-
李军友副主任医师 兰州大学第二医院 皮肤科 摘要 斑秃(AA)是一种自身免疫性疾病,在普通人群中发病率高达2%。当前可用的AA治疗方法疗效有限,并且可能与不良反应有关。对AA遗传和分子机制的进一步了解导致了新的治疗方法的发展,Janus激酶(JAK)抑制类药物处于临床试验的前沿。在个别病例报告或小型研究中,富血小板血浆,粪便移植以及乌司奴单抗和dupilumab细胞因子靶向治疗也已被证明可使AA患者毛发再生。其他几种新疗法已有初步数据或正在临床试验中进行测试。 简介 斑秃(AA)是一种自身免疫性、无瘢痕性脱发疾病,影响高达2%的一般人群。AA表现形式多样,从头皮边界清楚斑块到更极端情况,不可逆、完全脱发或全身脱发。AA慢性复发特性和病理生理学使其在临床试验中难以管理和研究。 最近对AA发病机制的深入研究导致了新的疗法的发展。传统全身疗法,如皮质类固醇和其他免疫调节剂疗效不一,且存在不必要的副作用,正逐渐被新型疗法取代。随着Janus激酶(JAK)抑制剂的应用范围从类风湿性关节炎(RA)和银屑病的治疗扩展到AA领域,它们已成为人们关注的焦点。除这些通路外,已证明乌司奴单抗和dupilumab类药物可使少数AA患者毛发再生。而且,描述了用于AA的非传统治疗选择,包括富血小板血浆(PRP)疗法和其他新兴疗法。 病理生理学 据认为,毛囊免疫赦免受损在AA中起作用。靶抗原无明确定义,但是黑素细胞通常被免疫系统靶向,并影响生长期毛发周期活性色素生成。生长期毛球中主要组织相容性复合体(MHC)I类表达下调被认为可将自身抗原从CD8 + T细胞中分离出来。局部免疫抑制剂分子的产生,如转化生长因子(T GF)-β1、白细胞介素(IL)-10和α-黑色素细胞刺激激素(MSH)也被认为有助于这种免疫赦免。触发因素(如皮肤压力或创伤),可导致毛囊内干扰素(IFN)-γ增加,从而诱导T辅助(Th)1趋化因子CXC基序配体10(CXCL10)MHC I类表达,导致细胞毒性T(Tc)1和Th1细胞在毛球周围积累。随后免疫赦免受损导致自身反应性CD8 + T细胞识别毛囊自身抗原。随后自身免疫性攻击的生长初期毛囊提前进入退行期。 对AA小鼠模型的研究表明,细胞毒性CD8 +自然杀伤细胞2族成员d(NKG2D)和T细胞产生IFN-γ,通过JAK1和JAK2传递信号刺激毛囊中IL-15的产生。随后,IL-15与CD8 + T细胞结合,通过JAK1和JAK3信号传导进一步刺激IFN-γ的产生。人类AA皮损活检显示IFN-γ,JAK3以及JAK1和JAK2(在较小程度上)信号过度表达。对这些和其他途径的深入了解导致了对选择性免疫调节药物的研究,这些药物针对AA中涉及的多种细胞因子和免疫轴。 治疗 AA管理应着重于毛发的再生和维持。缓解和复发过程难以预测给预测治疗效果和预后造成困难。这也给设计临床试验评估AA治疗效果带来了挑战。考虑到AA的慢性性质,大多数疗法在停药后都失去疗效。 3.1传统药物治疗 对AA新疗法的迫切需求是由于目前大多数治疗方法疗效有限,特别是对严重脱发患者。大多数斑状AA患者的一线疗法为局部皮质类固醇治疗,主要是通过局部注射。每2-6周局部注射曲安奈德5-10 mg/mL可使60%的治疗部位局部毛发生长。不良反应包括局部萎缩和色素沉着不足,以及经常复发。局部皮质类固醇激素治疗斑块状AA疗效有限,可能引起毛囊炎。系统性皮质类固醇有时也可用于广泛斑秃患者毛发再生。 对于斑片状AA和全秃,使用方正酸二丁酯(DBE)或二苯基环丙烯酮(DPCP)进行接触式免疫疗法可能有效。这些疗法在受累区域诱发接触性皮炎,并被认为调节了T细胞活性,且疗效不一。对50例接受DPCP治疗的AA患者的回顾性数据分析显示,在66%患者中,50%以上的终末毛发再生长。除了在患者中引起严重皮炎外,在提供治疗的医务工作者中也会出现致敏作用。地蒽酚是另一种局部免疫治疗剂,可充分治疗AA,尤其是与DPCP联用。蒽醌有效治疗的AA小鼠模型显示出对肿瘤坏死因子(TNF)-α和TNF-β表达具有抑制作用。 局部米诺地尔治疗通常是AA的一种辅助疗法,在较不广泛病例中疗效更好。米诺地尔是一种用于治疗高血压的血管扩张性药物,它与头发生长有关,尽管AA患者和普通人群毛发生长的机制尚不清楚。 较早的免疫调节疗法在治疗AA中也显示出有限疗效。据报道,甲氨蝶呤治疗AA的疗效约为60-70%,与皮质类固醇联合使用的反应率更高。小型临床试验和病例报告显示,口服环孢素可通过抑制Th细胞,帮助AA患者重新长出头发。然而,一项小型双盲、随机、安慰剂对照临床试验并没证实环孢素和安慰剂在AA治疗中有区别。羟氯喹治疗AA的疗效存在差异。2020年05月20日 3425 0 2
-
周城主任医师 北京大学人民医院 皮肤性病科 1. 什么是重度斑秃?斑秃是一种慢性的免疫介导的非瘢痕性脱发,主要表现为斑状脱发,任何年龄都可以发生。斑秃轻者可自愈,但是重者脱发可能不断加重,甚至全部头发和全身毛发都脱落。重度斑秃,就是脱发面积超过了50%头皮面积的斑秃,其治疗极为困难,迁延不愈,反复复发,对患者的生活和心理健康都会造成非常大的影响。2. 斑秃治疗的现状和常规治疗的局限性斑秃目前主要的治疗方法包括:外用激素、外用米诺地尔;局部注射激素;口服激素、免疫抑制剂;中药等等。相信斑秃患者们对这些治疗方式都或多或少有所了解。对于轻度斑秃的病人,目前的治疗方式的疗效和预后总体来说是不错的。但是对于重度斑秃,目前外用药物的效果非常微弱,而口服激素或免疫抑制剂等药物,可以使部分病人头发再生。如果病情能长期控制稳定、头发长出来、停药以后头发不再脱落、不复发,这是最理想的结果,也是医生和患者所希望的。但问题是,现实中还是有很多病人停药后复发,如果长期用激素和免疫抑制剂,副作用又比较大,这时治疗如何选择就是非常棘手的问题。在过去,这种情况下主要的选择就是放弃治疗,为了避免对身体的影响,接受光头或者戴假发。3. 重度斑秃治疗的新希望——JAK通路抑制剂1)JAK通路是什么?JAK/STAT信号通路是一组将细胞外信号转导至细胞内的细胞间信号通路。由Janus家族蛋白酪氨酸激酶(JAK)和信号转导和转录激活子(STAT)家族组成。其中Janus激酶(JAK)是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族,有4种:JAK1, JAK2, JAK3, TYK2激酶;信号转导和转录激活子(STAT)是一种细胞溶质转录因子家族,有7种STAT蛋白。细胞外的信号分子,包括白细胞介素、干扰素和激素(如生长激素、泌乳素、瘦素、表皮生长因子、集落刺激因子和促红细胞生成素等)通过JAK-STAT信号通路发挥作用。JAK-STAT信号通路的功能紊乱主要导致两类疾病:免疫相关性疾病和肿瘤(主要是血液系统肿瘤)。抑制JAK信号通路的异常,就有治疗相应疾病的潜力。因此,一些JAK抑制剂最早被开发出来的时候,主要是用于治疗类风湿性关节炎以及骨髓纤维化等疾病。JAK-STAT通路示意图。JAK-STAT通路主要由三部分组成:受体、JAK激酶和STAT组成。受体在细胞表面,与特异性配体结合,如干扰素或白介素等。JAK在获得配体信号后,自身络氨酸部分磷酸化,并激活激酶功能,并进一步磷酸化STAT。磷酸化的STAT形成二聚体并激活,然后进入细胞核,促进DNA的转录和基因的表达。2)JAK通路抑制剂为什么能治疗斑秃?最新研究认为,斑秃是T细胞介导的针对毛囊生长期的自身免疫性炎症反应,而CD8+NKG2D+T细胞产生的IFN-γ是导致斑秃发病的关键因素。口服JAK抑制剂能够清除毛囊周围的CD8+T淋巴细胞,抑制T淋巴细胞增殖分化,从而从免疫角度可以治疗斑秃。此外,有学者认为JAK抑制剂还可能直接作用于毛囊细胞,激活休止期毛囊重新进入生长期。3)目前有哪些JAK通路抑制剂?治疗重度斑秃有哪些进展?目前已有的JAK通路抑制剂主要包括:(1)托法替尼(Tofacitinib)以前也称为托法替布,由辉瑞公司研发,主要用于治疗类风湿性关节炎,可以抑制JAK1/2/3,但抑制JAK1/3为主。(2)鲁索替尼(Ruxolitinib),由诺华公司研发,主要治疗骨髓纤维化,抑制JAK1/2为主。(3)巴瑞替尼(Baricitinib)由礼来公司研发,主要用于治疗类风湿性关节炎,抑制JAK1/2为主。Craiglow和King首次报道1例普秃和银屑病患者口服托法替尼后毛发开始生长,经过8个月治疗后毛发几乎完全长出。此后,很多国外的学者对使用JAK抑制剂来治疗重度斑秃的疗效和安全性进行了研究,也获得了一些令人振奋的进展。至今已有31篇关于JAK抑制剂治疗斑秃、全秃和普秃的文献,271例患者。托法替尼和巴瑞克替尼治疗斑秃的临床报道中只有口服制剂,而鲁索替尼包括口服和外用两种剂型。采用口服治疗的患者中,约半数中重度斑秃患者在治疗后毛发几乎完全长出,疗效较明显。但仍有部分患者在停药后复发,提示患者在毛发重新长出后还需维持治疗一定时间。4)口服JAK通路抑制剂有什么副作用(不良反应)?目前的研究报道中,多数患者在治疗过程中未发生严重的不良反应。根据我的临床经验JAK抑制剂比口服或者注射激素安全性高,副作用小。常见的不良反应包括上呼吸道感染,带状疱疹,其它有报道的不良反应包括泌尿系感染,轻度的头疼、乏力、消化道不适、体重增加、总胆固醇和肝酶升高以及白细胞计数下降等。绝大多数不良反应都是暂时性的,停药后可消失。但是更长期的使用,如超过2年甚至5年,其长期疗效和安全性需要将来更多研究来进一步证实。小结:目前重度斑秃的治疗仍然非常困难,尤其是对常规治疗或者说传统治疗无效的重度斑秃。随着近年来对斑秃免疫学发病机制的不断深入,新型小分子药物和生物制剂的研发,为难治性重度斑秃的治疗点燃了新的希望。此外,新一代的JAK通路抑制剂也在不断研究中,它们具有更好的靶向性,可能也会具有更好的安全性,值得大家关注。2019年11月30日 27820 3 25
斑秃相关科普号
徐敏丽医生的科普号
徐敏丽 副主任医师
北京京城皮肤医院
皮肤性病科
1583粉丝24.8万阅读
白妍双医生的科普号
白妍双 主治医师
上海市静安区中心医院
皮肤科 植发中心
878粉丝11万阅读
徐宏俊医生的科普号
徐宏俊 副主任医师
首都医科大学附属北京友谊医院
皮肤性病科
3896粉丝72.9万阅读