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上海市闵行区中心医院

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疾病： 哮喘
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气道激发试验阳性就是哮喘吗？气道激发试验是诊断哮喘的客观指标，阳性结果对诊断哮喘非常重要。一般来说，气道激发试验阳性，哮喘可能性非常大。但是，气道激发试验阳性并不一定都是是哮喘。具体原因如下：气道激发试验，也称为支气管激发试验或气道反应性测定，是通过吸入激发药物（磷酸组胺或乙酰甲胆碱等）诱发气道平滑肌收缩，并借助刺激前后肺功能指标的改变，来判断支气管是否缩窄，进而测定气道高反应的方法。阳性结果表明存在气道高反应性。哮喘可能会导致呼吸道痉挛而出现气道高反应性，因此气道激发试验阳性可能与哮喘有关。但其他过敏性疾病，如过敏性鼻炎、过敏性咽炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎、过敏性肺泡炎等，以及一些肺部疾病，也可能导致气道高反应性，从而使气道激发试验呈现阳性。因此，哮喘的诊断需要结合患者的临床症状、体征、相应的病史以及治疗效果，进行综合判断。特别强调，抗哮喘治疗有效，也是重要诊断标准之一。综上所述，气道激发试验阳性并不能直接等同于哮喘，需要综合分析以明确诊断。
抗IgE单克隆抗体在哮喘治疗中的应用支气管哮喘（哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症为特征的异质性疾病。支气管哮喘是常见的慢性呼吸道系统疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势[1]，目前全球有哮喘患者3亿人，其中难治性哮喘患者占比5%-10%[2]，帮助难治性哮喘患者减少急性加重次数，提高生活质量，是目前全世界研究的重点问题。在传统的治疗方法，包括高剂量吸入皮质类固醇（ICS）和长效β-激动剂（LABA）以及长效抗胆碱能（LAMA）药物的治疗模式下，哮喘患者症状控制情况不如人意，寻找新的治疗方法，成为目前的主要课题。支气管哮喘（哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症为特征的异质性疾病。支气管哮喘是常见的慢性呼吸道系统疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势[1]，目前全球有哮喘患者3亿人，其中难治性哮喘患者占比5%-10%[2]，帮助难治性哮喘患者减少急性加重次数，提高生活质量，是目前全世界研究的重点问题。在传统的治疗方法，包括高剂量吸入皮质类固醇（ICS）和长效β-激动剂（LABA）以及长效抗胆碱能（LAMA）药物的治疗模式下，哮喘患者症状控制情况不如人意，寻找新的治疗方法，成为目前的主要课题。阶梯式的哮喘治疗方案分为4级，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物，规范治疗6个月以上仍不能达到理想控制的哮喘称为难治性哮喘。此种类型哮喘是导致哮喘疾病负担提高和影响生活质量的重要原因之一，迫切需要一种新的安全有效的治疗药物。于是，新型生物制剂走进了人们的视野[3]，其中抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）开始走进哮喘治疗的舞台，在GINA指南中，有推荐对于中重度难治性哮喘应用抗IgE单克隆抗体治疗。为什么抗IgE单克隆抗体可以治疗哮喘？阶梯式的哮喘治疗方案分为4级，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物，规范治疗6个月以上仍不能达到理想控制的哮喘称为难治性哮喘。此种类型哮喘是导致哮喘疾病负担提高和影响生活质量的重要原因之一，迫切需要一种新的安全有效的治疗药物。于是，新型生物制剂走进了人们的视野[3]，其中抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）开始走进哮喘治疗的舞台，在GINA指南中，有推荐对于中重度难治性哮喘应用抗IgE单克隆抗体治疗。我们从下图（如图1所示）可以看出，IgE增多，尤其是过敏原特异性IgE增多在发病机制中占有重要地位。过敏原在呼吸道被特定的抗原递呈细胞如树突状细胞捕获，与细胞表面的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子结合形成复合物，加工并转运至局部淋巴结。该复合物与T细胞表面受体结合，激活初始T细胞向Th2分化，Th2合成并释放白细胞介素（IL）?4、IL?13，进一步促进B细胞成熟分化为浆细胞，产生抗原sIgE，后者与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体FcεRI结合，导致机体致敏，其中部分增殖的效应Th2成为过敏原特异性记忆T淋巴细胞。当过敏原再次进入机体，与IgE形成复合物，后者通过FcεRI活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞，迅速释放多种炎性介质如白三烯、组胺、前列腺素等，导致支气管平滑肌收缩、黏膜水肿和黏液分泌，形成急性哮喘反应。慢性炎症反应是适应性免疫效应阶段（急性炎症反应）的延续，气道局部所释放的趋化因子促使嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞募集，这些效应细胞尤其是CD4+T淋巴细胞及嗜酸性粒细胞，释放2型细胞因子如IL?4、IL?5、IL?9、IL?13等，在介导过敏性哮喘的慢性炎症中起关键作用。图1?过敏性哮喘发病机制抗IgE单克隆抗体[奥马珠单抗（Xolair?）]于2003年首次在全球上市，是首个批准治疗中至重度哮喘的靶向药物，目前已在96个国家获得批准，是一种重组人源化单克隆抗体，为抗IgE靶向生物制剂，可选择性地与人免疫球蛋白E(IgE）结合，阻止IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞上的高亲和力受体（FcεRI）结合，阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化以及随后释放促炎介质，减少炎症细胞上FcεRI受体表达，从而阻断过敏原诱导的炎症反应（如图2所示）。近二年，我国国产的抗IgE单克隆抗体[奥马珠单抗?α（奥迈舒?）]也已经进入临床，研究结果表明对于中-重度过敏性哮喘患者具有明显疗效，价格更亲民。目前抗IgE单克隆抗体可以由医保报销。应用的剂量可以根据患者血清总IgE和体重进行计算，一般2周-4周注射一次，药物应用的安全性较好。图2?奥马珠单抗作用原理基础研究表明，抗IgE单克隆抗体可以显著改善气道重塑水平，使肺组织中胶原纤维沉积减轻、气道平滑肌厚度减轻，同时血管增生减轻[4]。国外进行了大量关于奥马珠单抗的临床研究，结果可见到奥马珠单抗可改善哮喘评分，改善急性加重率，减少住院治疗时间[5,6]。我国在2021年出台了《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识》[7]，可以更好地指导临床医生合理规范地应用抗IgE单克隆抗体。目前在我国抗IgE单克隆抗体已广泛应用于中重度难治性哮喘的治疗，为我国中重度过敏性哮喘患者带来更多个体化用药的治疗选择。此外，除了抗IgE单克隆抗体，在难治性哮喘和重症哮喘的治疗中，还有一些其他生物制剂陆续上市，并逐渐进入医保。例如度普利尤单抗、贝纳利珠单抗、美泊利单抗，和Tezepelumab单抗等，给哮喘患者带来更多选择，和更多获益。
咳嗽变异性哮喘的临床特征咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种特殊类型的哮喘，其主要特点可以归纳如下：一、临床表现主要或唯一症状为咳嗽：咳嗽变异性哮喘的主要或唯一临床表现是慢性咳嗽，这种咳嗽多为刺激性干咳，持续或反复发作，常超过1个月，且咳嗽症状较为剧烈。咳嗽常于夜间及凌晨发作，这是其重要特征之一。无明显喘息、气促等症状：与典型哮喘不同，咳嗽变异性哮喘患者通常没有明显的喘息、气促等哮喘典型症状。诱发因素多样：咳嗽变异性哮喘的发作可由多种因素诱发，如感冒、冷空气、灰尘、油烟、大笑、咳嗽本身等。患者在受到运动或冷空气等刺激后，咳嗽症状可能加重，显示出气道反应性增高的特点。伴发疾病：鼻炎、咽喉炎、皮炎等。二、体征与检查查体无明显肺部阳性体征：在体格检查中，咳嗽变异性哮喘患者通常没有明显的肺部阳性体征，如哮鸣音等。支气管激发试验或舒张试验阳性：这是诊断咳嗽变异性哮喘的关键方法之一。支气管激发试验或舒张试验阳性，提示患者存在气道高反应性，是咳嗽变异性哮喘的重要特征。其他检查：如血常规、血清IgE、过敏原、胸部X线或CT等检查，在咳嗽变异性哮喘患者中可能无明显异常，但呼出气一氧化氮（NO）检测可能增高，反映气道炎性细胞的总数和气道高反应性。三、治疗与预后治疗原则：咳嗽变异性哮喘的治疗原则与典型哮喘相似，以抑制气道炎症为主，解痉治疗为辅。主要治疗药物包括吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂，如特布他林、沙丁胺醇等。对于部分患者，也可考虑使用白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特等。中国咳嗽的诊断与治疗指南（2021版）指出：CVA治疗原则与典型哮喘相同，推荐使用ICS/LABA进行治疗。推荐使用吸入糖皮质激素和支气管舒张剂的复方制剂，如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗。建议治疗时间至少8周以上，部分患者需要长期治疗或按需间歇治疗。预后：咳嗽变异性哮喘一般被认为是哮喘中较轻的类型，但如能得到早期诊断和合理治疗，常可获得良好疗效。然而，也有约30%～40%的咳嗽变异性哮喘患者会逐渐发展为典型哮喘。中国咳嗽的诊断与治疗指南（2021版）指出：部分CVA患者会发展为典型哮喘，长期吸入激素可能有助于预防典型哮喘的发生。综上所述，咳嗽变异性哮喘是一种特殊类型的哮喘，其主要特点为以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现，无明显喘息、气促等症状，且多由多种因素诱发。诊断时需注意排除其他引起慢性咳嗽的病因，并进行支气管激发试验或舒张试验等检查以明确诊断。治疗上以抑制气道炎症为主，同时需关注患者的过敏史和触发因素，以避免病情反复发作。