广西医科大学附属肿瘤医院

转移性软组织肉瘤的一线治疗 软组织肉瘤是一种罕见的癌症，预计2018年新发病例约为14000例，占所有癌症的不到1%。它包括超过75种异质亚型，具有不同的生物学、分子畸变和对治疗的不同反应。由于这些肿瘤的罕见性和许多不同的亚型，没有大规模的数据来指导治疗，因此需要一种多学科的个体化治疗方法，最好是在有经验的三级诊疗中心。对于局限性疾病，手术加或不加放疗是首选治疗方法。在转移性疾病中，使用蒽环类药物的最为常用，无论是单独使用还是与异环磷酰胺联合使用，但即使联合使用，中位总生存期也只有一年多。在了解这些肿瘤的异质性以及个体化治疗的必要性方面，最近取得了一些进展。有了这些新知识，最近对trabectedin（曲贝替定）、eribulin（艾日布林）和pazopanib（帕唑帕尼）的批准仅限于某些特定的组织学亚型，结果有所改善。最近，免疫治疗在一些组织型肉瘤中进行了试验，取得了令人鼓舞的效果，并与免疫治疗药物、化疗和放疗联合进行了进一步评估。在这篇文章中，我们总结了转移性软组织肉瘤目前被认可的治疗方法的数据，主要集中在一线治疗上。我们还回顾了PDGFR靶向抗体（olaratumab）奥拉单抗与阿霉素联合应用的最新令人鼓舞的数据，该数据显示在II期研究中总体生存率显著提高。肉瘤亚型的分子表征可能会提高对这些非常多样的肿瘤的理解，并改善靶向表征。为了更好地理解这些罕见肿瘤，目前正在进行的努力是改变这些患者预后的关键。  软组织肉瘤是一种罕见的间叶性肿瘤。它们与起源于间质的组织一样多样，由超过75种不同的组织病理亚型组成。这些肿瘤通常很难诊断，治疗方法也很有限。根据国家癌症研究所（NCI）的数据，总体相对5年生存率约为50%。这些恶性肿瘤中有16%在诊断时是转移性的，尽管经过治疗，许多仍会进展。转移性疾病的治疗是复杂的，通常需要多学科的方法，包括转移瘤切除术、放射消融术、全身传统化疗、靶向治疗或免疫治疗。 转移性疾病局限性软组织肉瘤可以通过切除治愈。然而，根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，16%的患者存在转移性疾病，许多患者在最初诊断为局限性肉瘤后会发生转移。转移通常通过血液学扩散发生，主要涉及肺，但其他可能的部位包括骨、肝、局部淋巴结、腹腔内接种、远处皮下组织和大脑。只有少数亚型淋巴结转移，包括上皮样肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤和横纹肌肉瘤。腹膜后或内脏肉瘤有肝转移的倾向。黏液样/圆形细胞肉瘤往往会导致脊柱和棘旁组织转移[1]。转移性疾病后的中位生存期为12-15个月，3年生存率仅为20-25%。积极的预后因素包括：一期切除术后复发时间较长、无肝转移、年龄小、工作状态良好、分级低。 病理有多种突变可导致肉瘤发生。在具有简单基因组学的恶性肿瘤中，它们可能由易位、突变或基因扩增引起。其他人则有复杂的基因组学，包括染色体数量的变化、不平衡易位、基因缺失和扩增。大约三分之一的肉瘤存在易位。这些易位通常发生在影响转录的基因中，导致原癌基因的上调或抑癌基因的下调。表1列出了一些针对各种肉瘤亚型的最著名的易位靶向治疗。更罕见的是，点突变也可以代表临床靶点，例如GIST中的KIT/PDGFRA酪氨酸激酶突变。这导致了酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST的成功。最后，在肉瘤中可以看到复杂的核型。这些可能是由以前简单的基因组恶性肿瘤引起的，并伴随着进一步的突变，也可能是由复杂的基因组学重新出现的。通常情况下，复杂的核型与肿瘤抑制基因的缺失同时出现。 一线治疗考虑到这些恶性肿瘤的罕见性，我们推荐的大多数研究包括多种类型的肉瘤。这意味着治疗指南和结果偏向于最常见的肉瘤，如脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤。在回顾特定亚型管理之前，我们将首先回顾指导我们基本概念的主要研究。表2列出了一些最有影响力的研究及其结果。20世纪70年代，人们意识到一些肉瘤会对单剂阿霉素产生反应，反应率为10–25%。已有多项研究表明单药阿霉素具有良好的耐受性和疗效。在该方案中加入异环磷酰胺可使总有效率提高约10%，但受联合治疗出现严重骨髓抑制的限制。在一项III期临床试验中，据报道，该药物的治疗效果没有增加添加异环磷酰胺后的存活率。联合治疗的总生存期（OS）为14.3个月，单药阿霉素为12.8个月，p=0.076[8]。异环磷酰胺早前也曾作为单一疗法进行试验，据报道有19%的应答率。尽管联合用药没有显示出生存率益处，但它提高了应答率和无进展生存率。这可能仍然与临界可切除肿瘤或症状性转移性疾病有关。由于阿霉素的心脏毒性，试验评估了脂质体阿霉素在肉瘤中的应用。将阿霉素与脂质体阿霉素进行比较的试验表明，心脏效应、骨髓抑制和脱发的发生率降低，但应答率不明确。现在，有很好的证据表明，在III期试验结果出来之前，阿霉素+奥拉单抗可能成为一种新的护理标准。Olaratumab（奥拉单抗）是一种针对血小板衍生生长因子α的单克隆抗体，早期研究已于2016年底获得FDA和EMA的有条件批准。有一项II期试验，与单用阿霉素相比，中位OS显著改善（26.5个月比14.7个月，p=0.0003）。无进展生存期（PFS）也有所改善，但在统计学上没有改善（6.6个月对4.1个月，p=0.0615）[10•••]。奥拉单抗联合阿霉素的毒性特征似乎比阿霉素联合异环磷酰胺的耐受性更好，尽管尚未在头对头试验中进行比较。吉西他滨/多西他赛是另一种常见的化疗药物。转移性病变在具有潜在可切除肝或肺转移瘤的独特病例中，手术切除或射频消融已成功用于延长患者的PFS和OS。用于确定候选资格的标准包括：没有转移性疾病的其他部位，没有胸腔积液或淋巴结受累，原发部位可控或潜在可控，以及所有疾病治疗的可能性很高。肺转移切除术的5年生存率在34%到40%之间。在肝切除术和肝移植术方面，证据更为有限。有报道称转移性平滑肌肉瘤患者的放射消融术取得了成功。  脂肪肉瘤根据混合肉瘤研究，阿霉素仍然是转移性或晚期脂肪肉瘤的一线疗法，有效率约为20–25%。比较阿霉素和异环磷酰胺疗效的试验一致显示PFS改善，但OS无差异。这一认识，再加上联合方案毒性显著增加，是阿霉素通常被推荐为治疗这种恶性肿瘤的单一药物的原因。然而，这是一种亚型，可进一步分为四组，对化疗的反应各不相同。这包括多形性、粘液样圆形细胞、去分化和非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤。虽然多形性和粘液样圆形细胞脂肪肉瘤对化疗特别敏感，但去分化脂肪肉瘤的反应不同，非典型脂肪瘤或分化良好的脂肪肉瘤对化疗的反应较低。两种海洋药物trabectedin（曲贝替定）和eribulin（艾日布林）最近正在研究中。这两种药物均显示出优于达卡巴嗪的疗效，尽管尚未在一线治疗中进行比较。为了充分了解这些药物在脂肪肉瘤中的应用，还需要进行进一步的试验。其他治疗靶点包括CDK4和MDM2，尽管早期临床试验表明有效率为10%。这些较新的药物可能对化疗耐受性更强的脂肪肉瘤特别有用，包括去分化脂肪肉瘤。平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤可发生在多个部位，包括子宫、腹膜后、胃肠道和血管系统。子宫平滑肌肉瘤对化疗如阿霉素、达卡巴嗪和吉西他滨/多西他赛的反应更大。与其他软组织肉瘤一样，平滑肌肉瘤的一线治疗被认为是吉西他滨/多西他赛或阿霉素。法国肉瘤组II期临床试验显示，这种组合对子宫和非子宫平滑肌肉瘤均有疗效。子宫平滑肌肉瘤的部分缓解率（PR）为59.6%，疾病稳定率（SD）为27.7%，疾病控制率为87.2%。非子宫平滑肌肉瘤完全缓解率（CR）为3.3%，PR为36.1%，SD为52.5%，疾病控制率为91.8%。毒性被认为低于其他组合方案，如阿霉素/异环磷酰胺或吉西他滨/多西他赛。吉西他滨/多西他赛作为平滑肌肉瘤一线治疗的II期试验报告总有效率为77.5%，6个月PFS为59.1%。早期的II期试验也发现总有效率为53%，其中3/34患者完全缓解。研究发现，该方案在50%曾接受过阿霉素治疗的患者中有效。在转移性平滑肌肉瘤的治疗中，同样重要的是对部分患者进行转移病变切除术。对于第一次复发时间延长（9-12个月）的完全可切除转移瘤患者，有充分证据表明切除是有益的。这已经在肺转移和肝转移中得到证实。 胃肠间质瘤GIST是一种肉瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的1%，起源于Cajal的起搏细胞。大多数肿瘤（9.90%）呈KIT或PDGFRA突变阳性。由于这些特征性突变，这些肿瘤可以对口服酪氨酸激酶抑制剂产生反应。经批准的治疗包括伊马替尼、舒尼替尼和雷戈拉非尼。伊马替尼目前是最常见的外显子11突变的首选初始治疗。伊马替尼的疗效显著改善了GIST患者的预后。在几项随机II期临床试验中报告的结果表明，53.7–69%的患者出现PR，另外18–28%的患者出现SD[14,36,37]。全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸随着治疗时间的延长而升高，停药后进展往往很快。每天使用400毫克和800毫克的剂量。随着剂量的增加，副作用会增加，而且对于大多数GIST患者来说，副作用不会显著影响预后[38]。唯一的例外是Kit外显子9突变，它确实受益于800mg剂量（PFS17vs.6个月，p=0.017），并有提高生存率的趋势。KIT外显子9突变存在于相当数量的GIST患者中，因此进行基因分析以确定剂量被认为是标准治疗。对于那些不耐受伊马替尼或虽经治疗仍有进展的患者，下一代药物包括舒尼替尼或瑞格非尼。值得注意的是，KIT/PDGFRA阴性肿瘤（7.5%）代表了一个独特的临床实体。血管肉瘤血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，有早期转移的倾向，预后不良。之前的研究表明，紫杉烷的应答率最高。II期ANGIOTAX研究招募了30名患者。紫杉醇治疗后2个月和4个月的PFS分别为74%和45%。中位OS为8个月。多西紫杉醇也被广泛使用。在一项有9名患者参与的试验中，2名患者出现CR，3名患者出现PR。鉴于血管肉瘤的血管性质，人们对贝伐单抗等VEGF抑制剂产生了极大的兴趣。在II期试验中，32名患者接受了两种PRs治疗，11名患者接受了SD治疗，并在26周时接受了平均PFS治疗。对于化疗可能无法耐受的老年患者或一线治疗失败的患者，这些新药物可能是有价值的选择。有关于PRs联合治疗的病例报告，多西紫杉醇和贝伐单抗的试验未能提高生存率。 隆突性皮肤纤维肉瘤DFSP是一种皮肤肉瘤，仅5%的病例发生转移。然而，当癌症局部进展或转移时，这种亚型在历史上对化疗没有反应。最近的II期试验显示伊马替尼有希望，目前这被认为是无法充分切除的肿瘤的一线治疗。据报道，有效率为9.50%，中位OS为9.3年。 脊索瘤脊索瘤是一种罕见的肿瘤，发生在脊柱轴部，约30%的患者发生转移。一项针对50名伊马替尼患者的II期试验显示，PFS为9个月，其中35/50患有SD，1/50患有PR。其他靶向治疗也显示了前景，包括拉帕替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗+吉非替尼、索拉非尼、沙利度胺。腺泡样软组织肉瘤ASPS是一种高度血管生成性软组织肉瘤，通常对化疗具有耐药性。舒尼替尼是一种血管内皮生长因子抑制剂，在ASPS中显示出良好的前景。例如，在对15名接受舒尼替尼治疗的ASPS患者的回顾性研究中，6名患者符合复发标准，8名患者患有SD，只有一名患者患有进展性疾病。中位OS为56个月。中国的一项研究也证实了类似的结果。西地拉尼是另一种类似的药物，在II期临床试验中取得了良好的效果。皇家马斯登集团（RoyalMarsdengroup）在2017年的CTO会议上提交了一项随机II期研究。48名随机接受西地拉尼治疗的患者在24周时显示部分缓解率为21%，而安慰剂组为0%。中位PFS分别为10.8个月和3.7个月。塞地拉尼组1年时的OS为96%，安慰剂组为64.3%。恶性孤立性纤维瘤恶性孤立性纤维瘤是另一个对传统化疗反应不佳的临床实体。然而，至少还有两项资料丰富的回顾性研究。其中一个涉及舒尼替尼。在31名可评估复发反应的患者中，2名患有PR，16名患有SD，13名患有PD。不幸的是，没有对照组来比较OS。这种亚型的另一种治疗方法是替莫唑胺联合贝伐单抗。替莫唑胺是一种烷基化剂，其活性代谢物类似于达卡巴嗪。14名患者使用了这种组合。接受治疗的患者中有11%或79%患有ChoiPR，2名患者患有SD。帕佐帕尼是一种抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，作为一种治疗选择，最近发表在2018年的一项回顾性研究中。9例复发或转移性孤立性纤维瘤患者接受了50%的治疗，其疗效符合Choi标准。根据PFS为6.2个月的标准，75-90%的患者病情稳定。色素沉着绒毛结节性滑膜炎/腱鞘巨细胞瘤 酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼也被称为弥漫型巨细胞瘤，它有望实现SD。2018年发布的一项最新试验显示，51名符合评估条件的患者在12周时90%的患者出现SD。这种反应被认为与抑制CSF1R酪氨酸激酶蛋白有关。也有病例报告称，伊马替尼作为一线治疗或尼罗替尼治疗后出现反应。 炎性肌纤维母细胞瘤大约一半的炎性肌纤维母细胞肿瘤表达ALK突变。在ALK突变阳性的患者中，有一系列病例报告表明，ALK抑制剂克唑替尼可以在这些肿瘤中诱导部分甚至CR。 血管外周皮样细胞瘤 这是一个肿瘤家族，包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤和肺动脉瘤。在这些恶性肿瘤中，mTOR通路被发现显著上调。考虑到这种肿瘤的罕见性，目前尚无法进行随机试验，但文献中有多个关于mTOR抑制剂（如依维莫司和替西罗莫司）反应的病例报告。 由于肉瘤诊断和治疗的复杂性，人们一直在推动患者在大型医疗场所治疗设施中接受治疗。这种方法有多种好处。第一个好处是在诊断时。目前有70多种不同的肉瘤亚型，病理学诊断工具迅速变化。这一点在一项研究中得到了证实，该研究将最初病理学家的诊断与专门研究肉瘤的病理学家进行了比较。大约24%的肿瘤被认为是与第一次诊断不同的组织学类型，3%是完全独立的亚型。总的来说，40%的患者在经过专业病理学家分析后，病理学发生了某种程度的改变。这种错误分类可能会导致治疗错误。例如，如果肿块最初被认为是良性的，并且患者由一位毫无戒备的外科医生进行了手术切除，那么尽管进行了充分的放疗和化疗，结果还是更糟。

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“如果不是肿瘤破了久不愈合， 他是绝不肯到医院检查的。” 照片中这位老人， 今年65岁， 背上的肿瘤已经长了30多年， 刚开始只有米粒大小， 只是稍微凸出皮肤表面。 据家属说，30多年来， 因为肿瘤不痛不痒， 再加上老人总是“怕查出大问题”， 尽管家人屡屡劝说， 但他却从不肯就医。 如今，肿瘤已经长到皮球大，近年已严重影响他的生活：睡觉只能趴睡或侧卧、没有合适的衣服、外出总被投以异样眼光。前段时间，肿瘤表面出现大面积溃疡，整天渗液不止，经久不愈合，老人这才同意到肿瘤医院就诊。 在广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科诊室，刘斌医生第一次接诊了这位老人。当天气炎热，不少人都还穿着短袖，可老人却严严实实裹着一件大衣走进了诊室，这让刘医生很诧异，直到他脱下大衣…… 经过详细的问诊及查体后，医生以“背部肿物性质待查”收治其入院。完善了入院相关检查，经学科讨论并与病人及家属充分沟通，决定手术切除肿瘤。 10月29日，骨软组织外科与麻醉科、重症医学科医生通力协作，成功为老人摘除了这个背负30余年的巨大软组织肿瘤（重6公斤），终于让老人如释重负。 经病理学检查，确诊高分化脂肪肉瘤（恶性软组织肿瘤的一种）。目前老人已经顺利出院，术后定期于门诊复查即可。 △老人术后恢复良好 刘斌医生指出，术中可见巨大软组织肿瘤已累及老人脊柱棘突，如果再不及时切除，可能出现双下肢瘫痪或出现远处转移，造成无法挽回的后果。 网站链接：https://mp.weixin.qq.com/s/yhFPBPXgiDb3Agu-VkAm1w