消化科

克罗恩，是一个外国医生的名字。 克罗恩，现在也成了一个标签。 我们身边的人患有各种各样疾病，怎么从来没听说过克罗恩病？ 很多病人和家属都有这个疑问。 确实，这是一个少见病。 很多人没听说过，甚至连医生也了解甚少。 克罗恩病最典型的特征就是肠道有了溃疡。 从口腔、食管、胃、小肠、大肠、肛门，只要有食物经过的地方，就有发生克罗恩病的可能。 因此，不同于溃疡性结肠炎，克罗恩病的溃疡范围很广泛。 克罗恩病往往伴有腹痛、腹泻的肠道症状。 也有病人表现为阶段性发热，能自行退热；消瘦，营养不良，甚至贫血；吃饭后腹胀，呕吐；肛瘘，肛周脓肿，手术后难愈合…… 克罗恩病人往往承受着巨大的心理压力，特别是刚诊断时，对这个病一无所知。 所有人都会问，为什么得了这个病。其实，医生也不知道。 刚才提到，克罗恩病可发生于任何食物经过的地方。 我有一个大胆的想法，是不是食物中的某个物质引起了克罗恩病。 总结一下诊治过的病人，常常有爱吃肉食的习惯，特别是鸡肉、牛肉、猪肉等红肉。 肉，主要由肌肉纤维组成，可能也有一些细菌或其他病原体存在。 隐约感觉到，肉中的某个不健康物质，或是细菌，或是某个食物成分，长期刺激我们的消化道，引起我们人体免疫紊乱。 人体的免疫细胞，为了抵抗外来物质，不得不调动至肠道，集中攻击，一场战争就此开始。 只要战争，就会有输赢。 生病的概率自然就提高了不少。 个人观点，我不提倡过多进食肉类，特别是来源不明的红肉。 （个人观点，不作临床指导，谢谢）

IBD治疗是一项值得深入研究的课题，非常重视个体化。如果单一药物无法起到很好疗效，我们常需要考虑多种药物联合或序贯使用。多种IBD治疗药物的同时使用，依赖于丰富的临床经验，目前尚未完全达成共识。以下内容仅是个人体会，供大家参考。 1 美沙拉嗪与激素 溃疡性结肠炎（UC）的一线治疗药物是美沙拉嗪。在UC疾病发作期，特别是中重度UC，为了迅速控制症状，临床上常会美沙拉嗪联合激素治疗。根据病变部位和严重程度，选择合适的激素策略。中度UC美沙拉嗪控制不佳者，可口服激素。重度UC需静脉使用激素。直肠和乙状结肠UC可用激素灌肠。直肠UC可使用激素栓剂。激素短期内控制病情，需继续用美沙拉嗪维持治疗。 激素可以短时间内控制腹痛、便血、腹泻等症状，但如果不规范使用，容易造成激素依赖和激素抵抗。在临床上，我们遇到不少病人，感觉到症状复发了，就自行用激素灌肠，治疗几天症状好转后，就自行停药。过段时间，病情复发，又再次激素灌肠。这样反反复复，疾病得不到规范地治疗，反而出现激素依赖，甚至出现激素无效。美沙拉嗪与激素可以同时使用时，必须规范用药。病情控制后按计划撤退激素后，予美沙拉嗪维持治疗。 2 美沙拉嗪与硫唑嘌呤 难治性UC往往使用美沙拉嗪效果不佳。这时可以停用美沙拉嗪，换成硫唑嘌呤等免疫抑制剂。可是，有时病人舍不得放弃美沙拉嗪，或者说，医生觉得美沙拉嗪不是一点效果没有。那么，可以尝试同时予美沙拉嗪和硫唑嘌呤治疗。但需注意的是，这两种药物同时使用会增加药物的毒副作用，更容易出现骨髓抑制和肝肾损害。 有条件的医院，可以在使用硫唑嘌呤前，检测NUDT15基因型。如果该基因型出现纯合突变（虽然这个概率较低），那么不可使用硫唑嘌呤，因其引起骨髓抑制的风险会非常高，而且很严重。如果是杂合突变，硫唑嘌呤使用需慎重。大多数是未突变（野生型），使用硫唑嘌呤是相对安全的。但是如与美沙拉嗪同时使用，需更加警惕毒副作用。 3 激素与硫唑嘌呤 激素+硫唑嘌呤是CD的经典治疗方案。足量的激素诱导CD缓解，而硫唑嘌呤达到最大疗效需2-3个月，在激素撤退过程中，硫唑嘌呤恰好起到维持缓解的治疗作用。需注意的是，激素的使用必须规范。如需足量使用激素的患者，按泼尼松计算，0.75-1mg/kg/d，治疗2-4周临床症状缓解后，再按计划逐渐减量。在这三四个月的激素使用过程中，可能会出现有一些副作用，比如发胖、内分泌失调、骨质疏松、水钠潴留等。因此，对于高危人群（老年、糖尿病、高血压等），应注意补钙、监测血压血糖等。 4 硫唑嘌呤与沙利度胺 硫唑嘌呤是CD首选的用于维持治疗的免疫抑制剂。如果硫唑嘌呤不耐受，再考虑其他免疫抑制剂。如果硫唑嘌呤剂量不足，达不到有效浓度，可能起不到足够疗效。加大硫唑嘌呤剂量有可能增加骨髓抑制风险。因此，推荐有条件的医院做6-TGN浓度检测，如果血药浓度在参考范围（多为235-450pmol/L）内，说明硫唑嘌呤剂量足够。如果疗效不佳，可能需要考虑加用沙利度胺。硫唑嘌呤与沙利度胺联合使用，目前还没有充分的依据，疗效和安全性证据还不充足。但根据临床经验，这两者药物的作用机制不太一样，联合使用往往有较好疗效。相信今后将有更多的临床研究，评价这两种药物联合治疗与单药治疗的临床疗效和安全性。 5 硫唑嘌呤与英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是近年来应用较多的治疗IBD的药物。部分病人疗效良好，也有部分病人原发无效或继发失效。英夫利昔单抗需按规范计划使用。根据临床经验，在第4次输注英夫利昔单抗之前，建议检测英夫利昔单抗浓度和抗英夫利昔单抗抗体，以评估后续用药方案。如果英夫利昔单抗浓度不足，需加大英夫利昔单抗用量，或缩短英夫利昔单抗使用间期。如果出现抗英夫利昔单抗抗体，则可能需要加用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤与英夫利昔单抗同时使用，可以增加英夫利昔单抗的谷浓度，维持在3-7ug/g的有效浓度范围，也可降低抗英夫利昔单抗抗体的产生。 但是，何时使用硫唑嘌呤，这还没有达成共识。有专家建议尽早加用硫唑嘌呤，最好能在使用英夫利昔单抗之前就用；但也有专家认为，在出现英夫利昔单抗疗效降低或出现抗抗体时再用。前者有顾虑，硫唑嘌呤联合英夫利昔单抗有增加淋巴瘤风险，增加了机会感染的可能性。后者则认为，使用硫唑嘌呤需要有依据，没必要为了增加疗效而人为地增加风险。目前尚缺乏这方面的研究数据。如果有大样本的可信度高的研究数据发表，我想这个问题终将会有答案。从我个人角度来看，尽早使用硫唑嘌呤，剂量可以小一点，既保证了疗效，也降低了风险。如果计划长期用英夫利昔单抗，那么建议硫唑嘌呤的使用时间不宜过长，尽量不超过3年以上。同时需要严密监测，定期随访复查。 6 英夫利昔单抗与抗结核药 克罗恩病与肠结核之间有时很难鉴别。对于临床暂时无法鉴别的肠道溃疡病人，常需要经验性抗结核治疗。治疗3个月后再复查结肠镜。如果溃疡明显缩小或愈合，提示肠结核可能性大，需继续抗结核治疗。在临床上，往往遇到潜伏结核感染的肠道溃疡病人。这类病人的血液T-SPOT检测阳性或者PPD试验阳性，但没有活动性结核证据，不表现出结核感染的临床症状。此时，使用英夫利昔单抗存在一定风险。按照经验，IBD医师予异烟肼预防性抗结核治疗后，再行英夫利昔单抗治疗。但是，如果T-SPOT和PPD均为阴性，是否需要常规预防性抗结核？这个问题目前也还没有答案。最近，我国学者对2000个病例回顾性分析，结果显示这种情况可能不需要常规抗结核治疗（数据暂未发表）。如果临床没有结核依据，常规预防抗结核治疗可能没有过多获益。 本文作者：淮安市第一人民医院消化内科王宏刚医生 指导老师：何瑶教授，中山大学附属第一医院 基金支持：爱在延长炎症性肠病基金会（CCCF） 本文曾发表于CCCF微信公众号 声明：本文部分观点可能存在争议，仅供IBD专业医师参考。转载请注明出处。谢谢。