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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 Prader-willi综合征(Prader-willisyndrome,PWS)也叫普拉德-威利综合征、小胖威利综合征,是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。1956年由AndreaPrader,AlexisLabhart和HeinrichWilli首次发现并报道了此病,也因此而得名。根据国外流行学估计,PWS的患病率大约为1/3万~1/1.5万,多数病例为散发性,没有种族与性别的差异。01PWS的病因是什么15号染色体的15q11.2-q13区域长约6Mb,Angelman综合征印记区和Prader-willi综合征印记区均位于其中。印记中心(imprintingcenter)位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域,掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换。PWS的致病原因是父源染色体体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷所引起多系统的复杂表观遗传(epigenetic)病。15q11.2-q13区域大体可分为4个区域:①位于近端断裂点BP1和BP2之间的近端非印迹区域,包含4个双亲表达基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1;②PWS父源表达区域,包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、双顺反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和几个反义转录本(包括UBE3A的反义转录本);③Angelman综合征(AS)区,包含母系优先表达基因UBE3A和ATP10A;④远端非印迹区,包含3个GABA受体基因簇、眼皮肤白化病2型(OCA2)基因、HERC2和远端断裂点BP3。目前还没有研究证明单个基因突变可以导致PWS,我们总结了一些与PWS患者代谢表型相关的候选基因。PWS遗传分类为:①缺失(Deletion)型是最常见的类型,大约占65%~75%,表现为典型的父源染色体15q11.2-q13片段缺失;②其次是UPD型,约占20%~30%,表现为母源15号染色体单亲二倍体(Maternaluniparentaldisomy,UPD)导致15ql1.2-q13区域的父源等位基因缺失;③印记缺陷型(Imprintingdefects,ID)少见,约占1%~3%,表现为印记中心微缺失及突变;④罕见型<1%,表现为染色体平衡易位。02PWS有哪些症状PWS是一种以下丘脑-垂体轴功能障碍为特征的遗传性内分泌疾病。临床上PWS表现复杂多样,根据各年龄段其特点也不同,主要包括肌张力低下、生长激素缺乏、性腺机能减退、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和肥胖以及其共存病。1、胎儿期的常见表现为胎儿活动减少、羊水过多以及臀位。2、新生儿期主要表现为肌张力低下、喂养困难、特殊面容、外生殖器发育不良等,其中肌张力低下具备特异性。3、婴幼儿期主要表现为生长迟滞,认知、运动及语言发育落后。随着年龄的增长,食欲逐渐旺盛,如果不限制进食会出现肥胖。4、学龄期通常存在身材矮小,逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约25%的PWS患者会出现癫痫。5、青春期男性和女性患者均可出现第二性征出现延迟或出现不完全。由于肥胖可导致相关并发症,如呼吸睡眠暂停、肺源性心脏病、胰岛素抵抗甚至糖尿病等。脊柱侧突、骨质疏松、胃食管反流也较为常见。6、成人期主要表现为肥胖及其并发症,包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。其他表现为精神异常,不孕不育。致命性危险:由口部运动不协调、肌张力过低、多食、狼吞虎咽的进食习惯和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴饮暴食导致胃破裂。03相关检查01体格检查可以发现特征性面容逐渐典型,包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙、肌张力低、生殖器发育不良(如隐睾、阴囊发育不全或阴蒂发育不全)。02常规化验血常规、肝肾功能、血脂。03影像检查腹部B超、全脊柱正侧位、头颅MRI、骨龄、心脏彩超、多导睡眠监测、骨密度、发育评估。04内分泌代谢甲状腺功能、IGF-1、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、尿酸、皮质醇、ACTH、睾酮、雌二醇、LH、FSH。01临床诊断与鉴别1、临床评分诊断国际上通行的PWS临床评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄<3岁总评分5分以上,主要诊断标准达4分即可诊断;年龄≥3岁总评分8分以上,主要诊断标准达5分即可诊断。①新生儿和婴儿期肌张力低下、吸吮力差。②婴儿期喂养、存活困难。③1~6岁间体重过快增加,肥胖、贪食。④婴儿期头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3种以上特殊性面容。⑤外生殖器小、青春发育延迟或发育不良、青春期性征发育延迟。⑥发育迟缓、智力障碍。以上是主要标准,每项1分。①胎动减少,婴儿期嗜睡、少动。②易怒、情感爆发和强迫性行为等特征性行为问题。③睡眠呼吸暂停。④排除家族遗传问题,15岁时仍矮小。⑤与家庭成员相比,色素沉着减退。⑥与同身高人相比小手和小足,分别为<正常值第25百分位数和<正常值第10百分位数。⑦手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。⑧内斜视、近视。⑨唾液黏稠,可在嘴角结痂。⑩语言清晰度异常。⑪自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)。以上为次要标准,每项0.5分2、分子遗传诊断确诊需要分子遗传诊断,方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)通过设计好的,多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变,结果符合率≥99%,但无法区分UPD和印记中心甲基化异常,需结合微卫星连锁分析进一步诊断并分型。鉴别:1、婴儿时期肌张力低下需要和缺血缺氧性脑病、感染、各类神经肌肉疾病,如先天性强直性肌营养不良1型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2型以及其他遗传综合征如Angleman综合征、脆性X染色体综合征等。2、儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断:①其他原因所致继发性肥胖;②其他遗传综合征如Rett综合征、Albright遗传性骨病、ROHHAD综合征、Cohen综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征、Urban-Roger综合征、Camera综合征、Vasquez综合征等;③染色体缺失如1p36,2q37.3,6q16.2,10q26以及染色体重复3p25.3.26.2,Xq27.2-ter等。03PWS相关治疗01肥胖治疗PWS可导致患儿暴饮暴食和儿童早期肥胖,需要进行相关控制及治疗,避免因肥胖引发的其他疾病。目前对患者肥胖主要是终身限制饮食。虽然生长激素有助于减轻体重,但迄今为止,还有没安全有效的药物可以治疗PWS中的肥胖。①MetAP2抑制剂治疗暴饮暴食FDA批准一种新型小分子药物beloranib用于治疗PWS,但其可导致严重的静脉血栓的发生,beloranih不再作为一种潜在的治疗方法。近来Zafgen公司研发的第二代MetAP2抑制剂ZGN-1061,没有上一代的抑制增强凝血功能的副作用,为治疗PWS的肥胖提供希望。②印度仙人掌提取物治疗暴饮暴印度仙人掌提取物(Indiancacutsextract,CFE)的十预治疗是众所周知的印度式草药疗法。为PWS患者早期干预暴饮暴食和肥胖提供了一种新的策略。③通过寡核苷酸5号序列调控5HT2C活性治疗肥胖5HT2C是一种经过验证的抗肥胖药物靶点,通过寡核苷酸5号序列诱导选择性剪接调控5HT2C的活性表明,处理Pre-mRNA的治疗方法可能有助于治疗PWS的暴饮暴食。④外周限制性CB1R拮抗剂治疗肥胖近来,越来越多的证据表明,CB1R可影响外周组织(脂肪、肝脏)中的大麻素信号,从而实现对脂肪代谢的调节,且不会引起与阻断中枢神经系统受体相关的行为效应。因此外周限制性CB1R拮抗剂治疗PWS重度肥胖可能是一种有效的治疗策略。02生长发育评估生长发育评估体重、身长身高、BMI(如可能,测量腰围,皮褶厚度)、身体成分、运动智力语言发育评估。03激素替代治疗①生长激素的替代治疗,可改善矮小、增加瘦体重,助肌肉组织发育,改善肌力,提高生活质量。但需要注意当存在感染时应暂停使用。生长激素使用的禁忌证:严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤和活动性精神病禁用。②性激素治疗,以诱导、促进及维持青春发育,促进骨骼正常发育,因存在争议,需与监护人充分讨论利弊后实施。③部分患者合并甲状腺功能减退,建议口服左甲状腺素钠,并定期检测甲状腺功能。④PWS婴幼儿在发生中、重度应激事件中,应考虑氢化可的松替代治疗。04脊柱侧凸在生长激素治疗之前、治疗后每6~12个月进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查,对比治疗前、后脊柱变化情况,确定是否需要矫形治疗。05阻塞性呼吸睡眠暂停(OSA)多数情况下,扁桃体切除术后轻度OSA即可消失或缓解。在出现中、重度OSA情况下应暂停生长激素治疗,首先处理OSA,必要时给予持续气道正压通气治疗。相关药物重组人生长激素(医保乙类)、促性激素、促甲状腺激素、氢化可的松03PWS相关诊疗机构山东省立医院李桂梅主任医师、医学博士、博士生导师擅长:小儿内分泌疾病的诊治,如各种原因导致的矮小症、多种垂体激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生症、低磷性佝偻病、成骨不全、普拉德-威利综合征、小阴茎、小睾丸、性发育不良、Turner综合征等。出诊科室:儿内科出诊时间:周三一天周四一天周六一天具体时间以实际挂号为准北京协和医院伍学焱主任医师、教授、博士研究生导师擅长:个矮、儿童青春发育异常、性腺生殖内分泌、男性生殖分泌出诊科室:内分泌科出诊时间:周二上午周三上午周四上午周六上午具体时间以实际挂号为准03患者组织浙江小胖威利罕见病关爱中心成立于2017年3月,是浙江省民政厅批准正式注册的国内首家Prader-Willi综合征(俗称小胖威利综合征)患者家属的社会组织,是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、医疗康复、心理关怀、就业方面的救助及知识教育宣传活动、组织医学专家、病人等开展罕见疾病健康咨询等服务的非营利性民间公益组织。使命:人人皆知小胖威利,建立小胖家园,为小胖群体建立平等、受尊重的社会环境。核心价值观:平等、法治、真诚、互助核心文化:每一位小胖威利人都有其存在的意义和价值,都值得被爱照亮。愿景:人人皆知小胖威利,建立小胖家园,为小胖群体建立平等、受尊重的社会环境。口号为:不止肥胖这么简单目标:1.提升小胖群体的社会知晓度,避免误诊,确保早预防、早发现,早诊断及精准治疗;2.保障小胖群体政策资源、医疗资源、康复资源的最大可及性,缓解家庭的重压;3.倡导社会公众正确认识小胖群体,关注并参与多元共融、和谐尊重的社会环境建设;4.开展小胖群体相关的调查和研究,推动小胖群体在政策、医疗、教育、民生事业上的发展。微信公众号:小胖威利新浪微博:http://weibo.com/210102316官网:http://www.xpwilli.org03总结随着临床诊疗水平的提高和分子遗传学技术的发展,许多遗传性疾病的治疗已不再遥不可及。目前随着对PWS认识的增加及应用合理的个体化治疗方案,PWS的存活率增高。01但是,呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因,由肥胖相关因素导致的死亡,在儿童时期出现,并在青春期至成年期间增加。02由胃肠道问题和感染导致的死亡在整个生命周期中稳定在10%左右。03因此,发现可疑PWS患儿,尽早治疗及综合管理将改善PWS患儿的远期预后。-END-2022年07月15日 729 0 0
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述Prader-Willi综合征(PWS),又称Prader-Labhar-Willi综合征、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。为罕见病,通常慢性起病,早期临床表现十分复杂,不易被发现。主要症状有吸吮无力、喂养困难、生长迟缓或停滞、肌张力低下、青春期发育延迟、性腺发育不全,特殊面容等多种表现,后期可导致患儿以内分泌代谢障碍为主的全身多系统损伤。预后较差。该病症1965年由Prader等首次报道,至今已报道的病例有数百例。在活产儿中发病率约为1/10000~25000,无明显种族差异。二、病因目前已知的病因与染色体15q11-q13区域缺失、母源单亲二倍体、平衡易位以及该区域内相关基因突变。65%~75%以上患者有15q11-13缺失,均来自父亲。少数有家族性矮胖和糖尿病史,还有家族性染色体倒位畸变。65%~75%患者为父系15号染色体异常;5%患者为15号染色体长臂重组;25%患者为15号染色体母系双倍体,缺少父系15号染色体,为遗传印迹原理的单亲二体征(有文献认为20%~30%微单亲二体)。三、症状该综合征患儿在新生儿及婴儿期表现为严重的肌张力低下、吸吮差、喂养困难和体重不增。儿童早期后则逐渐表现出对食物的病态痴迷,身材矮小和手足短小等症状。该综合征患儿普遍有青春期发育延迟和性腺发育不全。(一)典型症状1.胎儿期绝大部分胎动减少,部分存在宫内生长受限。2.0~9个月饥饿感弱、吸吮无力、喂养困难,可致生长迟缓或停滞。3.9~25个月食欲改善,喂养正常,生长速度恢复。4.2.1~4.5岁体重增长,但食欲和摄入热卡无显著增多。5.4.5~8岁逐渐出现食欲旺盛,热卡摄入高于同龄人。6.8岁~成年食欲过盛、无饱腹感,可因觅食出现脾气暴躁及偷盗等行为。7.成人食欲可增强、正常或减弱,对食物的专注减弱,可有饱腹感。上述过程中体重进行性增加,体脂成分变化,出现肥胖及相关并发症,为致死的主要原因。(二)肌张力障碍该综合征的普遍特点是肌张力低下,在胎儿期表现为胎动减少,可导致胎位异常,增加分娩意外及剖宫产率。出生后表现为活动少、嗜睡、哭声弱、反应差。因吸吮无力,在新生儿及婴儿期喂养困难,常需要特殊辅助喂养。肌张力低下可随年龄增长有所改善,但至成人期仍可遗留肌肉容积及结实度减少。(三)生长障碍早产者较多,占26%~31.7%。婴儿早期因喂养困难可致生长迟缓或停滞。大部分患儿生长激素缺乏,学龄期身高增长缓慢,普遍存在身材矮小。未接受生长激素治疗的该综合征患者,成年终身高男性为155cm~162cm,女性为148cm~150cm。国内女性平均成年身高为149.3cm±11.2cm,男性为146.2cm±9.8cm。(四)体貌特征改变出生时或随年龄增长逐渐显现的特殊面容,包括长颅、窄前额、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位,部分有手足偏小,幼儿可有手掌、手背肿胀及锥形手指。与家族成员相比,患儿皮肤白皙、菲薄、无弹性,眼睛巩膜、毛发颜色偏淡。(五)性腺发育异常该综合征患者同时有低促性腺激素、性腺功能低下和原发性性腺缺陷,表现为出生时外生殖器发育不良,男婴阴囊发育不全(小、褶皱少、着色浅)、隐睾、小阴茎;女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良;部分出现肾上腺功能早现,如阴毛早现、腋毛早现等,还有少部分出现性早熟;青春期则出现发育延迟;成年期可出现性腺功能减退,如不孕、不育、原发性闭经、月经稀发等。(六)并发症1.其他内分泌及代谢紊乱下丘脑垂体功能异常十分常见。除生长激素及促性腺激素释放激素缺乏外,部分患者还可合并中枢性甲状腺以及肾上腺皮质功能减退。2.睡眠障碍睡眠障碍常见,严重者有中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停,其余包括嗜睡、快速眼动睡眠减少、睡眠结构改变、氧饱和度下降等。3.神经系统异常可出现温度感觉异常、痛阈高、呕吐反射减弱等症状。部分患者可有癫痫,常规治疗效果好。4.精神运动发育异常学龄期可有严重的学习困难,智力评估提示智商多为中等落后(60~70分)。典型的行为问题包括脾气暴躁、固执、刻板行为、偷盗、说谎、皮肤搔抓等强迫行为,部分行为类似自闭症。5.骨骼系统异常40%~80%患者存在脊柱侧弯,起病年龄和严重程度各有不同,且与重组人生长激素治疗无关。部分患儿存在骨质疏松,骨折发生率增加。髋关节发育不良可占30%。6.其他60%~70%患者存在斜视,50%在反复呼吸道感染,但无免疫缺陷的报道,考虑与呼吸肌无力致咳嗽减少有关。唾液减少、黏稠,牙釉质异常,反复潮齿。下肢水肿及溃疡形成增加。诊断标准(一)临床诊断给综合征的临床诊断主要以症状学为主,其临床评分标准参考国际PWS临床评分标准。对于年龄<3岁的患儿,总评分≥5分,主要标准>4分即可确诊;对于>3岁的疑似患儿,总评分>8分,主要标准>5分即可确诊。(二)实验室检查1.基因诊断该综合征的临床评分诊断系统易受年龄、病程、种族等因素的影响,导致漏诊或延误诊断。此外,不同遗传学机制所导致的该综合征的再发风险并不一致。因此,进行基因诊断并确定其遗传机制很有必要。2.甲基化分析可以同时检出缺失、UPD和印记中心缺陷,检出率达99%上,是诊断该综合征的首选策略。染色体微阵列分析可以明确缺失型的缺失大小和断点,也可以检测出同源单亲二倍体病例。如果以上检测结果均为阴性时,可考虑检测印记区域缺陷。(三)鉴别诊断1.15q11-13母源性缺失综合征(Angelman综合征)15q11与15q13之间的一个小中间缺失可引起2种完全不同的临床综合征,取决于染色体的双亲起源。父源15号染色体发生此类缺失会导致Prader-Willi综合征,母源15号染色体存在类似缺失时可引起Angelman综合征。因此进行基因检测,可以直接明确的鉴别两种疾病。2.15q13.3缺失综合征这个区域有1.5Mb的微缺失表型多变,近着丝粒15q区域有高密度的低拷贝重复,因此易受基因组重排而导致部分非整倍体。15q11q14区域全长6Mb,从染色体长臂远端至着丝粒方向,可以次分为远端非印记区、Angelman综合区、PWS印记区、非印记区域4个亚区,有6个断点(BP1~BP6)(参见下图)。印记中心位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域,掌控着印记区域内父源印记与母源印记之间的转换。复发性的2.0Mb15q13.3微缺失,发生在断点4和断点5之间。BP4与BP5相邻,且远离Prader-Willi综合征和Angelman综合征的缺失中涉及的BP1和BP3。通过基因检测,可以进行准确鉴别。遗传咨询Prader-Willi综合征患者有生育的报道极少。再发风险与其分子遗传机制有关,绝大部分PWS家庭的再发风险低于1%,但部分家庭可高达50%。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险,男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险。如果需要产前诊断,可在孕后16~20周用羊水细胞的DNA甲基化分析进行产前诊断。因绒毛细胞是低甲基化状态,不建议用于产前诊断。另外,孕前和孕期存在不良生活习惯及嗜好,出生宝宝容易患病。治疗Prader-Willi综合征需长期持续性治疗。2022年05月31日 8124 0 1
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 威力综合征。 这个我刚刚给给您准备了一个关于就是PWS综合征的一个专家共识,嗯,嗯,这个是一五年的时候,嗯,给给他展示一下吧,一五年的时候由国内的所有的关于TWS相关的专家写的一个专家共识,这个上面包含了治病,包含了,呃,治疗方案,以及现有的这些临床症状,遗传机制都在上面,嗯,啊,对,那你你先查一下吧,是吧,查一下以后有机会把你的的报告发给我看一下,因为还有好多同好多比如在等着回答问题是吧,你先查一下这个专家共识,嗯,这个上面就是关于小胖微粒综合症,是一个非常非常详细的资料,嗯,它的发病机制,临床表现,然后治疗方案,诊断评估上面都是有,很详细啊,待会儿直播结束以后呢,教授会去转载一下这个文章,嗯,你可以在教授的医学科普文。 文章这个地方去看一下,因为它是一个就是非常经典的15号染色体面积基因相关的这个疾病,嗯,然后包含的知识点也非常的多,嗯,好,那我们这个就到这里,因为不太确定这个患者就是怎么,就是想要去咨询哪个方面的问题,所以给您找了一个专家共识。2022年05月23日 216 0 2
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