿性关节炎（又称为幼年型特发性关节炎）。偶见于类风湿性关节炎、混合型结缔组织病、硬皮病、干燥综合征、皮肌炎、强直性脊柱炎、川崎病。恶性肿瘤相关的HLH（M-HLH）：约90%为血液系统恶性肿瘤，特别是：T细胞或NK细胞白血病或淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管内B细胞淋巴瘤罕见但为常被忽略的HLH驱动因素；约10%为实体瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治疗或药物过敏导致的HLH（Rx-HLH）：免疫检查点抑制剂（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+细胞毒T细胞（作为CAR-T细胞治疗的一部分）；有些药物（如拉莫三嗪）。感染导致的HLH（最常见的是病毒和细胞内病原体）：病毒是最常见的感染性病因：其中EBV最常见，但是其与HLH的关联复杂，EBV感染或再激活可以诱发HLH，这种病例常可检测到高病毒载量，这种情况建议行原发性HLH的遗传学检查，HLH可以诱发EBV再激活，这种病例常病毒载量低，EBV导致淋巴瘤可以诱发HLH；其他疱疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特别是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。细菌性感染：埃利希氏体病、巴尔通体病、布氏杆菌病；结核；军团菌。无形体病，巴贝西虫病。真菌感染：PJP；组织胞浆菌。寄生虫（如利什曼原虫，疟原虫，弓形虫）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制剂；移植（可伴EBV淋巴增生性疾病）；各种先天性免疫缺陷（典型在儿童期发病）。家族性HLH（F-HLH）：有强基因易感的患者可自发HLH（没有任何显著诱因）；主要见于儿童。药物相关的HLH：DRESS综合征可导致HLH。对于病因应考虑做的检查：胸腹盆CT（评估肿瘤或感染）；HIV血清学；EBV及CMV血清学；HBV和HCV血清学；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根据接触史评估其他可能感染（无形体病、巴贝西虫病、PJP、组织胞浆菌病、寄生虫感染、其他慢性病毒感染）；ANA。?流行病学不同国家的患病率差别很大。瑞典儿童原发HLH发病率估计每五万个新生儿有1例；与之对照，严重联合免疫缺陷每38500个新生儿有1例。这两种疾病可能是人类最常见的遗传学快速致死的免疫缺陷。家族性HLH是常染色体隐性遗传综合征，因此最常见于血缘较近的地区。中位发病年龄3-6个月龄。继发性HLH的患病率更难以准确计算。据估计，英国2018年每百万人口有4.2例。2012年至2018年间瑞典恶性肿瘤伴发的HLH的年发病率每百万人至少6.2例，不同地区的差异可能反映了对于该症认识的差别。全世界范围内继发HLH仍然很大程度上没有得到诊断。准确的发病率难以确定，最主要的原因是诊断标准不明确文献中没有观察到种族发病差异。儿童男女比例1:1，成人2:1。?病生理原发HLH的遗传学缺陷导致原发HLH的基因变异频率随种族各异，但PRF1、UNC13D和STXBP2最常见。导致家族性HLH的淋巴细胞的细胞毒性缺陷家族性HLH和GS2，免疫反应的启动是正常的；问题在于不能终止反应，导致炎症细胞的过度激活（即过度炎症），炎症细胞因子（包括干扰素gamma、白介素-1beta、白介素-6、白介素-10、白介素-18和肿瘤坏死因子）水平过度升高。干扰素gamma对于原发和继发HLH都发挥关键作用。血清CXCL-9（一种干扰素gamma诱导的细胞因子，作为干扰素gamma的替代指标，检测CXCL-9是检查循环干扰素gamma的优选方式）水平也升高。家族性HLH的症状体征反映了这种高细胞因子血症。最终，不能终止过度的免疫反应导致过度炎症和脏器组织破坏的恶性循环，导致多器官衰竭和死亡。家族性HLH和GS2的基础细胞缺陷是NK细胞和细胞毒性T细胞的淋巴细胞细胞毒性受损。正常状态下，这些细胞通过激活穿孔素-颗粒素细胞死亡通路在免疫突触内诱导程序性细胞死亡（凋亡）杀伤靶细胞（如病毒感染的细胞和肿瘤转化的细胞），这个过程与神经突触神经递质的分泌类似。然而，家族性HLH和GS2，这个过程有缺陷，可能是细胞毒性细胞穿孔素产量不足或者含穿孔素的颗粒分泌减少。淋巴细胞细胞毒性缺陷导致抗原特异效应T细胞扩张失控，CD9+T细胞不能消除抗原呈递细胞，细胞毒细胞免疫反应下调缺陷。激活的淋巴细胞分泌大量gamma干扰素，进一步激活巨噬细胞，从而又激活更多T细胞。这种免疫激活的循环可见于没有明显感染刺激时，如在子宫内。家族性HLH告诉我们颗粒介导的细胞毒性对于人类免疫调节是必需的。导致继发HLH的机制继发HLH有多种病因。根据Brisse阈值模型，各种因素（遗传学缺陷、背景炎症、免疫抑制和感染诱因）联合达到一个阈值，炎症失控，暴发性HLH发生。继发HLH患者可能有遗传学变异导致终止免疫反应的能力下降但没有完全丧失。重症HLH成人患者可能有HLH相关基因变异。因此，不同的途径和病因可以导致同样的过度炎症的最终结果，而这是可能难以区分基础病因。继发HLH和家族型不同，循环NK细胞和细胞毒性T细胞常减少。EBV和H5N1流感病毒等感染原可以抑制细胞毒性。多数继发HLH的细胞毒性缺陷是一过性的，可逆的。MAS-HLH的病生理机制和其他类型的HLH有所不同。有假说认为白介素-18产生过多是MAS-HLH病因机制的特征，以及其前驱状态Still病的特征。?HLH的特征是固有免疫系统失调，特别是NK细胞和CD8+细胞毒T细胞。在健康人的免疫系统中，NK细胞和CD8+细胞毒T细胞产生两种溶细胞酶：穿孔素和颗粒酶。这些蛋白打包称为颗粒，分泌入效应器和靶细胞之间的免疫突触里。穿孔素在靶细胞膜上形成不稳定的孔，强力的蛋白水解酶可进入并且渗透变化，导致靶细胞被降解。HLH患者，NK细胞，CD8+细胞毒T细胞和它们的靶细胞交互作用失效而导致炎症的恶性循环。越来越多的细胞毒细胞被募集但仍然无法清除集体的病理性抗原，而血循环的细胞因子大量增加。这种高细胞因子血症导致巨噬细胞广泛激活，导致噬血细胞增多和过度炎症损害器官，这是本病的特征。?病理噬血细胞增多：巨噬细胞吞噬骨髓细胞（红细胞、血小板或白细胞）。这是巨噬细胞失调的组织病理学证据。可见于各种组织，最常见的活检组织是骨髓、淋巴结或肝脏，活检来源取决于受累器官（如血细胞减少患者的最佳部位可能是骨髓，明显肝脏异常的患者可能是肝活检），活检部位的选择可能受凝血病的限制（如有凝血病时骨髓活检可能比肝活检安全）。组织活检的诊断价值：不敏感：初期常不能检出，敏感性儿科患者67%[3]，成人85%[4]，病程中重复活检可能会检出噬血细胞增多；不特异：可见于感染、输血、自身免疫病；排除其他诊断：对于血细胞减少患者，骨髓活检可能有助于排除恶性肿瘤或感染（无论是否有噬血细胞增多）。?临床和实验室特点家族性HLH家族性HLH的典型表现是儿童（常为婴儿）全身性感染样状态，伴血细胞减少和肝脾大，伴发热性疾病。常见血小板减少、贫血、中性粒细胞减少（相对程度轻）。不一定都有噬血细胞增多，特别是在疾病早期，而且噬血细胞增多也不是HLH特异表现。家族性HLH患者几乎都有肝脾大、转氨酶和铁蛋白水平升高。常见高胆红素血症（结合胆红素为主）、GGT和LDH升高。组织病理学检查可见门脉区浸润类似慢性持续性肝炎。DIC、严重急性出血和低纤维蛋白原血症常见。诊断时，大约三分之一患者有神经系统改变，如抽搐、意识下降和脑膜炎体征。可出现共济失调和精神运动性迟缓。神经系统症状，最常见的是共济失调或步态紊乱和抽搐，可能为家族性HLH的首发表现，特别是较大的儿童和青少年。大约半数儿童脑脊液淋巴细胞计数或蛋白轻度增加。MRI常见弥漫性、多灶性白质病变和小脑受累。偶见后循环可逆性脑病综合征。其他表现有淤点、紫癜、一过性斑丘疹、淋巴结增大。可有白蛋白和钠降低，甘油三酯升高。可溶性白介素-2受体alpha（sCD25）水平常显著升高，和铁蛋白一起作为监测HLH活动的指标。GS2常见银灰色头发和睫毛。STXBP2变异常导致严重腹泻。继发HLH各种类型HLH的症状和体征非常相似，原发型和继发型常难以鉴别，除了原发HLH多见于婴儿，继发HLH多见于较大的儿童和成人。继发HLH常表现为重症疾病有全身性感染样表现但是针对全身性感染的治疗无效，这种类型的疾病可能会因为与重症患者的其他炎症状态特点重叠而难以识别。成人HLH，感染是最常见的诱因（占50%），其次是恶性肿瘤（占28%）和自身免疫病（占12%）。最常见的感染诱因是EB病毒（占25%），细菌（占20%）和CMV（占7%）。恶性肿瘤诱因中最常见的是淋巴瘤（占76%），其次是白血病（8%）。自身免疫诱因里最常见的是SLE和成人Still病（分别占39%和21%），其他自身免疫诱因有系统性血管炎和炎症性肠病。儿童最常见的类型是感染相关的HLH，其次是自身免疫相关的HLH（最常见的是系统性幼年型特发性关节炎，大约10%受累，和SLE）。儿童恶性肿瘤相关性HLH少见。神经系统表现继发HLH相对于家族性HLH少见，大约10-25%受累。这些患者中大约半数有MRI异常表现。?病史和体检HLH和其他全身炎症疾病（严重感染、恶性肿瘤和自身免疫病）的临床有很大的重叠，表现症状常常是发热、乏力和疲劳等非特异炎症表现。其他多器官炎症性疾病常常是HLH的诱发因素，这进一步模糊了它们之间的区别。尽管儿科病例可以是基因突变导致的自发性HLH，但也可以与成人类似的诱发因素诱导发病。原发性HLH最常见的诱因是感染，特别是疱疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常见的诱因是恶性肿瘤，占45%。体征也多种多样。可表现为全血细胞减少伴出血、感染或严重贫血表现（心肌梗死、卒中、晕厥），肝脾大和/或广泛淋巴结肿大。严重全身炎症还可以导致意识状态改变（包括危及生命的脑膜脑炎），ARDS，急性肝衰竭和急性肾衰竭。?主要临床和实验室表现【1】?????????????发热：大约95%的患者体温>38.5度；发热常持续数周；无发热时应怀疑HLH的诊断；应用退热药、CRRT或ECMO可掩盖发热。【2】?????????????脾大和/或肝大：脾大见于70-85%的患者；淋巴结肿大与HLH无关，如果明显淋巴结肿大应考虑合并的基础疾病，如淋巴瘤、Castleman病、组织胞浆菌病或结核。【3】?????????????血细胞减少：三系均可受累：常先表现为血小板减少；大约75%的患者至少2系减少，继发性HLH患者可能基础白细胞增多和/或血小板增多在发生HLH时降低。【4】?????????????铁蛋白：高铁蛋白血症是成人HLH诊断必须条件：铁蛋白常>2000ug/L；铁蛋白>6000-10000特异性更高，但敏感性减低；铁蛋白有预后价值，水平更高以及不改善提示预后更差；HLH未经治疗，铁蛋白常快速升高。CRP和降钙素原常升高，CRP与疾病严重程度相关。【5】?????????????肝功能指标异常：转氨酶常在疾病早期升高，常随病情活动而变化，大约85%患者ALT升高，但是无特异性；胆红素升高常见；可发生暴发性肝衰竭和转氨酶明显升高。【6】?????????????纤溶亢进：巨噬细胞激活可能会通过分泌铁蛋白或纤溶酶原触发纤溶，导致DIC伴纤溶亢进和低纤维蛋白原水平的出血型表现；D二聚体显著升高可能是纤溶亢进的早期表现，显示HLH的发生；纤维蛋白原水平逐渐降低，因此纤维蛋白原降低和绝对的低纤维蛋白原血症可能在后期出现；可见INT和APTT延长。?其他临床表现休克，多器官衰竭：休克可合并毛细血管渗漏和/或心肌炎；可发生ARDS和AKI；可发生心机受累（类似心肌炎）。中枢神经系统HLH（约25-50%）：症状多种多样：从轻度谵妄到昏迷，局灶神经功能缺损（如共济失调、构音障碍、颅神经麻痹），头痛、假性脑膜炎，抽搐，可逆性后部脑病综合征（PRES）；多数患者的神经系统表现伴随全身表现，但有些患者可能表现为孤立神经系统症状；鉴别诊断有：HLH累及CNS和HLH诱因累及CNS（例如恶性肿瘤或感染侵犯脑部）；脑脊液表现：警惕HLH导致出血型DIC由于纤维蛋白原水平低而增加出血风险，在腰椎穿刺前考虑检测纤维蛋白原水平、凝血检查和血常规，基本生化检查可能有蛋白水平升高和淋巴细胞增多，细胞学少能发现嗜血细胞增多，排除其他疾病：腰椎穿刺最主要的作用是排除其他病因（如细菌性脑膜炎，HSV或VZV脑炎）；神经影像学表现多样，可表现为：多灶白质脱髓鞘样变化，大的边界不清的融合病变，CNS出血或病变内微出血，软脑膜信号增强；合并神经系统表现者应考虑早期依托泊甙治疗。高甘油三酯血症：对于重症患者合并营养摄入不足时高甘油血症的检出效能不明（因为长时间空腹可能降低甘油三酯水平）。可溶性CD25（可溶性IL-2受体）：其水平升高可见于HLH、涉及T细胞激活的免疫病和血液系统恶性肿瘤；其增加HLH诊断的意义可疑，对于重症患者的敏感性和特异性均不高；可溶性CD25>3900U/mL伴铁蛋白>1000ug/L提示恶性肿瘤。铁蛋白：铁蛋白水平>500ng/mL是HLH诊断标准之一，但是这来源于儿科研究，成人患者通常铁蛋白水平要高很多（如超过2000ng/mL），应用更高的铁蛋白水平可以稍增加特异性，然而，铁蛋白明显升高的原因很多，因此，单纯严重高铁蛋白血症并不一定是HLH；快速升高的铁蛋白水平可能更符合HLH的发生。铁蛋白明显升高的原因有：红细胞疾病：溶血，反复输血导致铁超负荷；肾衰竭（特别是血液透析）；肝病：肝硬化，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），对乙酰氨基酚过量，血色病；炎症状态：恶性肿瘤（血液系统远多于实体瘤），感染（特别是可致HLH的感染），移植物抗宿主病（GVHD），抗磷脂抗体综合征，风湿性疾病（特别是成人Still病），HLH（常继发于上述诱发因素）。?诊断流程第一步，病人状况不好时是否考虑HLH，应用3F：发热、血细胞下降和铁蛋白升高。第二步，考虑可疑HLH时与HLH专家讨论。送检HLH的快速筛查：铁蛋白、血常规、纤维蛋白原、电解质、肾功能、肝功能检查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴结肿大的影像学检查。计算HLH积分：HLH-2004，HScore。第三步，进一步检查识别驱动因素和评估器官受累。?HLH的识别和诊断及时启动治疗对于对于降低死亡率和并发症率（尤其是神经系统并发症）是最基本的。对于筛查，建议监测铁蛋白水平。然而高铁蛋白血症对于成人HLH比儿童特异性差。初始评估和快筛检查：所有患者详细采集病史，筛查恶性肿瘤、自身免疫病或自身炎症性疾病、感染风险（包括出国旅行和性生活史）、家族史、免疫接种史。体格检查应包括完整的全身体检，特别是皮疹、淤青、水肿、淋巴结肿大、肝脾大、滑膜炎、感染体征和神经系统异常。如果怀疑HLH，应尽快送检快筛检查。快速应包含血液检查和影像学检查以完成HScore评分，早期筛查并不强制要求骨髓检查或组织学检查。基础血液检查应包含血常规，肾功能，铁蛋白，肝功能检查（包含AST和LDH），甘油三酯和纤维蛋白原。HLH典型的血液检查结果表现为铁蛋白升高，血细胞减少（常首先表现为相对性血小板减少），转氨酶升高，纤维蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常见表现有低钠血症、低白蛋白血症、CRP升高和D二聚体升高。临床需注意血沉和纤维蛋白原在炎症状态可能开始升高，后来下降；而且有些患者可能在疾病早期血细胞降低但仍然在正常范围内。快筛应在6-12小时内完成，以快速判断HLH的可能性。如果快筛提示很可能是HLH，就应行完整的HLH检查（组合1，组合2）。应请专家会诊，但会诊不能延误检查和治疗。理想情况下，应由至少有风湿科、感染科、血液科组成的多学科团队指导检查和治疗。推荐重症团队的早期参与。?组合1：可疑不明原因HLH患者考虑进行的检查血液系统：凝血筛查、血片、血沉、D二聚体、网织红细胞、骨髓活检。生化：肾功能、肝功能检查、LDH、CRP、铁代谢指标、维生素B12或叶酸、肌钙蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。风湿病：补体C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗体。微生物学：3次血培养（最好在应用抗生素前）。病毒学：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人类T淋巴细胞病毒1等的血清学检查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、肠病毒、SARS-CoV-2。溃疡拭子：单纯疱疹病毒PCR。免疫学：可溶性CD25、细胞因子检测、淋巴细胞亚群和NK细胞活性。影像学：胸片，PET-CT（或颈胸腹盆增强CT），如果不能马上做断层扫描可以先做超声，心电图，超声心动图。有神经系统症状体征者：脑增强MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免脑膜假阳性强化），腰椎穿刺（细胞计数、脑脊液压力、葡萄糖、蛋白和寡克隆带、细菌培养和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清学、真菌和结核培养）。考虑神经生理学检查，定向CNS活检。?组合2：检查HLH的触发因素评估感染：触发因素不明者均应排查感染，如：寄生虫（血涂片找疟原虫，弓形虫和利什曼原虫病血清学）；梅毒，柯克斯体，布氏杆菌病，地区性霉菌，立克次体；考虑QuantiFERON检查（对于活动性肺结核的诊断并不可靠）；组织活检感染检查（结核和利什曼原虫病）；检查免疫抑制的不良反应（根据旅行史，考虑类圆线虫病和克氏锥虫病血清学检查）；免疫缺陷者的其他检查（如果有HIV、异基因骨髓移植、CAT治疗和实体器官移植，推荐腺病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒6和微小病毒的PCR。考虑人类疱疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隐球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假阳性]，粪便找虫卵和寄生虫）。评估恶性肿瘤：推荐早期活检。激素可能会掩盖淋巴瘤。骨髓活检（涂片，流式细胞术，细胞遗传学），其他活检（根据影像学，淋巴结，深层皮肤检查血管内或皮肤淋巴瘤，肝或脾，任何PET阳性部位）。评估原发性HLH：CD107a颗粒释放测定（如果异常，送遗传学分析）；蛋白表达（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果异常，送遗传学分析）；流式细胞术。?可以HLH检查的时间线立刻：3F；可能需要重复。前几小时：送检HLH快筛血样；计算HScore。如果确诊HLH或高度可疑：考虑患者最合适的诊治科室（如ICU）；获得基线超声心动图；检查HLH的常见原因（组合1）。前24-48小时：完成组合1的检查；开始组合2的检查；血液科、风湿科、感染科会诊，或者多学科HLH团队会诊；如果有神经系统症状体征，加神经科。5-10天内：如果未发现明显原因完成组合2的检查；深部皮肤活检或原发性HLH筛查。?铁蛋白铁蛋白是最常用的筛查和监测HLH的指标，价格不贵而且广泛开展。高铁蛋白血症应总是立即考虑HLH作为鉴别诊断。儿科铁蛋白对于HLH高度敏感和特异，一项研究显示铁蛋白浓度大于10000ug/L对于HLH敏感性90%，特异性98%。成人铁蛋白有临床意义的水平被认为是2000ug/L至10000ug/L。成年人铁蛋白水平升高还可以见于肝细胞损伤、恶性肿瘤、感染、铁超负荷、肾衰竭和成人Still病。一项研究显示住院患者铁蛋白超过1000ug/L者检出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高铁蛋白水平14242ug/L显著高于整个队列的中位最高铁蛋白水平2467ug/L。另外两项研究显示HLH中位铁蛋白水平为5000-6000ug/L。因此，尽管临床应注意铁蛋白升高对于HLH并不特异，但是所有怀疑HLH的病例均需要立刻检查铁蛋白水平，铁蛋白升高则增加对HLH的怀疑。HLH的铁蛋白峰值水平常高于发病水平，并且可以见到快速上升。因此，如果开始铁蛋白水平没有达到诊断标准，推荐动态检测铁蛋白水平以监测趋势和确立诊断。可溶性CD25：即可溶性白介素-2受体，是HLH-2004的诊断指标之一，儿科患者97%升高。临床有意义的升高增加了HLH的诊断可能性，但是也见于其他与T细胞激活相关的疾病，如风湿性疾病和血液系统恶性肿瘤。在重症患者中sCD25的特异性和敏感性似乎不高。近来提出sCD25对于识别恶性肿瘤相关的HLH有特别作用，sCD25升高（>3900U/mL）且铁蛋白升高（>1000ug/L）敏感性为84%，特异性为81%，并预示高死亡率风险。很多实验室没有常规开展sCD25检测，开展的实验室也可能因回报时间的问题延误诊断。等待sCD25结果不应该成为延迟治疗的原因。细胞因子谱、淋巴细胞分群和NK细胞活性：HLH患者巨噬细胞、NK细胞和细胞毒性T细胞的持续激活导致产生细胞因子过多，这种细胞因子血症被认为导致了HLH相关的多器官衰竭和死亡。儿科患者干扰素gamma和白介素-10升高与HLH相关，并且升高幅度预示疾病严重性。成人HLH数据有限，但发现有血浆干扰素gamma和肿瘤坏死因子水平升高，血清白介素-1受体拮抗剂、细胞间黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。与其他发热性疾病相比，特定特征可能提示特定类型的诱因，但在常规临床实践中并没有得到验证。常规淋巴细胞亚群检查对于评估淋巴细胞免疫性有价值，特别是CD4细胞计数减低患者。NK细胞活性减低或消失是HLH-2004标准之一，与不良预后相关。细胞因子谱、淋巴细胞分群和NK细胞活性在很多实验室没有开展，这种情况下治疗决策不应该依赖这些检查。骨髓活检的作用：骨髓活检中存在噬血细胞增多不是诊断HLH的成分条件或必要条件。在HLH-2004研究中，儿科患者82%骨髓涂片中有噬血细胞增多。有些HLH患者的噬血细胞增多是在其他组织（如肝脏）中发现的。骨髓活检对于检查HLH的诱因可能也有用，检查时应注意找恶性肿瘤浸润，还可以考虑行微生物学检查。?诊断标准和积分系统HLH的分类诊断的积分系统常用有2个。在疑诊HLH时可能需要动态计算积分，因为初始积分可能达不到诊断标准。HiHSAC指南[7]认为HScore对于成年人来说是最合适的积分系统。?HLH-1994（HLH-94）标准是组织细胞学会为一项前瞻性临床试验提出的。确诊必须符合下列5条中的5条：发热：血细胞减少（至少2系：血红蛋白<90g/L，血小板<100G/L，中性粒细胞<1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血症+/-低纤维蛋白原血症（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L）；活检证实噬血细胞增多。HLH-2004标准，增加了3条实验室标准。确诊要求符合8条中至少5条：铁蛋白大于500ng/mL；NK细胞活性低或无活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。HLH-2004修订标准（也称为HLH-2024诊断标准）建议遗传学检查和淋巴细胞细胞毒性测定作为2种独立的诊断策略，排除NK细胞活性剩余7条标准的5条作为第三诊断策略。家族性HLH可能一出生就发生，甚至在子宫内就发生了。而较轻的类型可能临床表现不特异，从而诊断有挑战性，可能在青春期或者成人期发病。并非所有家族性HLH病例都符合临床诊断标准，有时HLH治疗必需在高度怀疑HLH时就启动，以免暴发疾病活动导致器官的不可逆损伤。存在致病性遗传学变异对于确诊家族性HLH是必需的。然而，淋巴细胞细胞毒性测定常更快得到结果，可以提示遗传性HLH病支撑治疗决策。流式细胞术定量检测细胞毒细胞细胞内穿孔素表达缺乏提示PRF1变异。UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A突变可见细胞膜CD107a荧光减低或缺失，提示穿孔素胞吐作用降低或缺陷。继发HLH的诊断富有挑战，没有确切的诊断检查，常用HLH-2004诊断标准。另一种替代或补充的方案是HScore，根据9个参数的评分系统：发热、器官肿大、基础免疫抑制、铁蛋白水平、甘油三酯、纤维蛋白原和AST。HLH可能性积分（HScore）可以用MDCalc网站的在线计算器获取，评估HLH可能性。积分由9个参数构成，包括3项临床指标：免疫抑制基础（无0分，有18分），发热（<38.4度0分，38.4-39.4度33分，>39.4度49分）和器官肿大（无0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5项常规血液指标：血细胞减少（1系0分，2系24分，3系34分），铁蛋白（<2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，>6000ng/mL50分），甘油三酯（<1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，>4mmol/L64分），纤维蛋白原（>2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（<30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血细胞减少）；1项组织病理学指标：组织噬血细胞增多（无0分，有35分）。总分337分，HLH可能性从低于1%（<90分）至高于99%（>250分）。2020年一项对于2623例铁蛋白>500ug/L的重症患者的队列研究评估了HLH-2004标准和HSore的诊断效能，最佳诊断准确性为HScore积分168分（敏感性100%，特异性94%）和满足HLH-2004标准的4条作为诊断标准（敏感性95.0%，特异性93.6%）[5]。将高铁蛋白血症标准调整到3000ug/L，发热调整为38.2度，敏感性升至97.5%，特异性升至96.1%[5]。然而，结果必须根据临床情况解释，例如，化疗后的血细胞减少或者低血压肝损伤导致的肝功能异常可能会被错误归因于HLH，这样就会导致HScore不可靠。如果开始未发现基础诱因，那么要继续仔细查找，包括启动治疗后的。早期未能发现的诱因最常见的是恶性肿瘤。有报道sCD25与铁蛋白的比例升高（≥2.0）为淋巴瘤相关HLH的阳性预测值为85%（sCD25：铁蛋白比例升高合并sCD25水平≥5000u/mL则达96%）。常见诱发HLH的淋巴瘤亚型有NK细胞T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞非霍奇金淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤。不同类型的炎症有特征性的炎症因子表现。EBV相关HLH，干扰素gamma水平明显升高但白介素-6水平仅轻度升高，而细菌性全身性感染不合并HLH时有高水平白介素-6但干扰素gamma仅轻度升高。T细胞激活表现有助于区分全身性感染和HLH。极高的白介素-18水平（>25000ng/L）强烈提示Still病和其他自身炎症性疾病，有很高的MAS-HLH风险。?指南[6]推荐符合HLH-2004的4项标准即启动治疗（特别是存在器官功能异常恶化时）。然而，这些诊断标准的部分检查不能快速取得结果。当患者临床表现完全达到诊断标准时，可能已经进入临终状态，错过了最佳干预时机。因此，应考虑在达到传统的诊断标准前就启动治疗。?疾病严重程度和特异器官受累的评估严重程度评估初始评估应包含严重程度的评估，并考虑升级护理和监护的级别。可能需要早期收入监护病房。不良预后因素有高龄、恶性肿瘤诱发、铁蛋白严重升高、更严重的血细胞较少、白蛋白降低、和CNS受累。?可疑CNS受累原发性HLH和继发性HLH都可以累计CNS，这被认为是预后不良因素。多数研究针对儿童原发HLH，有三分之一有神经系统受累。成人HLH的研究也有类似发现。快速识别和恰当治疗HLH的神经系统表现对于改善预后和指导HLH治疗非常重要。HLH的神经系统表现各异。出现神经系统症状时需要全面神经系统检查。推荐早期神经科医生介入以定位神经功能缺损，指导检查，指导治疗，判断神经系统功能失常的预后。HLH可表现为孤立的神经炎症性疾病，但更常见的情况是CNS表现为全身表现的一部分。CNS表现还可能是HLH诱因造成的脑或脑膜炎症，脑增强MRI有助于鉴别这两种情况，如果有指征可行脑活检。所有神经系统异常的患者都应行腰椎穿刺，理想情况下应在MRI检查后做以避免假阳性软脑膜强化。常规脑脊液检查包括脑脊液压力，细胞计数，蛋白，葡萄糖，细菌培养，病毒PCR，寡克隆带。推荐检查特异病毒谱，如单纯疱疹病毒1，单纯疱疹病毒2，带状疱疹病毒，人类疱疹病毒6，巨细胞病毒，EB病毒，和肠病毒的PCR分析。有指征的话行细胞学、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、结核和神经退行性疾病指标等。有报道脑脊液新喋呤对于原发性HLH是CNS炎症的指标，但是它并不特异，很多CNS感染和自身炎症疾病中也升高。意识水平波动或减弱、间断意识混乱、易激惹或躁动、发作性抽搐等提示脑病。此时，脑MRI可能是正常的，脑脊液可能没有细胞，蛋白水平正常或临界升高，反应血脑屏障通透性改变。HLH患者出现脑病说明全面神经功能失常，可能的原因是全身性感染、代谢紊乱、药物毒性或细胞因子风暴。应着重于HLH本身的治疗，神经系统可能会随着全身状况改善而恢复。抽搐可以见于各种病因的脑病。脑电图可以鉴别脑病（弥漫慢波）和癫痫波，可以指导抗癫痫治疗。?心血管功能失常对于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越来越多的病例报道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基线检查应包括肌钙蛋白，NT-proBNP（>1000pg/mL提示心脏不能处理液体负荷），ECG，和经胸超声心动图。少量心包积液常见。所有HLH患者应每日查肌钙蛋白，每72小时动态观察NT-proBNP和经胸超声心动图。?HLH诱因的检查识别HLH的诱因至关重要；特发性HLH预后特别差。组合1包含了确诊HLH和常见诱因的检查。尽量在24-48小时完成这些检查。组合2是进一步的检查，应在几天内完成，部分检查仅适用于某些病人群。?评估感染病毒感染是HLH最常见的病因。感染可以直接诱发HLH，也可以诱发高危人群（如淋巴瘤或红斑狼疮）出现HLH。如果考虑感染，请感染科专家会诊。检查要关注CT不容易发现的问题，如皮疹、心脏杂音、口腔或生殖器溃疡和尿常规。初步感染筛查应包括3次血培养，血清学（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人类T淋巴细胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。临床需注意应用IVIG后供者的抗体可造成结果的误读，推荐在应用IVIG前保存好血清。如果怀疑利什曼原虫病应送检骨髓镜检和PCR，抗酸杆菌镜检，分枝杆菌培养，结核分枝杆菌PCR。脾脏活检可送检镜检、利什曼原虫PCR和分枝杆菌检查。肝活检可送检结核培养和PCR。宏基因组次带测序可能有助于识别感染诱因。?EB病毒原发EB病毒感染或潜伏EB病毒再激活可以触发HLH。这些病例通常可以检测到高病毒载量。应用PCR和血清学评估EB病毒状态很重要。如果检测到EB病毒，应行血清学鉴别原发感染与再激活。动态PCR检查检测病毒血症。如果考虑EB病毒的病毒血症是导致HLH的主要因素，建议进行原发性HLH的遗传学检查。EB病毒再激活也可能是其他病因触发HLH的旁观者效应。这种情况下通常病毒载量低。EB病毒还可以导致淋巴瘤触发HLH。EB病毒导致的淋巴瘤应通过血清LDH、CT和活检排查。?评估恶性肿瘤成年患者应高度怀疑恶性肿瘤（特别是淋巴瘤），原因是其相对常见而且预后差。必须申请断层影像学以查找可能的恶性肿瘤、可能的活检部位以及排除感染病灶。可以选择PET-CT；但如果没有条件行PET-CT或者申请PET-CT时间可能延迟，那么就选择颈胸腹盆CT。可能的情况下，尽量在完成影像学检查和组织活检后再应用激素，以免掩盖淋巴瘤。这种情况下，可考虑阿那白滞素作为一线治疗，但是常常在活检前就需要启动激素治疗；这种情况下，组织学结果需要慎重分析，可能需要多次重复组织活检以满足诊断所需。有些开始被诊断为特发性HLH的患者，在多轮检查以后发现实际上是恶性肿瘤相关性HLH。sCD25可以作为无创的筛查工具。T细胞淋巴瘤是导致HLH最常见的血液系统肿瘤，血管内B细胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管内B细胞淋巴瘤是一种罕见的结外弥漫大B细胞淋巴瘤，特点是肿瘤细胞在血管腔内增殖。血管内B细胞淋巴瘤的表现常不特异而且没有淋巴瘤肿大而常难以诊断。增加对于本病的认识和更早得到诊断生存率46-60%。如果怀疑血管内B细胞淋巴瘤，应将骨髓涂片和活检作为一线检查。如果结果没有诊断意义，从大腿、腹部和上臂外观正常皮肤3个不同的含脂肪的区域随机切开深部皮肤活检（6mm或8mm）。典型的血管内B细胞淋巴瘤常位于皮下脂肪组织，因此标准打孔活检不足以诊断血管内B细胞淋巴瘤。?评估自身免疫和自身炎症性疾病与HLH相关的风湿性疾病最常见的是成人Still病，系统性幼年型特发性关节炎和系统性红斑狼疮。系统性幼年型特发性关节炎和成人Still病被认为是同一疾病谱的部分，特别容易导致HLH；对这一人群IL-18有助于HLH的确诊和监测。系统性幼年型特发性关节炎10%患者导致显性HLH，另外30-40%亚临床HLH。其他HLH相关的风湿性疾病有结节病、川崎病、类风湿性关节炎、系统性硬化、血管炎、干燥综合征和肌炎。免疫调节治疗也增加了感染或触发HLH的倾向；因此这类患者应警惕HLH。可疑风湿性疾病的患者应请风湿科会诊。自身抗体检查应包含抗核抗体、ANCA、和ENA抗体，可能还需要补体、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体、肌炎谱和免疫球蛋白。HLH还和其他系统性炎症性疾病相关，如炎症性肠病，鉴别时也应该考虑，如果怀疑，应尽快检查。?可疑原发性HLH的评估历史上曾认为HLH是儿童期发病，但成人HLH也越来越多发现遗传学缺陷。例如，一项研究中，诊断为HLH的成人患者14%发现有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突变。这些突变肠导致功能的部分缺陷而非完全丧失。功能的部分缺陷可能解释了发作年龄迟；该研究中有2例有遗传学缺陷的患者在70岁以后发生HLH。反复感染病史、躯体畸形或色素沉着异常、父母近亲结婚、有HLH致病突变或年轻时不明原因死亡家族史，应考虑原发性HLH检查。继发于EBV或CMV而没有淋巴瘤或其他诱因时也应考虑原发性HLH检查。考虑请儿科会诊，因为儿科医生可能更熟悉遗传性疾病的临床表型。检查原发性HLH有助于了解HLH复发的可能性，评估家庭成员发生HLH的风险，最终，判断是否需要骨髓移植。原发性HLH的检查可以分为四大类。第一类是分析免疫球蛋白水平和T细胞亚群，可以识别其他相关的免疫缺陷。第二类是流式细胞术，检查表面蛋白表达的缺失、存在或减少。这些检查有助于快速确定疑诊原发性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均与原发性HLH相关。如果穿孔素低，有指征进一步检查PRF1突变。SH2D1A和XIAP突变检查仅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征检查SH2D1A遗传学分析以诊断X连锁淋巴增生综合征1型。如果XIAP低，有指征检查XIAP突变和X连锁淋巴增生综合征2型。CD27和CD70表达变化罕见，与EBV驱动的HLH相关。另一类原发性HLH检查是用流式细胞术检查T细胞或NK细胞在刺激后脱颗粒的能力。颗粒释放分析检测CD107a（也称为LAMP-1）可能有助于诊断不能原因的成人发病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因测序或全外显子测序。除了确定已知可致HLH的基因，目前，已发现有92个多态性未分类与HLH相关但被认为有HLH倾向。有时即使功能检查正常也应行遗传学检查，例如HLH被认为是免疫缺陷综合征的一部分时。?HLH的特殊免疫学检查T细胞亚群：包括B细胞（CD19+），NK细胞（CD56+），CD4+，CD8+，纯真（CD45+，CD27+）和效应（CD45+，CD27-）细胞，和记忆（CD45-CD27-）T细胞亚群。有助于检查原发性免疫缺陷。蛋白表达的流式细胞术：穿孔素，SH2D1A（仅男性），XIAP（仅男性），CD27-CD70。有助于快速确认疑诊原发性HLH。脱颗粒或颗粒释放试验的功能性流式细胞术：CD107a。如果低，提示存在原发性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突变之一；异常脱颗粒是HLH-2004诊断标准之一（NK功能）。次代测序遗传学检查：所有已知HLH基因（目前有92个）。原发性免疫缺陷NGS谱（TIGeR）包含原发性免疫缺陷基因。?特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重症HLH风险增加，这类患者其他病原也可以导致HLH（组合2）。免疫缺陷患者包括长期应用免疫抑制剂者，同种异型骨髓移植或实体器官移植受体，有原发性免疫缺陷病、HIV或恶性肿瘤（特别是应用化疗）者。免疫缺陷患者还需要筛查的感染有人类疱疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR。可送检样本检查人类疱疹病毒8、单纯疱疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR。可检查隐球菌抗原、beta-D-聚糖、以及粪便找虫卵和寄生虫。?CART细胞治疗患者越来越多的血液系统恶性肿瘤患者应用CART细胞治疗。这种治疗的急性毒性有细胞因子释放综合、神经系统功能异常、B细胞再生障碍和严重血细胞减少。遇到目标抗原时CART细胞激活导致产生促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子和干扰素gamma），从而驱动更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。这个过程的临床表现与HLH类似，如发热、铁蛋白升高、LDH升高、凝血紊乱和器官功能失常。CART细胞治疗的神经系统并发症（如抽搐）可类似CNSHLH。因此，CART细胞治疗驱动的细胞因子释放综合征可能难以与HLH鉴别。估计CATT细胞治疗后大约3-5%的患者发生HLH，这组患者表现出CART细胞的扩张和持续存在；而且发生HLH与预后不良相关。这种情况下HScore被认为不可靠。推荐诊断CART细胞治疗相关HLH的标准是在细胞因子释放综合征期铁蛋白峰值超过10000ug/L，加下列两项之一：肝肾或肺器官毒性超过3级，骨髓或其他器官噬血细胞增多。在检查CART细胞治疗发生HLH的诱因时，应排除感染诱因，尤其要关注病毒学。?治疗原则HLH的治疗有3个主要方面。首先，过度炎症必需立即控制以防器官损伤。同时，应努力寻找和治疗可能的诱发因素，原发HLH可能有诱因，继发HLH几乎都有诱因。另外，需要判断原发HLH患者能否在造血干细胞移植中获益需要判断。?原发HLH1983年Janka报道家族性HLH中位生存期1-2个月。现存生存时间最长的家族性HLH患者是1982年确诊的。1994年发布的家族性HLH的第一个国际治疗方案（HLH-94方案）有两个主要部分：及时控制过度炎症降低早期死亡和中枢神经系统受损风险，以及通过造血干细胞移植替换有缺陷的免疫系统。移植前治疗：HLH-94及后来的HLH-2004方案基于依托泊苷、地塞米松和环保菌素。这些治疗带来移植前生存率73%（HLH-94）和81%（HLH-2004）。近期国际HLH注册移植前生存率高达91%。移植后生存率85%，3年生存可能性达到77%。依托泊苷强力选择性清除活化的T细胞。还促进活化的淋巴细胞凋亡。这导致有效地抑制炎症因子产量。MAS-HLH患者明显升高的HMGB1水平被依托泊苷抑制。依托泊苷的副作用有剂量相关的骨髓抑制（特别是中性粒细胞减少），以及轻微的治疗相关急性髓系白血病分管（<0.5%）。阿仑单抗（alemtuzumab，一种淋巴细胞表达的CD52抗原的单克隆抗体），emapalumab（一种干扰素gamma阻断抗体），对于先前未治疗的原发HLH患者移植前生存率分别为92%和57%。鲁索利替尼（ruxolitinib，一种Janus激酶抑制剂）的临床试验结果也非常有希望。当前而言HLH-94和HLH-2004方案仍然是标准治疗。造血干细胞移植：目前移植后生存率可高达85%至100%。?继发HLH继发HLH的治疗根据基础病和HLH的严重程度（即不同的治疗强度和疗程）。除了依托泊苷和糖皮质激素，常用药有白介素-1抑制剂（阿那白滞素），干扰素gamma抑制剂（emapalumab）和jamus激酶抑制剂（鲁索利替尼），以及静脉免疫球蛋白（IVIG）。轻症的继发HLH，糖皮质激素加或不加IVIG可能就足够了，可考虑加用阿那白滞素（2-10mg/kg/d）。成人不常用环保菌素，除非是MAS-HLH。对于重症、治疗效果不佳或进展的继发HLH，特别是中枢神经系统受累或濒临器官衰竭，常推荐立即加用每周应用依托泊甙（根据年龄调整剂量，青少年100mg/平方米体表面积，成年75mg/平方米体表面积，老年50mg/平方米体表面积）。疗程根据每周评估治疗反应决定。感染相关性HLH：严重EBV感染死亡风险在应用依托泊甙和糖皮质激素后显著降低。近来建议根据临床和实验室治疗决定治疗策略。慢性活动性EBV感染是一种进行性致命疾病，特点是器官衰竭、高细胞因子血症、HLH、淋巴瘤或白血病表现，推荐造血干细胞移植。严重登革热患者10%发生继发HLH，死亡率高，因此部分病例值得考虑HLH治疗。新生儿单纯疱疹病毒、肠病毒、HIV病毒相关的HLH很少需要HLH治疗。严重流感相关性HLH的治疗尚未充分研究。严重Covid-19很少引起系统性HLH。细胞内感染（如结核、利什曼原虫病或立克次体病）引起的HLH通常针对性抗微生物治疗有效，一般避免使用HLH-94或HLH-2004方案。对于有全身性感染样重症疾病而针对全身性感染的治疗无效的患者应考虑HLH。在全身性感染相关性HLH中，针对全身性感染治疗基础上应用阿那白滞素可改善生存率。恶性肿瘤相关性HLH：恶性肿瘤相关的HLH有两种形式：“恶性肿瘤诱发的HLH”（在恶性肿瘤诊断或复发时发现HLH）和“化疗过程中的HLH”。后一种情况常为感染诱发，可能在化疗后数年发生。恶性肿瘤相关的HLH是继发HLH中预后最差的，2年生存率20-30%，部分原因是恶性肿瘤本身的预后差。最常见于年轻人，年轻血液恶性肿瘤患者发病率大约2.5%。专家共识建议两步治疗方案来治疗恶性肿瘤相关HLH的器官损害。首先，用中等剂量的依托泊甙（75-100mg/平方米）、糖皮质激素、可能加用IVIG来针对细胞因子风暴和T细胞增殖，然后，当器官功能充分改善后，针对肿瘤。阿那白滞素等其他HLH免疫调节剂可能也有效，但研究有限。MAS相关性HLH：MAS是一种风湿性疾病和其他自身免疫病的危及生命的过度炎症并发症，分类为继发性HLH是因为它与HLH有很多共同的临床和实验室特点，因此称为MAS-HLH。对于系统性幼年型特发性关节炎，MAS-HLH定义为存在发热、铁蛋白水平超过684ug/L和下列征象任意两项：血小板计数≤181x109/L，AST>48U/L，空腹甘油三酯水平超过1.76mmol/L，纤维蛋白原水平≤3.6g/L。因其炎症性质，MAS-HLH的纤维蛋白原水平和血小板水平常高于其他类型的HLH。MAS-HLH的死亡率儿童大约5-10%，成人大约10-15%。中枢神经系统受累可导致不可逆的神经系统损伤。可发生严重肺病，但其防治措施不详。常用一线方案是大剂量糖皮质激素治疗，如静脉甲泼尼龙冲击，30mg/kg/次（最大剂量1000mg/次），每日1次，3-5天，之后口服或静脉应用糖皮质激素。可加用环保菌素，2-7mg/kg/天（谷值100-150ug/L）。白介素-1阻断治疗应用越来越多（如阿那白滞素2-10mg/kg/d）。上述治疗下仍重症或中枢神经系统受累的患者，1次或数次中剂量依托泊苷（50-100mg/平方米）可能有效。Emapalumab、Janus激酶抑制剂和白介素-6抑制剂有报道作为补救治疗有效。移植相关性HLH和免疫效应细胞相关HLH：继发HLH的其他病因还有移植，特别是肾移植和异基因造血干细胞移植，以及新型治疗，如CART细胞、双特异性细胞衔接器、和检查点抑制剂。HLH伴中枢神经系统受累和难治性或复发性HLH：中枢神经系统受累应立即治疗；可能的治疗有大剂量地塞米松（或甲泼尼龙冲击）和依托泊苷（根据疾病严重程度决定剂量）。这些药物对HLH高度有效，并且容易透过血脑屏障。阿那白滞素也很好地透过血脑屏障，可考虑做为补充药物。对于原发性HLH，难治性疾病不应该排除在造血干细胞移植外，但半相合供体应避免。复发的HLH应用原诱导缓解方案常有效。?基础病因治疗：最根本的治疗可能是找出HLH的病因并予以治疗。基础病因在可能的情况下应尽量积极治疗，例如：恶性肿瘤可能需要联合化疗；感染合理应用抗生素治疗，EBV相关的HLH应用鲁索利替尼可能会降低病毒载量；风湿性疾病暴发可能需要激素冲击或强化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2体表面积（大约15-20mg/d）；单用考虑40mg/d。继发性HLH考虑地塞米松10mg/m2/d联合下列药物之一：阿那白滞素（特别是感染或风湿相关的），鲁索利替尼（特别是恶性肿瘤或EBV相关的），环孢菌素。家族性HLH考虑中等剂量地塞米松加依托泊甙。这些治疗显然对于严重感染患者有禁忌，因此确定诊断对于启动治疗非常重要。HLH-94方案开始于国际合作研究纳入的113例患儿。这个方案联合地塞米松、依托泊甙、环孢菌素A和鞘内注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。该研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明显优于不采用该方案时死亡几乎不可避免的状况。HLH-2004方案纳入原发性和继发性HLH患者，对先前的方案做了轻微修改，把环孢菌素加入初始联合治疗中，有神经系统功能异常者增加鞘内注射类固醇激素。研究分析显示提前应用环孢菌素或鞘内注射类固醇激素都没有进一步改善预后。治疗反应的观察：发热曲线；铁蛋白水平，CRP；D二聚体和纤维蛋白原水平；肝功能指标；血细胞减少（血常规）。?类固醇激素类固醇激素是HLH治疗的核心：激素是HLH治疗最常用的药物，大多数方案都包含不同剂量的激素。激素的用量缺乏确切证据。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素选择。激素的相对禁忌症：未控制的感染，可能需要同时使用中等剂量激素和抗菌药物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤导致后续诊断困难，尽量在启动治疗前完成影像学检查和组织活检（可以暂时先用阿那白滞素），然后有时不可能。中等剂量激素：地塞米松10mg/m2体表面积（约15-20mg/d）。这个剂量可能适用于HLH早期或行将发生时，但不适合暴发性HLH。对于重症病例，中等剂量激素可能需要联合阿那白滞素或鲁索利替尼。激素冲击：一般指静脉甲泼尼龙1000mg/d，共3天，然后较小剂量激素（如2-3mg/kg/d）。潜在指征：风湿性疾病导致的HLH（即巨噬细胞激活综合征）；神经系统受累。优点是花费低。缺点是超大剂量激素增加侵袭性真菌感染（如曲霉菌）风险。?拮抗IL1阿那白滞素的优点：一些儿科和成人研究提示阿那白滞素安全有效。阿那白滞素调节免疫同时并不产生明显的免疫抑制，不会干扰肿瘤的检查，在感染性休克的RCT中阿那白滞素在非常大的剂量（48mg/kg/d）下也是安全的。总体而言，指南推荐阿那白滞素作为HLH的二线药物，排在激素治疗后。阿那白滞素的缺点：最主要的缺点是价格昂贵，而治疗HLH常常需要大剂量阿那白滞素。在感染触发的HLH中的应用：一项阿那白滞素治疗感染性休克的III期RCT未显示获益。然后，合并器官衰竭的患者亚组死亡率下降。对于该研究的回顾性分析发现有HLH特征的患者亚组死亡率下降。该研究中的阿那白滞素用量为100mg静脉推注后以1-2mg/kg/hr输注72小时。对于COVID-19的回顾性研究发现100mgBID皮下注射不能改变炎症标志物，但5mg/kgBID静脉用可能有益。在风湿性疾病导致的HLH中的应用：可能需要高剂量（如4-10mg/kg/d分次给药）。药理学和HLH阿那白滞素剂量：正常肾功能患者阿那白滞素的半衰期是4-6小时，在存在肾衰竭（GFR<30mL/min）时延长至8-10小时。门诊治疗稳定风湿性疾病，100mg皮下QD。然而，这个剂量可能远不足以治疗HLH。对于HLH，可能需要增加给药频次（如Q12H或Q6H）和给药剂量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或静脉给药，但优先选择静脉给药。?JAK抑制鲁索利替尼：是一种小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制剂，Janus激酶参与大量的细胞因子信号途径（包括来源于干扰素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信号）。鲁索利替尼通常用于MDS的门诊维持治疗，但是正在向抗炎药转变。鲁索利替尼总体看来非常安全。它可能会增加一些慢性病毒感染（如HBV）和结核的风险。鲁索利替尼导致细胞因子功能一过性受损。系列病例提示鲁索利替尼对于HLH有效：一项研究报道5例继发性HLH患者应用15mgBID治疗成功；一项研究报道34例难治或复发HLH应用鲁索利替尼作为补救治疗，完全缓解率15%，部分缓解率59%；有应用鲁索利替尼治疗HIV相关EBV导致HLH和组织胞浆菌病导致HLH的报道，提示鲁索利替尼可能对于感染患者是安全的。可能的不良事件有血细胞减少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，证明baricitinib可安全有效地用于重症患者的治疗。用于非COVIDHLH的直接证据少，有一例病例报道继发于Still病的HLH应用激素、环孢菌素和依托泊甙治疗失败后应用baricitinib成功，应用剂量于COVID相同（4mg/d）。可能的不良事件有转氨酶水平升高，中性粒细胞缺乏和血小板增多。鲁索利替尼与baricitinib比较：都是JAK1/JAK2抑制剂，对于HLH可能效果近似。临床中，考虑：哪种药物可及；baricitinib从肾脏清除，严重肾衰竭时剂量不易判断；鲁索利替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，也通过CYP2C19，可能会有药物相互作用。?钙调磷酸酶抑制剂（环孢菌素，他克莫司）他克莫司通过对钙调磷酸酶和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻断T细胞激活和IL-2生成。钙调磷酸酶抑制剂治疗HLH并没有很强力的证据。钙调磷酸酶抑制剂的优点：可以提供细胞因子抑制（从而减少对大剂量激素的需求从而降低激素相关副作用）；与其他免疫抑制治疗（如麦考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相对易得。钙调磷酸酶抑制剂的缺点：肾损伤风险；潜在神经系统毒性，包括PRES；治疗窗窄，需要密切监测血药浓度（对部分医院有挑战性，取决于实验室检测环孢菌素水平的频度）。钙调磷酸酶抑制剂的指征：主要用于风湿性疾病导致的HLH（即巨噬细胞激活综合征）；药物诱发的HLH：环孢菌素似乎对于DRESS综合征（和HLH有很大重叠）特别有效；钙调磷酸酶抑制剂可用于其他治疗效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推荐应用激素治疗效果不满意的患者加用IL-1抑制或环孢菌素治疗。环孢菌素剂量：2022年EULAR/ACR指南推荐2-7mg/kg/d，分两次应用。CriticalCareMedicine2022年指南推荐从2mg/kg/d，分两次应用开始，目标血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代环孢菌素，对于他克莫司的直接证据很少，但是它的作用和环孢菌素极为近似。如果医院不能监测环孢菌素水平，可以用他克莫司替代环孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推荐他克莫司剂量为0.1mg/kg/d，分12小时用药（即0.05mg/kgQ12H），目标谷浓度8-20ng/mL。?依托泊甙传统上，HLH治疗的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。这些方案是针对儿童由于NK细胞功能缺乏导致的先天性HLH设计的。依托泊甙的指征：可能最适用于家族性HLH；严重EBV相关HLH；神经系统表现：各种类型HLH可发生严重CNS受累，此时应及时应用依托泊甙预防晚期神经系统效应；HLH其他治疗效果不佳。对于特异疾病诱发的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明。可能有效。问题在于阿那白滞素或鲁索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并发症：骨髓移植，后部可逆脑病综合征（PRES）和继发性白血病。由于依托泊甙的毒性，其应用需要HLH诊断更明确。如果诊断不明确，在疾病早期应用其他治疗更合理（如激素，阿那白滞素，鲁索利替尼）。?鉴别诊断症状缺乏特异性，而且常见于基础的全身性感染或恶性肿瘤。儿童有提示川崎病或中毒休克综合征者应高度可疑该症。成年人多器官衰竭伴血细胞减少、凝血病和标准治疗无效者应高度可疑该症。鉴别诊断根据每位患者的具体临床表现。下列疾病与HLH表现类似：肝病；灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS）；感染性休克；药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS），DRESS和HLH有重叠；风湿性疾病暴发；蜱传性疾病（如人嗜粒细胞无形体病），也可以诱发HLH。?预后恶性肿瘤相关HLH中位生存时间仅2.8个月，非恶性肿瘤相关HLH为10.7个月。??参考文献：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(HiHASC)consensusguideline.LancetRheumtol2024;6:e51-e628.Hemopagocyticlymphohistiocytosis.NEJM2025;392:584-598.刘晓利医生的科普号
警惕噬血细胞综合征本文内容主要参考“中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)”噬血细胞综合征，即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要的临床特征。HLH的发生与基因背景密切相关。按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH通常可分为“原发性”和“继发性”两类。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性和原发性之间的界限逐渐变得模糊。目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者，暂时归类于原因不明HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。1.原发性HLH：由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前比较确定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.继发性HLH：由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常没有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）恶性肿瘤相关HLH，常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤(NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。（2）风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征(MAS)：常见于全身性青少年特发性关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮和坏死性淋巴结炎等。（3）感染相关HLH，继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒感染最常见。（4）其他：器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(CAR‐T)免疫治疗、妊娠和药物、遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下可能发生HLH。诊断思路（一）发现疑似病例——发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。（二）推进诊断的第一步——血清铁蛋白≥500μg/L成为HLH的诊断标准之一建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。如果强烈怀疑但是血清铁蛋白并未明显升高的患者，应注重复查。（三）确定诊断——遵循HLH‐2004诊断标准完善HLH确诊相关的检查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原＜1.5g/L时具有诊断意义。（2）噬血现象不是HLH诊断的充要条件。（3）NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。（4）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2400U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐:sCD25水平≥6400pg/ml可以作为诊断指标之一。（5）细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。当符合HLH‐2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复评估。（四）病因诊断——寻找引起HLH的病因1.询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史(是否有近亲婚配)；家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史)；过敏史；有无发热、盗汗和体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。2.细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测（1）ΔCD107a：颗粒胞吐损害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面ΔCD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。（2）原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。3.基因测序——诊断原发性HLH的金标准。基因测序的推荐指征：（1）细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者；（2）阳性家族史或发病年龄＜12岁的患者；（3）未找到明确病因的HLH患者；（4）反复发作的HLH患者。4.病原学筛查：完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在，促进病情的发展。病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。5.肿瘤性疾病筛查：据典型病史，结合PET‐CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。1岁以上的患者均应行骨髓活检。6.风湿免疫性疾病筛查：完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C‐反应蛋白升高，血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。7.其他类型的HLH：需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。HLH的中西医治疗：HLH的西医治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗——主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；然后，病因治疗——主要纠正潜在的免疫缺陷、控制原发病，防止HLH复发。HLH的中医治疗根据其病机特点分析，HLH属中医学伏邪温病范畴。患者正虚于内，病邪乘虚而入，毒邪伏藏。运用卫气营血的理论进行辨证治疗，分析温、热、湿邪的盛衰主次，以及患者正虚与邪实的消长关系，据此遣方用药方能取得疗效。中西医在HLH的治疗中各有所长，治疗过程中注重协同中西医的力量，取长补短，达到“邪去正安”的目的。李琦玮医生的科普号