感染科

申川，赵彩彦（河北医科大学第三医院感染科），张文宏（复旦大学附属华山医院感染科）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染是世界性的公共卫生问题，全球大约有1.7~2.0亿人为慢性HCV感染者，其中约1/3最终可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，导致每年大约35万人出现肝病相关死亡，严重危害了患者的健康。HCV除了具有嗜肝性而诱发肝脏损伤外，它的嗜淋巴细胞性则常与多种自身免疫性或淋巴增殖性疾病等肝外表现的发生密切相关。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者接受干扰素抗病毒治疗时亦可诱发自身免疫反应。 一、CHC合并自身免疫病的临床特点 1. 非器官特异性自身抗体（non-organ-specific autoantibodies, NOSA） CHC患者血清中常出现至少一项NOSA滴度的升高，虽然阳性率在不同的研究中具有较大的差异。NOSA是公认的诊断自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）的特异性抗体，故当CHC患者出现NOSA阳性时需首先除外重叠AIH的可能，尤其对于NOSA滴度较高的患者可结合肝组织学特点（界面性肝炎）进行鉴别诊断。CHC患者用干扰素治疗时常出现NOSA滴度的升高，甚至诱导NOSA阴性的患者出现自身抗体，并影响治疗后的持久病毒学应答（sustained viral response,SVR）。此外，极少数NOSA阳性的患者在干扰素治疗中见到ALT波动和肝病急性加重。 2. 系统性自身免疫病 2.1 混合性冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia, MC） 据粗略估计，约80%~90%的MC患者有HCV感染证据，而40%~60%的CHC患者血清中可检测到冷球蛋白。肾脏受累是HCV相关MC最常见的并发症之一（约占1/3），临床上可表现为无症状、镜下血尿、蛋白尿或不同程度的肾功能不全，而且症状出现时间常有滞后性，并伴有血清补体C4降低。目前认为I型膜增生性肾小球肾炎是MC最常见的病理类型，其内皮细胞下沉积的免疫复合物与II型MC中具有RF活性的IgM κ链关系密切。约10%的MC合并肾小球肾炎患者最终进展为需要透析的肾功能衰竭，但是这些患者因为感染、肝功能衰竭、心血管事件的发生率升高而预后很差，10年生存率仅30%。此外，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）患者具有很高的HCV感染率，合并MC也高达90%。 2.2 HCV相关关节炎 HCV相关关节炎最常表现为对称分布的多关节炎，主要累及掌指关节、近端指间关节等小关节，不具有侵蚀性。目前有关HCV感染与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的关系仍存在争议，一种观点认为RA作为一个独立的疾病偶然地与HCV感染并存，但另一种观点却认为HCV感染诱导了具有RA易感基因的人群发病。此外，对于RF阴性、未合并MC、无关节破坏证据的不典型关节炎患者，也应注意除外HCV感染的可能。 2.3 干燥综合征（Sj?gren’s syndrome, SS） 据统计，约20%~30%的HCV感染者有眼干或口干症状，但仅有不到5%的患者被确诊为SS。HCV相关SS患者通常年龄偏大，口干、眼干症状不明显，血清抗-RoSSA和抗-LaSSB阴性或呈低滴度阳性，而且缺乏典型涎腺组织病理学的特征。与此同时，这些患者常合并MC、低补体血症、系统性血管炎、小涎腺内大量CD8阳性T淋巴细胞浸润等原发性SS不具备的表现。此外，如果HCV感染者同时具备SS和MC的临床表现时，往往预示患者有可能进展为淋巴瘤。 2.4 结节病 绝大多数CHC合并结节病发生在干扰素抗病毒治疗过程中或停药后，同时既往稳定的结节病患者应用干扰素后也可出现疾病再活跃，而HCV感染直接引起结节病相对少见。肺（约76%）和皮肤（约60%）是CHC合并结节病最常受累的器官。此外，这些患者还常合并AITD、SS、多发性肌炎、血管炎等其它自身免疫病。肺部影像学检查对于该病的诊断和预后判断具有重要作用，其突出的特点为淋巴结肿大，并可合并弥漫性结节样或网状结节浸润等肺实质改变。而支气管粘膜、肺、皮肤、淋巴结等部位的组织活检有助于进一步确诊。 3. 器官特异性自身免疫病 3.1 自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD） 甲状腺自身免疫异常在HCV感染者中十分常见。据统计，约4.5%~25%未治疗的CHC患者可检出多种甲状腺自身抗体（thyroid autoantibody, TAAb），均显著高于其它嗜肝病毒感染者和健康人群，尤其是女性患者随年龄增长更易发生。在临床实践中，CHC患者合并干扰素诱导的AITD更值得关注。研究表明，干扰素不仅能促进TAAb的产生或滴度进一步升高，更能在此基础上使CHC患者出现甲状腺功能异常和AITD（AT较Grave’s病更常见），尤其是干扰素治疗前就已是TAAb阳性的女性患者。 3.2 糖尿病 近年的临床研究发现，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的发病率在慢性HCV感染者中显著高于其它原因引起的肝病患者和普通人群。究其原因，可能与HCV导致的胰岛素抵抗有关。与单纯T2DM患者比较，CHC合并T2DM患者的体型相对更瘦，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平和血压更低。 3.3 自身免疫性血细胞减少 外周血细胞数量减少（AITP）在CHC患者的病程中十分普遍，自身免疫的机制发挥了重要作用。HCV相关AITP多见于中年女性，出血部位以皮肤、黏膜、鼻和齿龈为主，血小板数量轻度或中度降低。重度AITP在HCV感染时较少见，而且通常与合并其它自身免疫性疾病、冷球蛋白血症、重叠人类免疫缺陷病毒感染等因素相关。自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolyticanemia, AIHA）在HCV感染时相对少见，常出现在干扰素应用过程中，原因是自身抗体与红细胞膜抗原结合引起的血管外溶血。此外，需要指出的是抗血小板抗体检测和Coombs试验分别有助于诊断AITP和AIHA，但阴性结果并不具备排除价值。 二、CHC合并自身免疫病的治疗策略 自身免疫性疾病作为HCV感染重要的肝外表现形式，临床表现错综复杂，诊治难度较大，预后差异显著。通过判断HCV感染、自身免疫性疾病和抗病毒治疗三者间的关系，CHC合并自身免疫性疾病大致可分为三种类型：（1）自身免疫性疾病继发于HCV感染；（2）自身免疫性疾病与CHC为相互独立的两个疾病；（3）干扰素治疗CHC过程中诱发自身免疫性疾病。因此临床医生在诊疗过程中应注意仔细问诊和查体，在抗病毒治疗前筛查相关自身免疫性疾病相关实验室指标。 迄今为止国内外尚无比较详尽的治疗指南。鉴于目前CHC合并MC的治疗策略相对比较成熟，并很好的兼顾了个体化的治疗理念，所以可以为CHC合并其它自身免疫病的治疗提供借鉴，主要包括三个方面：①病因治疗：干扰素联合利巴韦林是目前治疗CHC的标准方案。抗病毒治疗通过清除HCV能使部分CHC患者的自身免疫病得到控制，同时，干扰素也可以刺激机体产生自身抗体、诱发或加重自身免疫病，从而使抗病毒治疗具有局限性。因此干扰素的应用需权衡利弊，兼顾疗效和安全性。随着直接抗病毒药（direct antiviral agent,DAA）的问世，抗HCV治疗已进入无干扰素时代，这就使那些具有干扰素治疗禁忌、不耐受以及无应答的患者可以进行抗病毒治疗。目前尚缺乏DAA治疗合并自身免疫病的CHC患者的研究，故这些患者应用DAA应在临床医生的严密监测下进行；②针对发病机制治疗：若单纯应用抗病毒治疗效果不佳，甚至自身免疫病对患者预后产生了严重影响时，可考虑酌情应用免疫抑制剂或生物制剂等药物针对免疫失衡机制进行治疗，加速疾病缓解。但该类药物亦有增加HCV病毒血症的风险，需严密监测病情变化，必要时尝试序贯或联合抗病毒治疗的策略，尤其是对于需要长期应用免疫抑制剂的患者；③对症治疗：如果患者出现明显自身免疫病的临床表现时，需考虑对症应用糖皮质激素、非甾体类抗炎药、血浆置换等措施缓解症状。此外，CHC患者合并自身免疫病可能出现在HCV感染后的任何时期，因此全程密切监测病毒学、生化学、免疫学等指标，评估病情变化及严重程度尤为重要。 全文参见：中国实用内科杂志, 2016, 36(3)：180-187.

疾病：HBeAg阳性慢性乙型肝炎(恩替卡韦治疗2年余)病情描述：男性，17岁，学生。2年来每日口服恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎给自己的生活和学习带来了许多不便，并且时刻担心自己的病情被同学知道，希望通过一种有效的治疗可以告别每天用药的困扰、告别乙肝。治疗期望：希望能摆脱长期口服用药的困扰。检查及用药情况：u 诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎（已经恩替卡韦治疗2年）u 病史：因发现HBsAg阳性，伴乏力、纳差、肝功能异常16天于2007年7月就诊，查乙肝六项：HBsAg (+), HBeAg (+), 抗-HBc (+)，HBV DNA：8.25×106 copies/ml，肝功能：ALT 345 U/L, AST 102 U/L，腹部超声：慢性肝实质受损表现，肝活检：G3S1，诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。有乙肝家族史。于2007年7月开始口服恩替卡韦0.5mg qd治疗。 u 检查：治疗2年余后于2009年10月查肝功能正常，HBV DNA阴性，HBsAg 2618.3 IU/m， HBeAg 473.4 S/CO。治疗过程：患者年轻，经过恩替卡韦治疗已经获得病毒学应答且HBsAg较低 2618.3 IU/m，此时加用聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗实现安全停药的机会比较大。2009年10月，在口服恩替卡韦0.5mg qd的基础上加用聚乙二醇干扰素ɑ-2a 180ug/周治疗，第27周出现HBeAg血清学转换；第48周查HBsAg 361.5 IU/m，较基线呈持续下降趋势，遂停用恩替卡韦，继续聚乙二醇干扰素ɑ-2a 180ug/周单药治疗。治疗至第72周时出现HBsAg消失；于第96周时复查HBsAg、HBeAg均呈阴性，遂停药。停药后给予3次乙肝疫苗注射。停药后随访44周，各指标稳定，始终维持HBeAg血清学转换并且出现HBsAg血清学转换。专家总结：随着慢乙肝抗病毒治疗的广泛开展核苷类药物经治患者的停药期望呼声渐高。对于长期核苷（酸）类似物治疗未能达到满意治疗目标的患者，可以序贯使用聚乙二醇干扰素α，或在核苷（酸）类似物治疗基础上加用聚乙二醇干扰素α。对于HBsAg水平较低的患者（如<3000 IU/mL）是序贯或联合聚乙二醇干扰素α治疗获得进一步应答的优势患者。宁琴OSST 研究评估了恩替卡韦治疗1 ～ 3 年并实现持续HBV DNA 抑制的HBeAg 阳性患者，换用Peg-IFNα-2a 治疗的应答情况，同时探讨了Peg-IFNα-2a 的应答预测指标。这项长期口服NAs 抗病毒治疗患者换用长效干扰素的多中心临床研究共纳入200例接受恩替卡韦治疗9～36个月的HBeAg 阳性患者，随机分为2 组，分别换用Peg-IFNα-2a 180 μg/ 周或继续使用恩替卡韦治疗。治疗48 周的结果提示，与继续单用恩替卡韦相比，换用Peg-IFNα-2a 显著增加HBeAg 血清学转换率（分别为15.5% 和6.0%）和HBsAg 清除率（分别为9.3% 和0）。基线已获得HBeAg消失且HBsAg < 3000 IU/ml 者，其HBeAg 血清转换率和HBsAg 清除率更高（分别为37.5% 和25%）。在长效干扰素治疗期间，HBsAg定量的改变有助于判断疗效，治疗期间HBsAg定量下降比较明显的患者，有望获得好的疗效，更要积极坚持治疗。

申川、赵彩彦 河北医科大学第三医院感染科 在我国，接近一半的人感染过一种病毒，大约十分之一的人长期携带这种病毒，其中一部分人因为病毒对肝脏的持续破坏最终发展为肝硬化和肝癌而死亡，这种传染病曾被称为我国的“国病”，至今还严重危害着人民群众的健康，它就是乙型肝炎（俗称乙肝）。虽然公众对它很熟悉，甚至达到了谈肝色变的地步，但是其实大家对它却知之甚少，今天就让我们一起来揭开它的神秘面纱。 1.正确认识篇 只要提到乙肝，公众的第一个反应就是吃饭是否会被传染。上世纪因消化道传染病的肆虐（如甲型肝炎），“病从口入”的观点已经深入人心，所以人们就误以为乙肝也是经口传播的疾病。其实乙肝病毒只有三种传播途径：①母婴传播：指乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性的母亲将病毒传播给未经免疫预防的孩子，该传播途径占我国感染率的30%-50%，并且由于小孩的免疫系统不健全，导致80%-90%感染者转为慢性；②血液和注射传播：输血、注射、拔牙、针灸、纹身，以及共用剃须刀、牙刷等方式接触到含乙肝病毒的血液均有可能被感染；③性传播：如果一方为HBsAg阳性，而另一方未经有效免疫，那么被感染的风险就极高，尤其在性滥交、同性恋、激烈性交等情况中更常见。因此，我们可以看到乙肝病毒感染往往需要体液接触，而日常接触是不会造成感染的。 公众的另一个误区就是将乙肝病毒携带者和慢性乙型肝炎患者混淆，而实际上这是乙肝病毒与机体免疫系统的不同相处状态。乙肝病毒携带是指HBsAg阳性超过6个月，多次检查转氨酶正常，肝脏没有炎症，并进一步根据HBeAg和HBV DNA阳性与否分为慢性HBV携带（大三阳）和非活动性HBsAg携带（小三阳），即代表病毒和机体免疫系统处于和平共处的状态，不会对肝脏造成损伤。慢性乙型肝炎的不同之处则在于肝脏出现了炎症，表现为反复肝功能异常，可进一步根据HBeAg状态分为HBeAg阳性（大三阳）和HBeAg阴性（小三阳）慢性乙型肝炎，这时候机体免疫系统和病毒正进行激烈搏斗且势均力敌。因此，同是大三阳或小三阳，既可以是携带者也可以是肝炎患者，而最简单的鉴别方法只需结合乙肝五项和肝功能进行评估。除献血和从事国家规定的特殊职业（如特警、血站员工等）外，携带者可以像健康人一样工作、学习、生活，公众无须产生不必要的恐慌和对他们的歧视。 2.科学防治篇 古语云“上工治未病”，乙肝最有效的预防措施则是规范接种乙肝疫苗。由于新生儿和婴幼儿是乙肝病毒感染率和慢性化率最高的两个群体，所以他们是乙肝疫苗接种的主要对象和预防重点。我国自1992年开始实施新生儿乙肝疫苗接种计划以来，共使约9200万人免于乙肝病毒感染。乙肝疫苗的规范接种共需注射3针（即0-1-6方案），指出生24小时内接种第1针，并间隔1个月和6个月后注射第2针和第3针，若未产生保护性抗体可重新按0-1-6方案接种或加大剂量。对于HBsAg阳性的母亲，在24小时内还另需注射乙肝免疫球蛋白，使母婴阻断的成功率达到95%以上。对于HBeAg阳性、HBV DNA较高或反复肝功能异常的母亲，在妊娠期可由感染科医生指导并经患者知情同意后酌情应用妊娠安全性较好的核苷类似物抗病毒治疗。对于医务人员、HBsAg阳性者家属、静脉药瘾者等高危人群，除需规范接种乙肝疫苗外，还需在抗-HBsAg≤10IU/mL时予以加强免疫，以达到有效免疫保护的目的。 乙肝患者治疗的终极目标是要减少失代偿肝硬化和肝癌的发生，这一切就需借助规范而有效的抗病毒治疗。哪些人需要抗病毒、用什么抗病毒药、什么时候可以停药等诸多问题都需要感染科医生进行专业指导。目前学术界的共识是慢乙肝（即转氨酶升高2倍或肝脏炎症明显）和乙肝肝硬化患者才需要启动抗病毒治疗，而乙肝病毒携带者因抗病毒疗效差仅需动态观察。我国已拥有α干扰素和核苷（酸）类似物这两大类药物可供选择，包括：聚乙二醇干扰素、普通干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦。这两类药物的作用机制、适用人群、使用方法、副作用等方面差异较大，故因根据患者的病情、经济状况、治疗需求等综合评估后进行选择。抗病毒药的停用需考虑到疗程、疗效、耐药、疾病复发等许多问题，故需感染科医生慎重做出决定，绝不可由患者自行停药，以免引发肝功能衰竭而酿成悲剧。此外，需要指出的是慢乙肝的抗病毒治疗是个长期复杂的过程，需要患者提高依从性，坚定战胜疾病的信心，并与医生密切配合，切不可乱投医及听信虚假广告以延误病情。 结语：随着社会经济的发展和进步，公众对乙肝的认识已经有了很大提高，但是依然还存在着对乙肝患者歧视的现象，这个群体仍需要大家给予更多的理解和关爱。此外，针对全民的健康教育、高危人群的有效防护、乙肝患者的科学管理、等诸多问题亦亟待解决，但相信探索一个由政府主导、公益组织参与、全社会共同努力而形成的全方位的健康保障体系一定能为广大乙肝患者带来福音和希望。 本文系申川医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。