感染科

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原(I和Ⅲ型)主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，使肝窦逐渐演变为毛细血管，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞)，该细胞增生活跃，可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，称为肝纤维化。如果继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。因此在平时生活习惯上要注意，下面就介绍一些饮食方面的原因。（一）饮食原则：1、高热量膳食，每日总热量一般不应低于8400千焦（2000千卡）。2、高蛋白膳食不仅有利于肝细胞的修复，而且对有低蛋白血症和腹水的患者更为适宜。每日每千克体重可供给1、5克蛋白质，尤其应有足够数量的优质蛋白质。但晚期肝硬变伴肝昏迷患者则应减少蛋白质摄入。3、应采用低脂肪、少产气及代纤维膳食。4、注意补充含维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素C和B族维生素丰富的食物。5、有腹水者，应限制食盐摄入。6、胆碱、蛋氨酸等是超脂性物质，在小米、白面、牛奶、燕麦等食品中含量较丰富，应注意补充。7、少量多餐，可在三餐之外增加2餐点心。8、饮食应细软、易消化、少刺激。（二）食物选择要点：1、奶、蛋、鱼、瘦肉、豆制品等优质蛋白质食品，在每日膳食中应轮换供应。2、可适当选用葡萄糖、蔗糖、蜂蜜、果汁等易于消化的单双糖类，以增加肝糖原储备。3、酵母含丰富B族维生素，应注意供应。4、忌酒精和一切辛辣及刺激性食品。5、避免油炸及干硬食品。6、少吃或不吃含纤维较多的食品以及产气多的食品，如芹菜、韭菜、黄豆芽、红薯、干豆类、汽水、萝卜等。7、红豆具有清热解毒、健脾益胃、利尿消肿、通气除烦等功能，可治疗小便不利、脾虚水肿、脚气等症。

对于慢性肝病患者来说，“肝硬化”并不是一个陌生的概念，但对“肝纤维化”也许未必十分了解。肝纤维化并不是一种独立的疾病，而是一种伴发于多种慢性肝病的肝脏病变，是当肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。举个简单的例子，当我们的某处皮肤出现了破损或伤口，等到伤口长好时就会留下或大或小的疤痕。这种疤痕由纤维组织形成，而结疤的过程就叫纤维化。肝纤维化的过程就类似于结疤的过程，只不过结疤的场所是在肝脏。肝脏因各种原因出现细胞炎症，坏死的肝细胞将被机体清除，肝脏进行自我修复时，就会不断有纤维组织增生，最终将破坏正常肝组织的结构，形成许多由纤维组织包绕的结节，肝脏质地变硬，就会形成肝硬化。也就是说，肝纤维化实际上是肝脏对各种病因导致组织损伤的修复反应，是一个漫长而复杂的临床病理过程。如不及时治疗，则多数患者将进展至肝硬化，进而导致慢性肝功能衰竭、门静脉高压等。因此，也可以说“肝纤维化”和“肝硬化”之间是一个由量变到质变的关系。 对于慢性肝病患者来说，当肝脏持续有慢性炎症存在时，多会同时伴有肝纤维化。导致肝细胞慢性炎症的原因有很多，目前慢性乙型肝炎仍是我国肝纤维化最为常见的病因，慢性丙型肝炎也不少见。这两类肝炎都因肝炎病毒复制，导致人体的免疫系统功能的紊乱，使得免疫淋巴细胞在清除病毒时，“误伤”肝细胞，产生肝脏内炎症，从而诱导了纤维组织增生，致使肝纤维化。随着人民生活水平的提高，我国酒精性肝病和非酒精性肝病的发病率不断上升，这两种肝病均可表现为脂肪在肝脏细胞中过度沉积，严重时可以出现脂肪性肝炎，如不积极治疗，损伤的肝细胞也可刺激肝内纤维组织的大量增生，由肝纤维化发展到肝硬化。其他如药物性肝病、代谢性肝病、自身免疫性肝病或血吸虫病等，随着对这些慢性肝病认识水平的不断提高，诊断技术的不断改进，上述病因所致的肝纤维化在临床上也将越来越多地被发现。由于每个患者体质情况和发病情况不一样，纤维化的程度与病情的程度或病程的长短有时并不一定成正比关系。肝癌是各种肝病中最为凶险的疾病，亦常常同时伴有肝硬化。而很多的临床研究也表明，从肝炎到肝硬化再到肝癌，三者存在很强的联系。 由于持续进展的肝纤维化最终可导致肝硬化，甚至出现肝脏功能的衰竭、肝癌而危及生命，因此，与大多数疾病的诊疗一样，早诊断、早治疗是治疗肝纤维化的重要条件，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化。准确判断肝纤维化程度是了解慢性肝病预后、评价抗纤维化疗效和决定治疗终点的关键环节。但由于肝纤维化没有特殊的临床表现，它的诊断目前主要还是依据肝脏组织病理学、影像学（B超、CT等）和血清学检查。其中，肝活检组织病理学检查至今仍是诊断肝纤维化，特别是肝纤维化分期的“金标准”。另外，近年来应用于医疗市场的切变弹性探测仪(Fibroscan) 具有无创、快速、简便、客观定量等优点，可对慢性肝炎患者进行瞬时肝脏弹性测定，已成为临床上诊断肝纤维化的新方法。 10多年前，肝纤维化被认为是不可逆转的。但多年来，经过科研人员的不懈努力，证明肝纤维化甚至早期肝硬化可以逆转。对于肝硬化患者，抗肝纤维化治疗可以减慢疾病发展的速度，延长生命。即使肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化来治疗并发的肝硬化。对于肝纤维化的治疗，目前尚无安全有效的西药。我国中西医肝病研究者近20多年来勤奋挖掘祖国医学的宝库，开发了一些预防和治疗肝纤维化有效的中药复方制剂，体现了中医药在抗肝纤维化方面的优势。而针对肝病病因进行的治疗也对延缓或减轻肝纤维化起了重要作用，如针对慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗，减少铁、铜摄入治疗以及戒酒、运动、改变生活方式等也可减轻肝纤维化程度。与此同时，科研人员仍在持续不断地积极探索适用于临床的抗肝纤维化药物。 综上所述，明确肝纤维化的病因并给予有效的病因治疗对于阻断甚至逆转肝纤维化至关重要，而及早、准确地进行肝纤维化诊断和分期是判断慢性肝病预后以及评价抗纤维化疗效的必要前提。随着人们对肝纤维化发生机制的深入认识，将会有更多的有效抗肝纤维化的中西药物、生物药从实验室走上临床。人类战胜肝纤维化的目标终将实现。

有次门诊，遇到一个配恩替卡韦男病人，40岁，慢性乙肝。恩替卡韦已经治疗5年了。患者顺便给我看了他的近期化验单，病情稳定，HBVDNA低于检测水平，小三阳，HBsAg120IU/ml。患者乙肝表面抗原低，又无慢性病，所以建议她考虑使用长效干扰素，争取拿块金牌（即临床治愈）。患者本来只是配个药，看下化验单，忽然听说要打针了，也是比较怀疑吧，就推说考虑下。这一考虑，过半年，又碰到他来复查，这次仍然HBsAg较低。所以再次建议他联合干扰素治疗。这回患者推说家里小孩中考，仍然说考虑考虑。后来的一年多，患者每次都会来我门诊复诊，而我都会解释下干扰素的优势、不良反应等。终于患者决定联合干扰素治疗了。这时，距离我第一次建议他干扰素治疗大约过了2年了。给予恩替卡韦联合Peg-IFN180ug治疗，每4周复查。24周HBsAg转阴了。48周停干扰素，同时停ETV。此时HBsAg转阴。HBsAb阳性。72周复查，HBsAg转阴，HBsAb653.42mIU/ml。患者本人非常高兴。获得了乙肝临床治愈，摘掉了乙肝的帽子。临床治愈或者功能性治愈是慢乙肝治疗的理想目标。那究竟什么是功能性治愈呢？简单讲就是乙肝表面抗原（HBsAg）阴转。尽管它还不能完全清除肝脏细胞中的乙肝病毒DNA（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA），但是可以达到在血液中检测不到乙肝抗原和乙肝病毒的DNA。目前抗病毒药物有两类，一类是直接作用于病毒复制周期不同靶点的核苷（酸）类，如恩替卡韦、替诺福韦等；另一类为治疗疗程有限的长效干扰素（PEG-IFN）。然而单独应用PEG-IFN或核苷（酸）类难以实现HBsAg清除。长期NA治疗cccDNA和HBsAg能水平逐渐下降，但HBsAg阴转率仅０～３％, 停药后复发率高,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久, 但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差, PEG-IFＮ单药治疗HBsAg阴转率为3％～7％, 稍高于NA治疗。既往的研究发现，长期NA治疗序贯长效干扰素，HBsAg<1500IU/ml患者治疗48周时HBsAg阴转率较高（22.2%～26.5%）。治疗第12周或24周时HBsAg<200IU/ml的患者可获得HBsAg阴转(48.9%～77.8%)。HBsAg滴度可帮助识别干扰素治疗的优势人群。因此，HBsAg低滴度，尤其是年轻患者，千万不要放弃乙肝临床治愈的机会。即使获得HBsAg阴转，仍需长期监测。建议治疗结束后第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次，此后若HBsAg持续阴性可延长至每年随访1次。若出现复发，综合评估后可考虑再治疗。