中国人民解放军96604部队医院

感染乙肝病毒后，病毒在肝细胞中复制繁殖，血清中可检出与乙肝病毒感染相关的各种抗原抗体，医学上称为乙肝病毒检查（俗称两对半），常规可检出的为：表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HB?鄄sAb）、E抗原（HBeAg）、E抗体（HBeAb）、抗核抗体（HBeAb）。其中HbsAg阳性， HBeAg阳性，抗HBc阳性，俗称大三阳；HbsAg阳性，抗HBe阳性，抗HBc阳性，俗称小三阳。乙肝大小三阳并不是规范的学术名词，但在患者中广泛流传，大三阳指乙肝病毒处于复制阶段，传染性较大，小三阳则表示病毒已基本停止复制，若乙肝病毒DNA阴性，则基本不再具有传染性。 近年来发现部分小三阳患者血清中乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阳性，同样具有传染性，证明是乙肝病毒出现了变异株。 病毒的标志与患者的病情是不平行的，病情的轻重与肝功能的好坏一致。幼儿时期感染乙肝病毒的前数年至十余年间，病毒和机体“和平共处”，血清中表现为大三阳，肝脏的损害通常较轻，有一部分被感染者，尤其是女性被感染者，病毒可长期或终身和机体“和平共处”，称为“病毒携带者”，可以生活到50-70岁以上，没有明显症状，并不一定因肝脏疾病病故，他们主要起着传染源的作用。而更多的被感染者在13－23岁，由于机体免疫系统的成熟，能识别受感染的肝细胞而出现清除这些受感染肝细胞的反应，大量病毒被清除，而同时被感染的肝细胞也遭到破坏，此反复的清除、破坏过程，也就是机体自身的自限性愈复（自愈）过程。若干年后病毒基本清除，血清中的E抗体出现，E抗原相继消失，也就是从大三阳转成了小三阳。 遗憾的是，有2/3左右被感染者，其自身的清除反应，不能完全清除肝内潜伏的病毒，病毒的复制、清除、肝脏的修复周而复始地进行，这部分被感染者的未来，则是肝脏不同程度的纤维化，部分病人40岁左右已发展为肝硬化，甚至出现了腹水或癌变，此时尽管转成了小三阳，也仅仅表示病毒被大多清除但肝脏损害已相当严重了。 由此可见，大三阳转为小三阳若在25、30岁以前完成，对机体来说是完成了清除病毒的过程，肝脏的损害也较轻；而清除反应（肝炎持续活动，转氨酶反复升高）持续进行，则40岁前后，对大多数慢性乙肝病人来说，即使转成了小三阳，也都有了不同程度的肝纤化或肝硬化。

慢性乙型肝炎患者30岁前发生HBeAg血清学转换者预后好作者：张福奎文章来源：中国医学论坛报 我国台湾学者报告，在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，30岁前发生HBeAg血清学转换者预后好，而40岁后发生HBeAg血清学转换者发生HBeAg阴性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险仍较高。相关论文发表于《肝脏病学》[Hepatology2010，51（2）：435]杂志。 该研究显示，在483例发生HBeAg自发血清学转换时无肝硬化或HCC的患者中，218例（A组）的HBeAg血清学转换发生在30岁前，199例（B组）发生在31~40岁之间，66例（C组）发生在40岁以后。 HBeAg阴性肝炎、肝硬化和HCC的15年累计发生率随发生HBeAg血清学转换时年龄的增加而增加，A组的发生率最低（分别为31.2%、3.7%和2.1%)，C组最高（分别为66.7%、42.9%和7.7%）。

肝硬化是消化内科的常见病，占消化内科住院病人的很大一部分。在中国，肝硬化的主要治疗手段还是药物。但要明确的是，消化科治疗肝硬化的主要目标是各种各样的并发症，其中最主要的并发症是上消化道出血、肝性脑病、腹水、电解质酸碱平衡紊乱等。说是治疗，其实叫抢救更加合适，因为对于失代偿的肝硬化病人，这些并发症都有可能在短时间内夺取患者的生命，即便度过并发症的危险期，肝硬化病人大多数寿命也不会太长，偶尔有肝硬化病人从诊断到死亡二十年以上的，我也见过几个，但这些病人的肝硬化诊断往往存在疑问。肝硬化病人就像走在一个终点已知，坎坷不平的小路上，有些人能够走完这不算长的路程，有些则不小心摔倒在坑坑洼洼里就再也起不来了。内科医生，或者说各种针对肝硬化并发症药物和介入手段，只不过是帮助病人从坑坑洼洼里爬出来，或者尽量避开崎岖不平的地方。能够将终点设置到和正常人相仿，目前可能只有肝移植一种方法。 尽管如此，当一个肝硬化病人来就诊时，我们仍然要给他用“治疗”肝硬化的药物。尤其是中国，所谓治疗肝硬化的药物更是五花八门。大体可以分为这么几类： 第一类、抗病毒药物。因为中国人的肝硬化大多是乙型肝炎后肝硬化，所以抗病毒治疗主要是针对乙型肝炎病毒。因为中国的乙型肝炎病人大多分给感染科或者肝病科治疗，作为消化科医师很少接触乙型肝炎病毒的治疗问题。这方面也没有多少经验。除了干扰素以外，目前有很多核苷类似物。干扰素在中外指南上都不能用于肝硬化的病人。所以肝硬化病人使用的抗病毒药物绝大多数是核苷类似物，比如拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦等等。由于这些药物上市比较新，临床使用还不到十年时间，最早的拉米夫定在中国批准上市是1999年，尽管国内外多数临床试验报告都支持他们的应用，但不要忘了这些临床试验都是由厂家赞助的。笔者倒是确实见到过服用拉米夫定效果显著的，但从来没有亲自做过大样本的随机对照试验。并且这些药物的耐药问题，服用疗程问题都没有定论。最重要的一点，抗病毒药物只能减缓肝脏的破坏，却无法逆转肝硬化。有两个例子可以帮助人们理解这一点，一个是我经常给病人举的疤痕的例子，皮肤上小的伤痕可以完全消失，但如果严重的伤痕，所形成的疤痕是不可能消散的。还有一个是一位老主任对病人作的解释：如果是一个略微缺水的苹果，你赶紧采取点措施可能还有得救，如果是一个已经风干了的苹果，任何方法都不可能使其复原了。 第二类、属于治疗肝硬化并发症的药物，按照我的理解属于急救药物。比如帮助肝硬化患者腹水减少的利尿剂、治疗上消化道出血的血管收缩药、治疗肝性脑病的药物等等。这些药物有便宜的，也有昂贵的，有用了很长时间的，也有刚刚才开始推广的。只要严格掌握适应症，使用药物减轻腹水，治疗急性上消化道出血是安全有效的。当然不可能所有患者都有效，比如有的患者腹水即使将利尿剂用到最大量，多种利尿剂联合应用也没用，这种称之为难治性腹水的治疗相当困难，其中有一部分患者是因为肝硬化病人伴随的功能性肾衰，是由于肝硬化病人多种血管活性因子和血流动力学紊乱造成的肾功能不全。至于最常见的也是最惊心动魄的上消化道出血，药物治疗有便宜的也有昂贵的。经典的就是垂体后叶素，非常便宜，哪怕是自费的穷人也能够用得起，效果也是显著的，但是偶尔有一些缺点，因为这种药物是通过作用于血管使血管收缩从而起到止血的效果，但是由于特异性较差，不仅作用于医生希望它发挥作用的胃肠道血管，同时还作用于外周和心脏的血管，因此有冠心病或者潜在冠心病的病人，使用它有可能诱发心肌梗死。不仅如此，它还能够促进胃肠道的蠕动，所以有相当多的病人使用时会不停的排泄稀便，同时伴有腹痛，比较痛苦。最后一点垂体后叶素的剂量调整相当麻烦，需要慢慢加量和慢慢减量，因为治疗消化道出血的垂体后叶素在点滴中浓度比较高，每分钟的入量又相对较低，即所谓“高浓度、低剂量”，每次调整剂量时护士或医生都要盯着液体的低速，数着秒表来调整。目前国内外很多医院大部分采用生长抑素及其类似物治疗肝硬化病人门脉高压造成的上消化道出血。它的作用机理也是通过收缩内脏血管，抑制胃肠道蠕动起到止血的效果，但是相对垂体后叶素作用部位特异，所以副作用比较少。 这里要提一下白蛋白的应用。以往以及现在很多医生认为低白蛋白血症和门脉高压是肝硬化腹水的两个主要原因，所以对于严重低蛋白血症的腹水病人，应用利尿剂的同时积极补充白蛋白被认为是一种常规的治疗手段。但是近些年来的研究认为，这种说法并没有确凿的证据。由于白蛋白价格较贵，并且属于从人体血液中提取出来的东西，再加上中国人的进补文化，白蛋白一度被认为是大补的东西，笔者甚至遇到过某领导干部自觉身体较虚，托关系伪造低蛋白化验单补上一瓶白蛋白的怪事。甚至某些医生也认为白蛋白是所谓的大补之药。其实白蛋白的主要作用是保持体内的胶体渗透压，以调节血管内外的液体平衡，在他的主要生理作用中，没有所谓的营养价值。肝硬化病人由于肝脏合成能力下降，很多伴有低蛋白血症。所以对肝硬化病人，尤其是伴有腹水者，补充白蛋白一直是教科书上的经典内容。但在2006年发表在国际著名胃肠病学杂志《Gut》上的肝硬化腹水治疗指南上，只字未提白蛋白的应用，对于肝硬化的腹水形成机制，也主要是两条：门脉高压和水钠潴留。第七版以前的《内科学》一直是门脉高压和低蛋白血症，第七版改为胶体渗透压下降，但主要意思还是低蛋白血症。也许这还是一个处于争议之中的问题。然而想要国内医生改变肝硬化腹水补充白蛋白的惯性思维，这不仅仅是一个专业知识的问题，恐怕还有国内医学伦理的考量。如何说服反复就诊、久病成医的病人，大多数人都在用，他也曾经经常用的昂贵的白蛋白居然可能无效，这对患者和病人都是很难接受的。恐怕连教科书的编写者也感到为难。 第三类、众多所谓保肝和抗肝纤维化的药物。不管是中国医院住院的常规静脉用药，还是门诊的口服药，所谓的保肝药都是用量和花费巨大一种药物。医生每天都在开，病人每天都在吃，谁都没有觉得有什么问题。甚至病人会主动向医生提出能否给加点保肝药。这其中有所谓的西药，有中草药和中成药，有很便宜的普通甲类药，有略微贵一些的医保乙类药，还有不少非常昂贵的自费药。不管是哪类药，有一点是明确的，至今没有一种是经过了严格的随机对照双盲检验证明确实有效的。有些稍微严格的试验发现这些所谓的保肝药至少对肝硬化病人延长生存期没有帮助。国内倒是有不少宣称某种保肝药有效的论文发表，但这些论文的作者很多就是他们宣布有效的药物的研发和生产者，或者是受研发和生产者的资助进行所谓的研究。仔细阅读这些论文，发现很多根本没有遵循随机对照的原则，试验组和对照组的病情没有可比性（大部分情况下试验组的病情要轻一些，这样自然治疗效果似乎要好于对照组），观察的指标要么是患者的主观感受，要么是特异性、敏感性以及重复性均不好的检验指标。很少有国际公认的价值较高的生存期，死亡率，致残率，病理变化等指标的观察。尤其是有些中医专业期刊上的文章，经常稀里糊涂的就出来一个治愈率，大概中医对治愈这个医学术语有自己的解释。曾经在网上碰到过一个暗示自己比西医高明的中医，他对治愈的理解就是患者自己感觉好了。所谓的抗纤维化药物也基本上仍属于捕风捉影的阶段，目前很多所谓抗纤维化治疗的观察指标是血清中的纤维蛋白代谢相关的分子，这些分子的血清浓度和实际肝纤维化的相关性，还不能得到证实，拿还不确切的指标来评价疗效，有点星际迷航的感觉。