河北北方学院附属第一医院

肝硬化遇上糖尿病，降糖药需要如何选？2型糖尿病（T2DM）和肝硬化是两种常见的慢性疾病，T2DM是各种病因的慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素，而肝硬化对糖代谢的影响也会促进糖尿病的发生。肝硬化患者糖尿病患病率高达30.7%，显著高于普通人群的11.2%。随着肝硬化患者糖尿病高流行率和非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化日益增多，肝硬化合并糖尿病人群面临的诊断和治疗问题越来越突出。那么，当肝硬化遇上糖尿病，降糖药需要如何选？我们来看最新《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》怎么说！肝硬化合并糖尿病患者的临床特征肝硬化合并糖尿病患者与普通的T2DM患者临床特征有较大差异：（1）大约半数患者存在营养不良和肌少症；（2）部分患者存在中度至重度肝功能损伤；（3）经常发生低血糖反应。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗。肝硬化合并糖尿病患者选择降糖药的基本原则降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综合考虑以上因素。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则见表1。表1肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则注：DPP‑4i为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；SGLT2i为钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP‑1RA为胰高糖素样肽‑1受体激动剂。a除外维格列汀，肝功能损伤是应用维格列汀的禁忌证；b除外艾塞那肽和利司那肽，肝功能损伤是应用两者的禁忌证。肝硬化合并糖尿病患者降糖药的用药推荐1、二甲双胍二甲双胍以原型通过肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，不经过肝脏代谢，几乎不引起或不增加肝功能损伤风险。推荐意见1：二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者肝细胞癌（HCC）的发生风险，可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者。[证据质量：B]推荐意见2：肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。[证据质量：B]2、吡格列酮吡格列酮是胰岛素增敏剂，在肝脏代谢，目前尚无吡格列酮在肝功能不全患者的药代动力学数据。推荐意见：吡格列酮可用于肝功能良好或轻度损伤的肝硬化患者，需警惕体质量增加、心力衰竭、骨折等不良反应。[证据质量：A]3、磺脲类和格列奈类药物磺脲类药物通过非血糖依赖方式刺激胰岛素分泌而降低血糖，常用药物有格列苯脲、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪。其不良反应主要是低血糖、增加体质量和胃肠道反应，部分患者会发生胆囊炎和肝损伤。格列奈类药物是一种非磺脲类促胰岛素分泌剂，瑞格列奈和那格列奈的半衰期较磺脲类药物短，完全由肝脏代谢，无明显肾脏排泄。肝功能损伤患者对瑞格列奈的清除率显著降低。推荐意见1：磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。[证据质量：B]推荐意见2：肝功能损伤的肝硬化患者禁用瑞格列奈，肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈，肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。[证据质量：A]4、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP‑4i）DPP‑4i是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，主要通过肾脏排泄，不易诱发低血糖反应且不增加体质量。推荐意见：利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者中无需调整剂量，西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，而维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。[证据质量：B]5、钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂SGLT2i通过增加肾脏葡萄糖排泄来降低血糖，不引起低血糖反应，并具有心血管和肾脏获益。推荐意见：SGLT2i的药物蓄积量随着肝硬化患者肝功能的减退而增加，SGLT2i或可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者。[证据质量：B]6、阿卡波糖阿卡波糖是α‑糖苷酶抑制剂，竞争性抑制位于小肠刷状边缘的α‑葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖。推荐意见：阿卡波糖可以安全用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，重度肝功能损伤者应避免使用阿卡波糖。[证据质量：B]7、胰高糖素样肽‑1受体激动剂GLP‑1RA以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，从而降低血糖。根据药代动力学特征，可分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。推荐意见：利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物。不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治疗。[证据质量：B]8、胰岛素肝脏是胰岛素代谢的主要器官（占40%~50%），肝硬化肝损伤会影响胰岛素水平及其降糖作用，并增加低血糖风险。胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一，可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。鉴于老年人合并糖尿病的肝硬化患者血糖控制目标相对宽松，建议参考ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准（2021）”，采用去强化胰岛素降糖策略治疗肝硬化合并糖尿病患者，详见图1。图1 肝硬化合并糖尿病的去强化胰岛素治疗方案推荐意见：胰岛素可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，但需要定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度。[证据质量：A]肝硬化合并糖尿病患者需要接受综合治疗，个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。如对于超重且肝功能良好肝硬化患者、营养不良合并肌少症的肝硬化患者和需合并应用调脂药物的T2DM患者，应分别在饮食控制方案、营养支持及合理选择降脂药物等方面制定个性化管理方案。

甲亢治疗三选一，吃药？手术？还是碘-131？甲状腺功能亢进症（甲亢）是内分泌科常见病，最常见的甲亢病因是Graves病。目前主要的治疗方案包括抗甲状腺药物（ATDs）、放射性碘（radioactiveiodine,RAI）以及手术治疗。每种治疗方式各有利弊，但从这三种治疗方法对生活质量的长期影响相似，应由医患共同商定最终采用的治疗方案。一、何时选用抗甲状腺药物（ATDs）治疗？1、缓解可能性高的甲亢患者，如甲亢病情较轻、甲状腺肿大不明显、TRAb阴性或低滴度的Graves病患者；2、妊娠；3、老年或因其他疾病身体状况较差不能耐受手术，或预期生存时间较短者；4、手术后复发或既往有颈部手术史又不宜行131I治疗者；5、需要在短期内迅速控制甲亢病情者优先采用ATDs治疗；6、中至重度活动性Graves眼病患者优先采用ATDs治疗；7、胎儿和新生儿甲亢。二、何时不推荐抗甲状腺药物（ATDs）治疗？明确禁忌证包括既往出现了已知的主要ATDs不良反应,如粒细胞缺乏、重度药物性肝损伤、ANCA阳性血管炎、严重过敏等。三、何时选择放射性碘（RAI）治疗？1、合并骨骼肌周期性瘫痪、右心衰竭、肺动脉高压、充血性心力衰竭、心房颤动的甲亢患者；2、合并肝功能损伤；合并白细胞或血小板减少的甲亢患者；3、计划半年后妊娠的甲亢患者；4、老年患者(特别是伴发心血管疾病者)5、病程较长的甲亢患者6、ATDs疗效差或多次复发；7、ATDs过敏或出现其他治疗相关不良反应；8、有手术禁忌证或伴发疾病使手术风险高；9、既往有颈部手术或接受过外部照射。四、何时不推荐放射性碘（RAI）治疗？1、妊娠期和哺乳期患者；2、确诊或可疑有甲状腺癌患者。五、何时选择手术治疗？1、经内科规范治疗效果不佳者；尤其是在TRAb水平特别高的情况；2、对ATDs产生严重不良反应者；3、不愿或不宜行131I治疗或131I治疗效果不佳者；4、计划在6个月内达到甲状腺激素正常而备孕女性；5、症状性压迫或大甲状腺肿；有巨大甲状腺结节或在甲状腺核素扫描中无摄取或摄取功能较低的甲状腺结节；6、有甲状腺恶性肿瘤病史或疑似者（例如细胞学可疑或不确定）；7、并存甲状旁腺功能亢进需要手术；8、伴中重度GO，内科治疗效果不佳者； 9、患者有主观愿望要求手术以缩短疗程而迅速改善甲亢症状者。六、何时不推荐手术治疗？1、全身情况差，如伴有严重心、肝、肾等器质性病变；2、合并有恶性疾病终末期等消耗性疾病，不能耐受手术者；3、妊娠早、晚期。

2022版中国甲亢/甲状腺毒症诊治指南GD的药物治疗注释：绿色部分为注释内容一、β-受体阻滞剂的应用有症状的甲亢患者，尤其老年患者、静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受体阻滞剂。首选非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔，10~40mg/次，每6~8h口服1次。多数情况下，小至中剂量的β-受体阻滞剂足以缓解甲亢症状，偶有需要很大剂量控制心率至正常上限。大剂量普萘洛尔(≥160mg/d)还可抑制外周组织中T4向T3的转化。非选择性β-受体阻滞剂(如普萘洛尔)因对β1-受体选择特异性不强，通常禁用于支气管痉挛性哮喘患者。选择性β1-受体阻滞剂(美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔等)具有更好的心脏保护和心房颤动预防效果，对支气管痉挛性哮喘患者、有轻度气道阻塞疾病或存在雷诺现象的患者，可小心应用选择性β1-受体阻滞剂，注意密切观察肺部情况。超短效选择性β1-受体阻滞剂艾司洛尔因其半衰期短，容易逆转，可在重症监护环境下静脉输注谨慎用于严重甲亢或甲亢危象患者。对不能耐受或存在β-受体阻滞剂禁忌证的患者，可应用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如维拉帕米和地尔硫倬控制心率，或应用伊伐布雷定口服。甲状腺激素过多会增加交感神经系统对儿茶酚胺的敏感性。阻断受体部位儿茶酚胺反应的药物(如普萘洛尔)可改善甲状腺毒症的一些表现，通常在治疗中用作辅助药物。β受体阻滞剂可迅速改善震颤、心悸、多汗和眼睑退缩等主诉。所有有症状的甲状腺毒症患者，特别是老年患者和静息心率超过90次/分钟的患者或同时存在心血管疾病的患者，建议使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂在硫酰胺类药物或放射性碘治疗起效前的间隔时间内最有效。心得安除了具有β-肾上腺素受体拮抗剂的作用外，还可抑制5′-脱碘，从而导致血浆T3减少，血浆反向T3增加。心得安（每6小时20-40mg）或更长效的β-受体阻滞剂（即阿替洛尔/比索洛尔）可用于控制肾上腺素能症状，例如心悸和震颤，尤其是在ATD起效前的早期阶段。高剂量普萘洛尔抑制T4向T3的外周转化；每日服用80mg普萘洛尔(20mg剂量，每日四次)时，血浆T3减少20%，服用160mg(四次40mg剂量/日)时，血浆T3减少30%。无膜稳定活性的β-阻断剂不会降低血浆T3，但对β-阻断剂的临床反应与T3的降低无关。使用普萘洛尔的经验最多，但也有禁忌症(如哮喘和慢性阻塞性肺病)。具有更高心脏保护作用和更好的房颤预防作用的心脏选择性β受体阻滞剂是另一种选择，特别是对于哮喘患者；可能首选具有相对β1选择性的长效药物，如阿替洛尔(25-100mg，每日一次或两次)和美托洛尔(25-50mg，每日两次或三次)。关于选择性β1-受体阻滞剂的其他情况可见甲亢危象的内容。所有房颤患者均应考虑使用华法林或直接口服抗凝剂进行抗凝治疗。如果使用地高辛，则在甲状腺毒性状态下通常需要增加剂量。推荐5-1：所有有症状的甲亢患者，尤其老年患者、静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受体阻滞剂。(强推荐，中等质量证据)二、ATDs治疗的适应证和禁忌证ATDs自20世纪40年代引入临床应用，一直是治疗甲亢的主要方法之一。ATDs治疗甲亢是控制甲状腺功能而不是针对病因治疗，但ATDs可能具有有益的免疫抑制作用，或通过改善甲状腺功能亢进状态，从而使失调的免疫功能恢复正常。经一定时间ATDs系统治疗，停药后有相当一部分甲亢患者可痊愈，缓解率约为30%~70%，平均50%。ATDs优点为疗效肯定，不破坏甲状腺组织，故不会造成永久性甲减。但所需疗程较长、停药后复发率较高且可能出现白细胞减少、肝功能损害和过敏等药物不良反应为其缺点。少数患者可引发严重药物不良反应。ATDs包括咪唑类和硫脲类，代表药物分别为MMI和PTU。作用机制均是通过抑制TPO而抑制甲状腺激素的合成。两类药物的体内代谢方式相似，口服后从胃肠道吸收，在甲状腺浓聚。MMI半衰期长，为4~6h，故可每天1次服药。PTU半衰期短，仅为1~2h，需6~8h服药1次。卡比马唑是MMI的前体，在肝脏转化为MMI发挥作用，其药理作用和不良反应与MMI相似。目前临床上还有应用MMI乳膏外用治疗甲亢，尚需更多的临床证据。治疗甲状腺毒症的主要药物是硫酰胺类药物:卡比马唑(CBZ)、甲巯咪唑(MMI)和PTU。CBZ不是活性成分，在肝脏中迅速脱羧为活性物质MMI。等效剂量为40mgCBZ、30mgMMI和400mgPTU。这些药物均可抑制甲状腺过氧化物酶的功能，从而减少甲状腺碘的氧化和有机化、碘酪氨酸偶联和甲状腺激素生物合成。此外，大剂量的PTU(而非甲巯咪唑)会削弱D1在甲状腺和外周组织中将T4转化为T3的能力。因此，大剂量PTU可更迅速地缓解非常严重的甲状腺毒症。MMI的血浆半衰期约为6小时，而PTU半衰期约为1.5小时。两种药物都会在甲状腺积聚。MMI的日剂量可单次给药，而PTU的日剂量分为三次，每隔8小时给药一次。在严重甲状腺功能亢进患者中，有时可能需要拆分MMI的日剂量。每日单次给药可提高依从性，应尽可能使用。硫酰胺类药物可穿过胎盘，抑制胎儿甲状腺功能。MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用。体外MMI通过抑制IFNγ直接或间接降低HLA-DR在甲状腺细胞上的表达。在体内，MMI可降低甲状腺内活化T细胞的数量和血清TSHRAb的浓度(但不会降低壁细胞抗体等非甲状腺抗体的浓度)。在放射性碘治疗前给予MMI(而非糖皮质激素)可减弱131I后通常观察到的TSHRAb增加。然而，尚未解决的问题是，这些影响是由药物对免疫系统的作用直接引起，还是由正常甲状腺状态的恢复间接引起。MMI和PTU的对比总结见表S4-1；抗甲状腺药物的机制总结见表S4-2。表S4-1抗甲状腺药物的药理学和药代动力学（2018ETA指南）表S4-2：抗甲状腺药物的作用机制甲状腺内抑制：碘的氧化和有机化碘酪氨酸偶联甲状腺球蛋白生物合成滤泡细胞增长甲状腺外T4向T3转化的抑制（PTU）ATDs可用于：初发的GD甲亢患者、甲亢手术前、131I治疗前和治疗后阶段。甲亢病情较轻、甲状腺肿大不明显、TRAb阴性或滴度轻度升高的GD患者优先选择ATDs，缓解可能性较高。老年或因其他疾病身体状况较差不能耐受手术，或预期生存时间较短者；手术后复发或既往有颈部手术史又不宜行131I治疗者；需要在短期内迅速控制甲状腺功能者优先采用ATDs治疗。MMI较PTU效能强10倍，临床虽等效剂量使用，但因MMI半衰期较长，故临床实际效果要强于PTU。妊娠早期MMI可能有致胎儿皮肤缺失等畸形风险，故妊娠早期首选PTU，后者可能导致的畸形相对较轻。甲状腺危象抢救时需要迅速降低血中有活性的甲状腺激素，PTU有抑制T4向T3转化的作用，故甲亢抢救时推荐使用PTU。ATD是GD的一线治疗，特别是在年轻患者中，以及用于GD患者在RAI治疗或甲状腺手术之前的短期治疗。推荐5-2：MMI和PTU均为GD的主要治疗药物。采用ATDs治疗时一般首选MMI，以下情况可考虑优先使用PTU：妊娠早期；治疗甲状腺危象时；对MMI反应差又不愿意接受131I和手术治疗者。(强推荐，中等质量证据)三、ATDs初始治疗及剂量调整ATDs遵循的基本原则为初始大剂量，之后减量和维持，如何减量及随访一直缺乏明确的标准，这一原则在使用过程中很难统一和标准化。ATDs初治期一般初始剂量MMI为10~30mg/d，可单次或分次服用。PTU起始剂量100~300mg/d，分次服用。部分患者症状较轻，甲状腺激素增高幅度不很大，可酌情减少ATDs的剂量。部分患者症状重、甲状腺激素升高幅度大，则需要较大剂量的ATDs。美国ATA指南建议FT4在正常上限的1~1.5倍时MMI初始剂量为5~10mg，1.5~2倍时MMI初始剂量为10~20mg，2~3倍时MMI初始剂量为30~40mg，可供参考。通常在初始治疗1个月检测甲状腺功能，如果FT3、FT4下降至接近或达到正常范围进入减量期，MMI可减少5~10mg/d，或PTU可减少50~100mg/d；如果FT3、FT4下降不明显再延长原剂量服药；如果FT3、FT4不降反升高，则需适当增加ATDs剂量，1个月后复查，再调整剂量。当TSH、FT3、FT4正常，MMI减量至5mg/d，或PTU至50~100mg/d时随访时间可适当延长，甲状腺功能维持正常ATDs再减量，并以维持TSH正常的最小剂量维持治疗。在随访过程中出现TSH降低或FT3、FT4升高，可延长治疗或增加ATDs剂量，或重新开始治疗。当前指南同意MMI(CBZ)应适用于几乎所有选择ATD治疗的非妊娠患者。指南还建议应告知患者ATD的副作用，以及如果患者出现黄疸、浅色粪便、尿暗、发热或咽炎时应及时通知医生的必要性。理想情况下，该信息应以书面形式提供。ATD治疗前，建议获取基线全血细胞计数(包括有白细胞各比例计数)和肝脏概况(包括胆红素和转氨酶)。ATD恢复正常甲状腺状态可根据滴定法或阻断-替代方案进行。在滴定法中，从相对较高的20-30mgMMI(或30-40mgCBZ)单次每日剂量开始。FT4和T3浓度多数在4-6周后达到正常水平，之后应将MMI剂量逐渐减少至维持剂量约5-10mgMMI，以保持患者甲状腺功能正常。在开始治疗后3-4周检查甲状腺功能，并且基于游离T4和游离T3水平滴定剂量。相当一部分患者在治疗3-4周内达到甲状腺功能正常。TSH水平通常会被抑制数月，因此不是早期治疗反应的敏感指标。在少数服用PTU的患者中，高起始PTU剂量为300-400mg/日，分为3-4次给予，而维持剂量约为50-100mg/日。在阻断-替换方案中，首先使用相同的高初始MMI剂量，然后当患者在持续高初始MMI剂量下甲状腺功能正常时，添加LT4。滴定法的优点是使用的MMI剂量较低，因此副作用略少；缺点是需要更频繁的血液取样来调整MMI剂量，以及甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进之间的较大波动。阻断-替代方案的优势在于ATD治疗期间可能需要的采血更少且甲状腺功能更稳定；缺点是较高的MMI剂量和稍微更多的副作用。这两种方法从未在随机临床试验中进行过比较。两种治疗方案的Graves甲亢复发率相似。在2018ETA指南中滴定方案是首选，ATD剂量最小化。在许多患者中，尽管血清FT4和T3浓度已经恢复正常，但血清TSH可能会长期受到抑制。这种现象与仍然存在高血清浓度的刺激性TSHRAb有关，TSHRAb通过与垂体滤泡星状细胞的TSH受体结合，下调TSH的释放。推荐5-3：根据甲亢严重程度确定ATDs起始剂量，当FT3、FT4接近或达到正常范围时进入ATDs减量期，当TSH、FT3、FT4正常时进入ATDs维持量期。ATDs剂量调整要个体化。(强推荐，低质量证据)四、ATDs治疗疗程及停药GD甲亢患者在经过系统的ATDs治疗，停药后血清TSH、FT3、FT4维持在正常水平1年以上，称为GD缓解(remission)；而在病情缓解后，甲亢又有反复，成为复发(relapse)。ATDs最大的缺点是停药后复发率高，短期治疗甲状腺功能正常后停药几乎全部复发，18~24个月的长疗程ATDs治疗，甲亢缓解率在50%左右。临床上尚没有很好的停药时预测缓解的指标，TRAb在理论上是预测预后的良好指标，预测价值在80%左右。建议停药前测TRAb，如阴性预示缓解可能大。高滴度TRAb者建议适当延长疗程。我国研究显示MMI系统治疗12个月以上的GD患者，MMI药量减为2.5mg/d维持TSH正常，治疗5个月后再减量为2.5mg隔天给药，继续治疗5个月后停药(中位治疗时间20个月)，随访48个月，提示小剂量长疗程MMI治疗，GD缓解率可达70%~80%。上述推荐的停药方式也能达到与TRAb相似的预测结果。20世纪80年代曾有学者认为在使用ATDs治疗甲亢时加用甲状腺激素制剂可降低治疗后的复发率。但后来临床研究证明加用甲状腺激素制剂并不会提高ATDs治疗甲亢的缓解率，但是对于有些病例，加用左甲状腺素(LT4)有助于稳定甲状腺功能正常。多数文献和指南支持MMI给药12-18个月，然后停药，观察疾病是否缓解。缓解率在40%~60%；它不受ATD治疗剂量或持续时间的很大影响。大多数复发发生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于紧张的生活事件和日常烦恼会增加甲状腺功能亢进症复发的风险。建议每年检查甲状腺功能，以发现晚期复发或甲状腺功能减退的发生。复发应采用放射性碘治疗或手术治疗。大约三分之一的患者经历了持久的缓解。如果在ATD治疗期间甲状腺肿大小和/或TSHRAb降低且TSH恢复正常，则缓解的机会增加。建议在停用ATD之前检测TSHRAb。如果TSHRAb消失，则缓解的机会很高。如果仍可检测到TSHRAb，则可考虑延长ATD治疗，因为缓解的机会很低。更长时间治疗的一个主要优势是，只要给予治疗，几乎所有患者都保持甲状腺功能正常，即使药物剂量较低。已证明很难预测停用ATD后谁将经历复发性甲状腺功能亢进。从刺激转变为阻断TSHRAb可能起作用，也可能与许多其他因素有关。对7595例患者(其中48.7%复发)的系统回顾和荟萃分析确定了与以下项目与复发的显著关联，所有这些项目均应在开始ATD治疗前进行评估:吸烟、甲状腺大小(通过超声检查或通过检查和触诊)、眼病、FT4、FT3和TBII。然而，这些风险因素本身不足以对单个患者进行准确预测。将一些独立的风险因素结合起来，得到一个由年龄、FT4、TBII和甲状腺肿大小(通过检查和触诊)组成的预测评分，称为GREAT评分(治疗后Graves复发事件)(表S4-3)。临床相关性在于，GREAT评分仅基于四个项目提供了一个ATD疗程后复发风险的合理预测，这些项目在治疗开始前即可获得(图S4-1）。这可能允许与患者讨论ATD的治疗方案是否对他们最佳。如果复发风险低，ATD可能是一个好的选择；如果复发风险相当高，手术或放射性碘可能是一个更好的选择。在一项独立研究中对GREAT评分进行了验证。将特定基因型的结果相加可为GREAT评分提供更好的预测。可以预见，这种预测评分将在个性化医学中具有重要价值。表S4-3抗甲状腺药物治疗1年后Graves甲亢复发风险的预测评分按照GREAT评分(A)的风险类别I-III和GREAT+评分(B)的风险类别I+至IV+，服用抗甲状腺药物1年后复发性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲线。图S4-1 服用抗甲状腺药物1年后复发性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲线；（a）根据GREAT评分的风险等级I至III和（B）GREAT+评分风险等级I+至IV+。推荐5-4：ATDs治疗疗程一般为18~24个月，持续低剂量MMI治疗能够提高甲亢缓解率。高滴度TRAb者建议适当延长疗程。疗程足够、TRAb阴性、小剂量ATDs维持TSH正常，常为停药的指征，预示缓解可能性大。(强推荐，低质量证据)推荐5-5：不建议在ATDs治疗过程中常规加用甲状腺激素制剂(干甲状腺片或LT4)，但某些病例两药可以联用以保持甲状腺功能正常。(弱推荐，低质量证据)补充：甲亢复发后的ATD治疗复发多在ATD停药后的头6-12个月内，但也可能在数年后发生。严重甲状腺功能亢进、甲状腺肿明显或持续高滴度TSH-R-Ab的患者在治疗停止后最有可能复发，但结果难以预测。所有患者在治疗后的第一年内应密切注意复发，之后至少每年一次。在停止ATD治疗12-24个月后GD复发患者，显示出复发后长期ATD治疗的益处。可使用的治疗包括RAI和L-T4替代，或MMI（2.5-7mg/每日）。没有观察到显著的副作用。RAI组甲状腺功能紊乱多见（p<0.001），MMI组甲状腺功能亢进更为常见（p<0.001）。在所有随访期间，Graves'眼病（GO）恶化风险在RAI后有升高（p<0.0005）（OR21.1,95％CI1.5-298，p<0.0003）。患者在RAI后体重增加（p<0.005）。因此，低MMI剂量是有效的、安全的，并且提供比RAI治疗更好的GO结果。在另一项试验中，GD的长期MMI治疗是安全的，而ATD的并发症和费用没有超过RAI。由此2018ETA指南认可持续低剂量MMI在此类人群中的机制，并推荐，如果GD患者在完成ATD的第一阶段治疗后在此转变为甲亢，建议采用RAI或甲状腺切除术进行根治性治疗。对于没有缓解的并倾向于药物治疗的患者，可以考虑持续的长期低剂量MMI。在12-18个月治疗中TSH-R-Ab持续较高的患者可继续MMI治疗，再随访长达12个月重复TSH-R-Ab检测，或选择RAI或甲状腺切除术（图S4-2，ETA2018指南）图S4-2  Graves'甲状腺功能亢进症患者的管理流程GD，格雷夫斯病;MMI，甲巯咪唑;CBZ，carbimazole;GO，Graves眼病;RAI，放射性碘;Tx，全甲状腺切除术。definitivetreatment：根治术五、ATDs的不良反应ATDs的不良反应按照严重程度可分为轻微和严重，按照发生频率可分为常见、罕见和非常罕见(表5)。表５ATDs的不良反应按照发生频率排序的抗甲状腺药物不良事件见表S4-4。表S4-4 抗甲状腺药物的不良事件六、ATDs轻度的不良反应轻度的皮肤不良反应包括自限性皮疹和荨麻疹。与低剂量的MMI(15mg/d)相比，PTU或高剂量的MMI(30mg/d)的皮肤不良反应更常见。如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗；如治疗效果不佳，在密切监测下换用另一种ATDs，同时联用抗组胺药物；如皮疹进一步加重或发生剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应停用ATDs，改为131I或手术治疗。皮疹和荨麻疹等轻微皮肤反应通常可通过抗组胺药物治疗来控制，无需停用药物。病变可能会自发消退，或在更换为另一种ATD后消退。在出现严重过敏反应的情况下，并不建议ATD替换药物。一过性粒细胞减少的发生率为1%~5%，多发生在用药后的2~3个月内，也可见于服药过程中的任何时期。中性粒细胞减少在新诊断和未治疗的GD甲亢中的发生率约为10%，随着ATDs治疗中粒细胞细胞计数可能恢复正常。为区分是甲亢还是ATDs所致的粒细胞减少，在ATDs治疗前应常规检测白细胞和粒细胞计数。ATDs导致的一过性粒细胞减少，可加用升白细胞药物治疗。轻度的肝损伤常见。3.8%应用ATDs的GD患者转氨酶可明显升高至正常上限的3倍以上。而未治疗甲亢和GD患者中至少一项肝功能异常的比例为55%，50%~80%异常升高的肝脏相关指标随ATDs治疗甲状腺功能恢复后可降至正常。为区别甲状腺毒症还是ATDs导致的肝损伤，建议应用ATDs前常规检测肝功能，包括肝脏酶学指标、胆红素和蛋白水平。此外，ATDs导致的肝损伤需与病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝等鉴别，肝损伤与ATDs应用的时相关系是重要的诊断依据。甲状腺毒症导致的明显肝损伤和ATDs导致的肝损伤，可加用保肝药物治疗。出现ATDs导致的轻微不良反应时，换用另一种ATDs治疗是安全的。有研究报道，34%换为PTU的患者及30%换为MMI的患者仍然出现了ATDs的不良反应，该不良反应常常与第一种ATDs导致的不良反应类型相同，而其余患者则可耐受第二种ATDs。七、ATDs导致的粒细胞缺乏症ATDs导致的血液系统严重不良反应中，89%表现为粒细胞缺乏症，11%表现为全血细胞减少症或再生障碍性贫血。ATDs致粒细胞缺乏症的发生率低于0.5%，但发生粒细胞缺乏症的患者中，死亡率为4.0%~6.3%。文献报道PTU和MMI导致的粒细胞缺乏症的发生率分别为0.3%和0.1%。发生粒细胞缺乏症的患者中85%发生在ATDs初始治疗的90d内，中位时间为69d(11~233d)，发生全血细胞减少的中位时间为41d(32~97d)。7.0%的患者在开始ATDs治疗4个月后发生了粒细胞缺乏症，其中部分患者为再次应用ATDs时出现。接受ATDs治疗超过18个月的患者仍有发生粒细胞缺乏症的风险。ATDs导致粒细胞缺乏症与基因易感性、年龄、药物种类和剂量有关。中国汉族6号染色体上的HLA-B27：05、HLA-B38：02和HLA-DRB108：03可能是易感基因。发生粒细胞缺乏症患者的平均年龄较未发生者稍大。MMI导致的粒细胞缺乏症为剂量依赖性，其剂量在10mg以下时罕见。与低剂量的MMI相比，任何剂量的PTU似乎都可以引起粒细胞缺乏。发生粒细胞缺乏的患者80%以上可出现发热、咽痛的症状，且粒细胞计数越低可能粒细胞恢复至正常的时间越长。17.2%~78%无症状的患者可通过监测血常规及时发现粒细胞缺乏。鉴于ATDs之间存在交叉反应，应用一种ATDs导致的粒细胞缺乏症，禁用其他种类的ATDs。治疗包括停用ATDs、给予支持治疗，应用广谱抗生素和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)。非随机研究表明，rhG-CSF具有缩短白细胞恢复正常的时间、缩短抗生素治疗时间及住院时长的效果。糖皮质激素治疗存在争议。粒细胞缺乏症(中性粒细胞<500/mm3)是一种严重的副作用，倾向于在ATD治疗开始后3个月内突然发生，在治疗的前3个月内发生率为0.28%，而150天的累积发生率为0.29%。危险因素是年龄较大、ATD剂量较高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕见的NOX3基因变体。ATD诱导的粒细胞缺乏症的遗传决定因子表明等位基因HLA-B38:02和HLA-DRB108:03是粒细胞缺乏症的独立易感基因座。携带HLA-B38:02和HLA-DRB108:03将风险比增加至48.41（95％CI21.66-108.22）。在高加索人中，不同的HLA-B等位基因（B27:05;OR7.3,95％CI3.81-13.96）和罕见的NOX3变体有相关性。粒细胞缺乏症的发作相当突然，伴有发热和咽喉痛。当开始ATD治疗时，应指导患者当出现上述情况时，应停用药物，因为粒细胞缺乏症可能在1至2天内发生。并且，这一预防措施比频繁测量白细胞计数更为重要。美国甲状腺协会(ATA)和ETA均不建议在ATD治疗期间对白细胞进行常规监测。如果发生粒细胞缺乏症，应立即停用药物，并酌情给予患者抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子可以加速恢复的过程。在服用PTU期间发生粒细胞缺乏症的患者的淋巴细胞，在体外暴露于PTU或甲巯咪唑时发生原始细胞转化；因此，不应再次给予硫酰胺。粒细胞减少症发生于ATD治疗期间，有时是粒细胞缺乏症的先兆，但也可能是甲状腺毒症本身的表现。另外，在2018ETA指南中指出，应给予患者关于可能的粒细胞缺乏症（例如，喉咙痛、发热、口腔溃疡）的症状的书面说明，以及出现上述症状后，需要停止治疗以等待血常规结果。常规血液学和肝功能测试的使用是无用的，因为粒细胞缺乏症发生是突然的。但临床实际工作中，谨慎复查也是合理的。八、ATDs导致的严重肝损伤严重肝损伤是ATDs治疗的另一严重不良反应，其发生率在0.1%以下。MMI的严重肝损伤常表现为胆汁淤积，但也可表现为肝细胞损伤。而PTU导致的严重肝损伤常是肝细胞损伤，该药可能导致暴发性肝坏死，甚至需要肝移植，因此美国食品和药物管理局(FDA)在2009年发布了关于PTU使用的安全警报，在FDA公布的34例PTU相关的暴发性肝坏死中，11例是儿童，发生率为1/2000~14000。中国台湾学者报道，71379例新使用ATDs的患者，中位随访时间196d，非传染性肝炎的诊断率MMI高于PTU(分别为0.25%对0.08%)，两种ATDs导致胆汁淤积的比例无差异(MMI0.019%对PTU0.016%)，发生急性肝衰竭者，PTU(0.048%)较MMI(0.026%)常见。另一项来自中国的报道，8864例拟行131I治疗的甲亢患者，其中90例为ATDs导致的严重肝损伤，其发生在起始治疗4周、8周和12周内的比例分别为63.3%、75.6%和81.1%，MMI的剂量为(19.1±7.4)mg/d，PTU为(212.8±105.0)mg/d，两种ATDs导致严重肝损伤的类别无差异。药物代谢和转运相关酶的基因多态性可能参与了MMI导致药物性肝损伤的发生机制。MMI导致的严重肝损伤为年龄依赖性和剂量依赖性。PTU与剂量无关。一旦确诊或怀疑ATDs导致的严重肝损伤，应立即停用ATDs；密切监测肝功能和凝血功能变化；对症支持，保肝、退黄治疗；必要时可考虑人工肝疗法和肝移植。甲亢常需选择131I治疗。因为不同种类的ATDs导致肝损伤的疾病谱不完全相同，如出现了一种ATDs引起的轻到中度肝损伤，可以在严密监测的情况下谨慎尝试换用其他类型的ATDs治疗，对于MMI引起的轻度肝损伤，亦可减少药物剂量，严密监测肝功能。MMI（CBZ）和PTU有不同的肝毒性发生率。PTU相关的肝毒性最常发生在儿童中；而与MMI相关的则不同，MMI引起的肝毒性通常较轻微，具有胆汁淤积模式。在包含71,379个ATD起始治疗的研究中，MMI以剂量依赖性方式与肝炎和胆汁淤积风险增加相关。如果患者出现严重的副作用，ATD应停止并不应重新启动。 PTU可与暴发性肝坏死有关，虽然很罕见，但是药物性肝功能衰竭的第三大常见原因，占所有药物性肝移植的10%。儿童的风险高于成人。幸运的是，在大多数情况下，停用PTU后会康复。这种与PTU相关的肝功能衰竭可能在治疗期间的任何时间发生，因此肝功能的常规监测可能没有帮助。由于PTU的肝衰竭这种众所周知的罕见但严重副作用，有时需要肝移植，2009年6月，美国FDA发布了一项建议，PTU不应作为甲亢的一线药物。PTU的使用应仅限于妊娠早期(见妊娠部分)、甲状腺危象和经历MMI轻微副作用且无法或不愿接受131I治疗或甲状腺切除术的患者。MMI与肝炎和胆汁淤积风险增加呈剂量依赖性。没有报告因MMI毒性导致的肝移植病例。九、ATDs导致的血管炎ATDs可引起抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)以及药物性狼疮。文献报道，ATDs所致ANCA阳性的发生率为4%~46%，AAV的发生率为3%。75%~90%的病例与PTU相关，MMI也有个案报道。应用PTU的患者中ANCA阳性率为15%~60%，其中约30%发生了AAV。亚洲人群对该不良反应可能更易感。年轻和ATDs的治疗时间长是导致ANCA出现的主要原因。PTU所致AAV的中位时间为36个月(1~193个月)。尚无明确的PTU致病的剂量阈值。PTU-AAV的症状与原发性血管炎类似，但总体较轻。轻者仅有非特异表现，如发热、关节痛、肌肉痛等、痛性坏死性紫癜性皮损(通常累及双耳和鼻部)及眼部征象(如葡萄膜炎和巩膜炎)；严重者可出现咯血、呼吸衰竭、血尿、蛋白尿及肾衰竭，以及中枢神经系统受累。依据药物应用和血管炎出现的时相关系，排除肿瘤、感染等其他疾病后，可考虑ATDs导致的AAV的诊断。ANCA是重要的诊断指标，ANCA可识别多种靶抗原(如MPO和PR3)，是区别于原发性血管炎的重要鉴别点。治疗上，需停用导致血管炎的ATDs。是否换用其他ATDs继续治疗甲亢也需慎重，有PTU换用MMI后导致血管炎再次加重的个案报道。仅有非特异症状者，仅需停用ATDs；有脏器受累者，需要应用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗，但不需要长期维持治疗。ANCA滴度与疾病严重程度不平行；多数患者ANCA可在疾病完全缓解后仍保持阳性。ATDs导致ANCA阳性但无血管炎临床表现的患者，在停药后大多数人的ANCA会逐渐消失。十、监测ATDs治疗的不良反应对服用ATDs的患者应进行甲状腺功能和药物不良反应的监测。在开始ATDs治疗之前，所有甲亢患者均应进行白细胞总数、中性粒细胞计数和肝功能的检测。目前没有证据表明中性粒细胞减少症或肝脏疾病会增加ATDs导致的不良反应的风险，但应用ATDs前白细胞总数<3.0×10^9/L、中性粒细胞绝对计数<1.5×10^9/L或肝脏转氨酶水平超过参考值上限3倍时慎用、超过5倍时尽量避免应用ATDs。应积极查找原因，并在升高血白细胞、粒细胞数量和保肝治疗肝酶水平下降后，再应用ATDs。服用ATDs后，定期监测血白细胞、中性粒细胞计数和肝功能是否能早期识别药物不良反应尚无共识。部分患者在发生粒细胞缺乏症之前确实表现出血白细胞总分数逐渐下降。绝大多数患者发生粒细胞缺乏症在ATDs治疗的前3个月。监测中如血白细胞<3.0×10^9/L或中性粒细胞绝对计数<1.5×10^9/L，应立刻终止用药。建议口头和书面告知患者应用ATDs治疗期间一旦出现发热、咽痛、口腔溃疡等症状，需停用ATDs，立即检测血常规。常规监测肝功能是否能减少ATDs严重的肝损伤亦并不明确。建议对服用ATDs的患者常规监测肝功能，尤其是在治疗的前6个月内。绝大多数肝损伤病例在治疗的前120d发生。如果转氨酶水平达到正常上限的5倍以上，或者其在ATDs治疗后进一步显著升高，应停用ATDs。停药后，应监测肝功能直至好转。如果无明显好转，建议转入专科查找病因并相应治疗。血清ALP升高而其他肝功能指标正常并不一定代表肝毒性恶化，因为ALP的来源可能是骨骼，而不是肝脏。由于大多数ANCA阳性患者均无血管炎的临床症状，且已报道的AAV的病例大多与PTU相关，因此长时间服用PTU的患者应对AAV的相关症状进行评估，有条件者可进行ANCA监测。推荐5-6：轻微的皮肤不良反应可以在不停用ATDs的情况下同时进行抗组胺治疗。出现严重的过敏反应时，不推荐换用另一种ATDs，而应采用131I或手术治疗等其他方案。(强推荐，低质量证据)推荐5-7：所有服用ATDs的患者出现发热、咽痛、口腔溃疡或其他感染的早期征象时，应停用ATDs并检测血白细胞计数和分类。(强推荐，低质量证据)推荐5-8：ATDs服用前后均应进行血白细胞计数和分类的监测，尤其治疗的前3个月之内。(弱推荐，低质量证据)推荐5-9：服用ATDs的患者出现瘙痒性皮疹、黄疸、大便颜色变浅或深色尿、关节痛、腹痛或腹胀、厌食、恶心或乏力，应立即检测肝功能。(强推荐，低质量证据)推荐5-10：服用ATDs的患者应在治疗前后监测肝功能，尤其治疗的前6个月。(弱推荐，极低质量证据)补充：甲亢治疗中可能涉及的其他药物高氯酸盐。高氯酸盐抑制甲状腺碘转运，过去曾用于治疗Graves甲亢。虽然它能有效恢复正常甲状腺功能和降低TSHRAb，但鉴于其副作用，已不再使用(胺碘酮诱导的1型甲状腺毒症除外)。碘。碘现在很少被用作唯一的治疗。碘缓解甲状腺毒症的作用机制不同于硫酰胺。尽管超过几mg的碘量可以急性抑制有机结合(急性Wolff-Chaikoff效应)，但这种短暂现象可能无助于治疗效果。相反，碘的主要作用是抑制激素释放。碘的给药增加了有机碘的腺体储存，但碘的有益作用比甚至大剂量抑制激素合成的药剂的作用更快地显现出来。在Graves病患者中，碘会严重延缓T4的分泌速度，当碘被排出时，这种效应会迅速丧失。碘作用的这些特征既有缺点也有优点。当单独使用该药剂时，腺体有机碘储备会发生富集，这可能会延缓对随后使用的硫酰胺的临床反应，并且碘产生的RAIU减少会阻碍使用放射性碘治疗数周。此外，如果停用碘，从富集的腺激素池中恢复加速释放激素可能会加重疾病。不单独使用碘的另一个原因是治疗反应有时不完全或不存在。即使最初有效，碘治疗也可能随着时间的推移而失效。这种现象被称为碘逃逸，不应与急性Wolff-Chaikoff效应逃逸混淆。然而，当必须迅速缓解甲状腺毒症时，碘对激素释放的快速减缓使其比硫酰胺类药物更有效。因此，除了用于甲状腺手术准备外，碘主要用于患有实际或即将发生的甲状腺毒症危象、严重甲状腺心脏病或急性外科急症的患者。如果在这种情况下使用碘，应与大剂量的硫酰胺一起服用。最近的研究表明，在对ATD有不良反应或有放射性碘或手术禁忌症的患者中，碘有潜在的作用。有时碘被用作ATD的有益辅料:38mg碘化钾(KI)+15mgMMI比单独使用30mgMMI能更好地控制甲状腺功能亢进和更少的不良反应。控制甲状腺毒症所需的最低碘剂量约为每天6mg。一滴碘化钾饱和溶液(SSKI)的八分之一或大约一滴Lugol溶液中含有6mg碘；然而，许多医生开出5-10滴这些药剂中的一种，每天三次。尽管建议的给药量应大于建议的最低有效剂量，但大量的碘更可能产生不良反应。推荐最多每天两次，每次2-3滴SSKI。碘的不良反应不常见，一般不严重。包括皮疹，可能是痤疮样；药物热；涎腺炎；结膜炎和鼻炎；脉管炎；以及白血病样嗜酸性粒细胞增多症。涎腺炎可能对减少剂量和添加柠檬/酸橙糖果以增加唾液流量有反应；在其他反应的情况下，应停止使用碘。锂碳酸锂可抑制甲状腺激素分泌，但与碘不同，它不会干扰放射性碘的积累。锂每8小时300-450mg，仅用于对硫酰胺和碘化物均过敏的患者暂时控制甲状腺毒症。锂的另一个短期用途是作为放射性碘治疗的辅助药物，因为该药物可减缓碘从甲状腺中的释放。硒缓解期患者的硒水平较高，与TSHRAb呈负相关。因此，推测补充硒可能增加缓解率。然而，在安慰剂对照试验中，每日向甲巯咪唑中加入300μg亚硒酸钠并未增加缓解率。胆囊造影剂（CholecystographicAgents）口服含碘胆囊造影剂sodiumipodate（胺碘苯丙酸钠）可导致Graves甲亢患者血清T4和血清T3迅速降低。在持续5天每天500mg胺碘苯丙酸钠疗程后，所有患者的血浆T3均恢复正常，允许在第5天顺利进行甲状腺切除术。然而，通常不再提供此类药剂。消胆胺（Cholestyramine）甲状腺素在肝脏中代谢为葡萄苷酸和硫酸盐，进入肠肝循环。消胆胺可干扰肠肝循环，因此在难治性Graves甲亢患者中可作为一种有效且耐受性良好的辅助治疗。它可使甲状腺激素水平迅速完全下降。免疫抑制药物由于Graves病的自身免疫性，额外使用免疫抑制剂可能改善预后。一项系统审查确定了七项随机或对照试验，在这些试验中，将标准治疗中添加糖皮质激素或利妥昔单抗的效果与单独使用标准治疗进行比较。使用免疫抑制药物的干预组(24%)的复发率远低于对照组(59%)，风险比为0.55(CI0.41–0.75，p<0.001)。然而，本研究有几个局限性，如样本量小、偏倚风险中高。未来药物进展预计Graves甲亢的新治疗方式将在未来十年内问世。可能存在针对刺激TSHRAb(Graves病的直接原因)的因果治疗。例如有TSH受体的致耐受性肽、单克隆TSH受体阻断抗体和低分子量TSH受体拮抗剂的抗原特异性免疫治疗。更多内分泌知识请您识别二维码关注