上海市精神卫生中心

双相 I 型与 II 型的关键鉴别点本项研究显示，双相 I 型和 II 型患者在很多特征上并无显著差异，如双相障碍家族史、首次抑郁及躁狂/轻躁狂发作的年龄、躁狂/轻躁狂平均发作时长等；研究评估的96个症状条目中，有80个在两组患者中的存在比例无显著差异。然而，双相 I 型患者在躁狂/轻躁狂发作期间出现妄想（77.8% vs. 21.4%）、幻觉（55.6% vs. 14.6%）、某些带有精神病性色彩的表现（如神秘体验，61.1% vs. 24.3%）的比例显著高于双相 II 型。躁狂/轻躁狂发作期间是否出现幻觉/妄想，这一变量或可视为最简洁的双相 I 型及 II 型鉴别点；这也与历史概念一致，即双相 I 型曾被称为「躁狂抑郁型精神病」。然而，精神病性症状的严重度、出现频率、时长等维度也应加以考虑。DSM-5及ICD-11的双相障碍诊断标准存在一定的局限性，对临床实践造成了困扰，如躁狂发作与轻躁狂发作的区分。以DSM-5为例：诊断标准A，两者除时长要求不同之外，其他表述几乎完全一致；诊断标准B，两者在7个条目及诊断所需条目数量上完全一致。换言之，躁狂与轻躁狂缺乏明确的症状学鉴别点。两者或可通过四个维度加以鉴别，即症状持续时长、功能损害程度、是否存在精神病性症状、是否需要住院。ICD-11区分躁狂与轻躁狂的维度与DSM-5类似。例如，躁狂发作的持续时间较轻躁狂更长、存在精神病性症状等；双相 II 型患者的症状不应严重到「造成显著损害」或必须住院。即便如此，临床实际情况往往复杂得多，尤其是回顾性诊断时。研究简介AREDOC（DSM及其他操作性标准的评估、修订及评价）工作组由全球范围内的双相障碍领域知名专家组成。123名接到邀请的专家中，64名专家（来自14个国家）参与了该工作组的一期研究，即回顾DSM-5及ICD双相障碍诊断标准的局限性，并提出共识性的改良建议。一期研究结果已于2018年发表[1]。在一期研究的基础上，AREDOC工作组开展了二期研究[2]，基于患者生成的数据探讨了以下两个话题：（1）双相障碍作为整体（如相对于单相抑郁症）的定义标准；（2）如何更好地鉴别双相 I 型与 II 型。二期研究在线发表于Acta Psychiatr Scand.。本文主要介绍针对第二个话题的发现。简言之，研究共纳入了178名能清晰回忆自己躁狂/轻躁狂发作的双相患者，来自澳大利亚、加拿大、美国、波兰及新加坡，双相 I 型及 II 型分别为74人和104人，平均年龄43.1岁，男性48.3%。这些患者完成了涉及社会人口学、双相病史及临床特征、家族史、功能水平等方面信息的结构化问卷，并从96个备选症状中选出了自己发病时明确存在的症状。研究第一作者同时招募了33名单相抑郁症患者，这些患者也完成了同样的包含96个症状条目的问卷。理论上，如果某一条目能够很好地描述躁狂/轻躁狂状态，则该条目在双相 I 型及 II 型患者中的比例应很高，而在抑郁症患者中比例应很低或为0；如果某一条目能够很好地鉴别躁狂与轻躁狂发作，则该条目在双相 I 型及 II 型患者中的比例应存在显著差异。研究具体设计详见原文。研究结果研究纳入的74名双相 I 型患者中，86.5%因躁狂/轻躁狂发作期间存在精神病性特征而被归入 I 型之列，82.4%因需要入院治疗被归入此列，73.0%因症状严重被归入此列。7名（9.5%）双相 I 型患者未报告任何精神病性体验，而104名双相 II 型患者中则分别有32人（30.8%）和23人（22.1%）分别出现过妄想和幻觉。年龄、性别、婚姻状况、受教育年限、就业状态方面，双相 I 型与 II 型患者之间、双相患者整体与抑郁症患者之间均无显著差异。临床特征双相障碍家族史，即一级亲属、二级亲属、一级和/或二级亲属罹患双相障碍的比例方面，双相 I 型与 II 型均无显著差异。首次抑郁及躁狂/轻躁狂发作的年龄、平均抑郁发作时长、躁狂/轻躁狂最长发作时间、躁狂/轻躁狂平均发作时间方面，两组同样无显著差异。双相 I 型患者首次诊断双相障碍时的年龄显著小于 II 型（28.0岁 vs. 32.6岁，p=0.02），首次抑郁发作至诊断的时间更短（6.9年 vs. 11.4年，p=0.01），首次躁狂/轻躁狂发作至诊断的时间更短（2.0年 vs. 9.2年，p＜0.01）。双相 I 型患者处于抑郁状态的时间比例显著低于双相 II 型（25.6% vs. 37.5%，p＜0.01），处于心境高涨状态的时间比例也显著低于双相 II 型（14.7% vs. 23.4%，p＜0.01），而心境正常的时间比例显著高于双相 II 型（52.2% vs. 32.6%，p＜0.01）。此外，双相 I 型患者因躁狂/轻躁狂发作入院的比例显著高于双相 II 型（85.1% vs. 15.5%，p＜0.01），躁狂/轻躁狂发作期间出现妄想（89.2% vs. 30.8%，p＜0.01）、幻觉（64.9% vs. 22.1%，p＜0.01）、妄想或幻觉（90.5% vs. 36.5%，p＜0.01）的比例也显著高于双相 II 型。作为整体（双相 I 型+ II 型），双相患者的最长抑郁发作时长显著低于单相抑郁症（328.8天 vs. 1180.3天，p=0.04）。功能水平双相 I 型患者中，52.1%认为心境紊乱对自己造成了显著的功能损害，而就医或住院有助于减少不良后果；46.6%认为心境改变带来了一定程度的功能变化或工作、人际、社交中的不良后果，但有时也会感觉自己更高产或更有创造力。双相 II 型患者中，上述两个比例分别为18.3%和81.7%。直接询问患者「躁狂或轻躁狂发作时是否感觉自己功能水平更高」时，双相 I 型和 II 型患者回答「是」的比例均很高，且两组无显著差异（75.7% vs. 86.3%，p=0.11）。症状表现研究涉及的96个症状中，几乎所有症状存在于双相患者的比例均显著高于抑郁症患者，且大部分症状在双相 I 型和 II 型患者中的存在比例无显著差异。具体而言，有16个症状在双相 I 型及 II 型之间存在差异，尤其是双相 I 型患者出现妄想（77.8% vs. 21.4%）、幻觉（55.6% vs. 14.6%）、某些带有精神病性色彩的症状（如神秘体验，61.1% vs. 24.3%）的比例显著高于双相 II 型。结论双相 I 型和 II 型在很多特征上并无显著差异。例如，两组患者双相障碍家族史情况类似，抑郁及躁狂/轻躁狂发作的起病年龄同样相仿。尽管分析显示，双相 I 型患者心境正常的时间比例显著高于双相 II 型，但这一现象究竟是自然病程的一部分，还是治疗的结果，目前并不明确。96个症状条目中，大部分在两组患者中的存在比例也无显著差异。研究者指出，最简约的双相 I 型及 II 型鉴别点或许是一个单一变量，即「是否曾出现妄想和/或幻觉」；这也与历史概念一致——双相 I 型曾被称为「躁狂抑郁型精神病」。然而，临床实际情况往往较为复杂，如一些患者的精神病性症状时有时无，另一些患者早年有而此后再未出现等。作者建议使用维度概念评估精神病性症状，包括严重度、出现频率、时长等。文献索引：1. Parker G, Tavella G, Macqueen G, et al. Revising Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, criteria for the bipolar disorders: Phase I of the AREDOC project. Aust N Z J Psychiatry. 2018;52(12):1173-1182. doi:10.1177/00048674188083822. Parker, G., Tavella, G., Ricciardi, T., Hadzi‐Pavlovic, D., Alda, M., Hajek, T., Dunner, D.L., O’Donovan, C., Rybakowski, J.K., Goldberg, J.F., Bayes, A., Sharma, V., Boyce, P. and Manicavasagar, V. (2020), Refined diagnostic criteria for the bipolar disorders: Phase Two of the AREDOC project. Acta Psychiatr Scand. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/acps.13218

关注双相障碍共病焦虑的药物治疗 本项系统综述及meta分析显示，相比于安慰剂，活性药物（主要为非典型抗精神病药）可有效改善双相障碍患者的焦虑症状，效应量与治疗抑郁症状相当，且可接受度良好。然而，尽管真实世界中的双相障碍患者常常受到焦虑的困扰，但在大部分随机对照研究中，研究者的注意力仍集中在抑郁症状上；37项随机对照研究（RCTs）中，只有5项将焦虑症状作为主要转归，提示针对此课题研究的缺乏。近年来的指南及其他循证学证据提示，针对存在显著焦虑症状的心境障碍患者，喹硫平或可视为一种有效的选择。焦虑在双相障碍患者中相当常见，至少50%的双相患者在一生的某个时间满足焦虑障碍的诊断标准。伴发焦虑与双相患者心境发作更频繁和严重、病程更长、物质滥用更常见、自杀风险更高显著相关，还可以预测锂盐疗效不佳。即便只是亚临床的焦虑，对双相障碍的治疗也会造成不利的影响。另一方面，双相障碍伴发焦虑的治疗很有挑战性。一般情况下，5-HT能抗抑郁药是焦虑障碍的一线治疗；然而对于双相患者而言，此类药物可能升高心境不稳甚至转躁的风险。苯二氮类药物是另一类常用的抗焦虑药，但双相患者共病物质滥用的比例又很高。针对双相共病焦虑的药物治疗，目前只有一项发表于十年前的综述，有必要加以更新。研究简介 在这一背景下，加拿大多伦多成瘾与精神健康中心（CAMH）Clare Cullen及其合作者开展了一项系统综述及meta分析[1]，纳入了MEDLINE、Embase、PsycInfo、Web of Science、clinicaltrials.gov、the ISRCTN 2020年12月前收录的相关随机对照研究（RCTs），旨在评估双相障碍伴发焦虑的药物治疗的疗效及耐受性。该研究9月10日在线发表于Bipolar Disord.（影响因子 6.392）。 入组研究纳入的均为年龄18-65岁、基于ICD或DSM系统明确诊断为双相 I 型或 II 型障碍的患者，对活性药物相比于安慰剂或活性对照的疗效及耐受性进行了比较。研究主要转归为活性药物针对伴发焦虑症状的疗效，次要转归包括药物对抑郁及躁狂症状的影响；全因停药率被作为可接受度指标。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献。研究结果研究者从4,031篇题录中筛选出37项符合入组标准的RCTs，但大部分研究重点关注的是抑郁、躁狂或轻躁狂症状，仅5项RCT将焦虑症状作为主要转归指标。17项研究（4,695名患者）提供了可供计算至少一个转归效应量的信息，被纳入meta分析。焦虑症状13项研究（2,175名患者）提供了有关焦虑症状改善的数据，所涉及的活性药物主要为非典型抗精神病药。随机效应meta分析显示，活性药物的抗焦虑疗效显著优于安慰剂，但效应量较小（SMD = -0.22, 95% CI: -0.34~-0.11）。研究间异质性较低（I2=26%）。meta回归分析显示，基线焦虑症状更严重时，活性药物相比于安慰剂的抗焦虑疗效优势更明显（QM = 7.39, p = 0.007）。值得注意的是，活性药物的抗焦虑疗效与抑郁症状的改善存在相关性（z = 3.98, p = 0.046）；调整抑郁症状因素后，活性药物的抗焦虑效应量进一步下降，但相比于安慰剂的优势仍有统计学意义（SMD = -0.15, 95% CI: -0.28 ~ -0.02）。具体到药物，卡利拉嗪、奥氮平单药治疗、奥氟合剂、喹硫平均拥有抗焦虑疗效显著优于安慰剂的证据，但这些药物之间并无直接比较。抑郁/躁狂/轻躁狂症状13项研究（2,511名患者）提供了有关抑郁症状改善的数据。分析显示，活性药物的抗抑郁疗效显著优于安慰剂，但效应量较小（SMD = -0.21, 95% CI: -0.39~-0.03）。活性药物对躁狂/轻躁狂症状的影响与安慰剂无显著差异（SMD = -0.12, 95% CI: -0.28 ~ 0.03）。可接受度针对28项研究、7,424名患者的分析显示，活性药物与安慰剂组的全因停药率无显著差异（OR=0.98, 95% CI: 0.91-1.06）。结论本项系统综述及meta分析显示，相比于安慰剂，活性药物可以有效改善双相障碍患者的焦虑症状，效应量与治疗抑郁症状时相当，且可接受度良好。尽管真实世界中的双相障碍患者常常受到焦虑的困扰，但在大部分RCTs中，研究者的注意力仍然集中在抑郁症状上；37项RCT中，只有5项将焦虑症状作为主要转归，提示针对此课题研究的缺乏。未来有必要进一步开展设计精良的RCTs，以进一步评估药物针对双相障碍各时期焦虑症状的短期及长期疗效。喹硫平或可一用2018年CANMAT/ISBD双相障碍指南[2]指出，针对两项随机双盲对照研究的汇总分析显示，喹硫平在改善双相抑郁患者的焦虑症状方面优于安慰剂。一项今年发表于J Clin Psychopharmacol.的系统综述[3]中，研究者探讨了喹硫平针对心境障碍（双相障碍及单相抑郁症）焦虑维度症状的疗效，共纳入了27项RCTs。结果显示，在其中20项RCTs中，喹硫平针对焦虑症状的疗效显著优于安慰剂或活性对照；另外7项RCTs中，喹硫平未显示出显著优势。该研究的作者同样指出，尽管大部分入组研究并非以焦虑症状作为主要转归指标，但基于现有结果，对于存在显著焦虑症状的心境障碍患者，喹硫平或可视为一种有效的选择。文献索引：1. Cullen C, Kappelmann N, Umer M, Abdolizadeh A, Husain MO, Bonato S, Sharma G, Xue S, Ortiz A, Kloiber SM, Mulsant BH, Husain MI. Efficacy and acceptability of pharmacotherapy for comorbid anxiety symptoms in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Bipolar Disord. 2021 Sep 10. doi: 10.1111/bdi.13125. Epub ahead of print. PMID: 34506075.2. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S, Alda M, MacQueen G, Milev RV, Ravindran A, O'Donovan C, McIntosh D, Lam RW, Vazquez G, Kapczinski F, McIntyre RS, Kozicky J, Kanba S, Lafer B, Suppes T, Calabrese JR, Vieta E, Malhi G, Post RM, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170. doi: 10.1111/bdi.12609. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29536616; PMCID: PMC5947163.3. Crapanzano C, Damiani S, Guiot C. Quetiapine in the Anxiety Dimension of Mood Disorders: A Systematic Review of the Literature to Support Clinical Practice. J Clin Psychopharmacol. 2021 Jul-Aug 01;41(4):436-449. doi: 10.1097/JCP.0000000000001420. PMID: 34166261.

Malhi等在Bipolar Disord.的一篇社论中呼吁，锂盐在心境障碍患者中应得到更广泛的应用。这一观点与本文作者两年前的观点一致。锂盐被广泛视为双相障碍维持治疗的一线药物，同时具有抗自杀、免疫调节及神经保护效应。然而，锂盐的临床使用显著不足，一方面与其他心境稳定剂陆续上市及积极开展营销有关；另一方面，锂盐常被视为一种「有毒的药物」，而且不仅其他科医生这样想，主流精神医学界也存在这一观念，主要针对的是甲状腺毒性、肾毒性及认知副作用。作为资深心境稳定剂，锂盐长期治疗的临床经验超出其他心境稳定剂很多倍。双相障碍患者中，有三分之一属于「锂盐高度有效者」，锂盐单药治疗即可完全预防心境事件复发。这些患者往往具有一系列特征，如发作期与发作间期泾渭分明，发作间期处于缓解状态，没有或几乎没有精神科共病等。其他与锂盐疗效出色相关的临床特征包括情感增盛型人格（hyperthymic personality），起病较晚，以及较早使用锂盐预防复发。存在自杀风险的双相障碍患者很有必要考虑锂盐治疗，因为锂盐是心境稳定剂中预防自杀效果最好的。甲状腺毒性？本文作者开展的研究显示，使用锂盐者的促甲状腺激素（TSH）水平及甲状腺体积均显著高于未使用锂盐者。然而，两组患者在病程中发生甲状腺功能减退症的比例相差无几（24% vs. 18%），提示双相障碍本身可能就是甲减的高危因素。一旦发生甲减，左甲状腺素疗效良好；并且，目前未发现锂盐长期治疗与抗甲状腺抗体之间的相关性。肾毒性？锂盐导致间质性肾病的风险也引发了广泛的顾虑。肾毒性可发生于锂盐治疗10-20年后，导致肌酐水平升高及肾小球滤过率（GFR）下降。临床常见的做法是停用锂盐，换用另一种心境稳定剂。然而，停用锂盐时应谨慎，尤其是那些疗效很好的患者，因为其他心境稳定剂的疗效真的可能不及锂盐。对于大部分患者而言，完全停用锂盐后复发风险很高，日后治疗的难度也会升高。因此，当患者发生锂盐相关肾病时，建议密切监测肾功能变化，如有需要则降低锂盐剂量。对于锂盐治疗高度有效的患者，即便仅保留非常低的剂量也可能很有效。认知损害？一些医生还认为，锂盐会导致认知损害。这个想法与研究结果恰恰相反，即锂盐其实可以增强学习及记忆功能。本文作者开展的研究显示，锂盐预防治疗的效果决定了患者的认知功能状态——神经心理测验中，锂盐治疗无效者的认知表现显著劣于其他锂盐治疗组及健康对照；另一方面，锂盐高度有效者的表现优于其他锂盐治疗组，无异于健康对照。确保血锂水平适宜，避免过量中毒，可以在很大程度上避免锂盐对认知（也包括其他系统）的不良效应。与锂盐「金婚」的患者2016年，本文作者团队曾介绍了五名患者长期使用锂盐后的躯体转归情况——这五名患者包括两名男性患者及三名女性患者，目前年龄64-79岁，接受锂盐治疗均已超过40年，疗效相当理想。这些患者的病程均呈现显著的发作性特征，发作间期处于缓解状态，发作期与缓解期界线分明，且均未共病焦虑障碍、物质滥用等精神障碍。四名患者的血锂水平维持在0.60-0.65mmol/l，另一名维持在0.7-0.8mmol/l。两名男性患者均出现了慢性肾脏病的症状，但均无显著进展，维持在较平稳的状态。一名女性患者罹患桥本甲状腺炎，使用甲状腺素治疗。所有患者的认知功能均与健康同龄人相当，直到55-65岁时仍处于活跃的工作状态，可以胜任家庭与社会角色。这些患者普遍在病程早期即启动锂盐治疗，其中三名患者在病程头两年内即开始使用锂盐。近日，其中一名患者前来复诊。该患者已使用锂盐成功治疗长达五十年之久，可视为锂盐高度有效者的「样板」。如上文所述，该患者属于情感增盛型人格，且在病程早期即开始使用锂盐。长期使用锂盐并未对其总体健康状况造成影响，甚至消除或很大程度上减少了该患者口唇疱疹的复发。事实上，锂盐的抗病毒效应也可能与其改善双相障碍及阿尔茨海默病患者认知功能的效应有关。文献索引：Rybakowski, J.K. (2020), Lithium the benefits of long‐term treatment. Bipolar Disorders. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1111/bdi.13033