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秦兵主任医师 暨南大学附属第一医院 癫痫中心 青少年肌阵挛癫痫(以下简称JME)的管理与治疗是一项系统工程,需要医患双方的共同努力,遵循国际上循证医学的证据来指导JME的管理和治疗。一、生活方式1.睡眠指导:调整睡眠作息,去除影响睡眠的环境因素、不要在清晨强行唤醒患者(Janz&Durner,1997);2.去除诱因:饮酒、睡眠不足、光刺激和早醒累积效应常诱发GTCS;3.有关驾驶:建议患者在睡眠不足时不要驾驶,醒后不久驾驶具有一定危险性;4.光敏性:应避免相关的视觉刺激,在阳光较强时戴墨镜;上述这些措施会减少药物的用量;只有小部分JME患者,从未发生过全面强直-阵挛发作,生活方式合理,才无须药物治疗。二、药物治疗1.传统抗癫痫药(1)苯妥英(PHT)无效或加重病情;(2)丙戊酸钠(VPA):首选治疗方法①循证医学证据:DelgadoEscueta43例患者服用VPA治疗,仅4例未控制(DelgadoEscueta&Enrile-Bacsal,1984);Penry等(1989)报道的50例患者中,47例接受VPA单药治疗,发作完全控制率为56%(Penryetal.,1989),Genton等结果为84.5%(Gentonetal.,2000a)。②剂量:成人丙戊酸剂量每天在1000~2000mg,发作间期脑电图异常持续存在并不代表预后不良(sundqvistetal.,1999),每天总剂量可在晚饭后一次给予。③孕龄期患者:对于孕龄期女性患者而言,需要谨慎使用VPA,尽量不要超过750mg/天;④联合用药:氯硝西泮(Obeid&Panayiotopoulos,1989)、乙酰唑胺(Resor&Resor,1990)和甲琥胺(Hurst,1996)可与VPA联合应用。2.新型抗癫痫药物(1)拉莫三嗪(LTG):非一线选择药物①拉莫三嗪(LTG)常和丙戊酸联合应用(Buchanan,1996;Wallace,1998);②鉴于VPA潜在致畸性,建议孕龄期女性患者使用LTG;③VPA治疗失败的患者服用LTG,13.6%的患者可实现无发作,但前提是因为VPA不良反应而不是疗效差。此外,LTG的2年缓解率为7.7%,而VPA达到了41.2%(Nicolsonetal.,2004)。④Bodenstein-Sachar等(2011)发现,LTG对因不良反应而导致VPA治疗失败的患者以及不伴GTCS的JME患者有效。LTG对JME很有用,但由于LTG可潜在加重JME的风险(可能会延迟发生),因此在JME中,LTG是非一线选择药物。(2)左乙拉西坦(LEV):①早期有文献报道,LEV对肌阵挛(Genton和Gélisse,2000c)和光阵发性反应(Kasteleijn-Nolst-Trénitéetal.,1996)有效。②开放性研究:在8例LEV单药治疗JME患者中,5例缓解、1例改善、1例无变化和1例加重(Labateetal.,2006);有学者使用LEV单药治疗10例JME患者中,5例无发作;而联合治疗的38例患者中,11例无发作(Specchioetal.,2006);在一项开放性研究中,LEV单药治疗32例新发的JME患者(平均年龄13.2岁),随访12个月,29例发作消失、3例发作减少(Verrottietal.,2008);Sharpe等回顾性研究(2008)发现,80%患者LEV单药治疗无发作;③病例对照研究:在164例未控制的IGE患者中,JME患者54例,其中24例接受了LEV治疗,疗效显著优于安慰剂,但未提供JME组的特异性反应(Berkovicetal.,2007);在一项122例IGE(JME、青少年失神癫痫或觉醒期大发作)的研究中,62例接受了LEV治疗、60例接受了安慰剂治疗,LEV对肌阵挛发作有非常显著的作用(Noachtaretal.,2008);进一步分析显示:接受LEV治疗的JME患者,其中61%有反应、20.8%无发作(安慰剂分别为24.7%和3.4%)(Rosenfeldetal.,2009);因此,JME患者尤其是育龄期女性,LEV可成为VPA的替代治疗药物。(3)托吡酯(TPM):疗效较好(Kellettetal.,1999;Prasadetal.,2003)①在两项TPM与安慰剂前瞻双盲添加研究(Biton和Bourgeois,2006)中,分析了160例“原发性”GTCS患者,其中JME患者22例。结果表明TPM减少了GTCS的发作;②在一项随机开放标签的研究中(Levisohn和Holland,2007),比较了青少年和成人JME患者,19例服用TPM、9例服用VPA,两种药物均已滴定至最佳剂量。发现TPM(中位剂量为250mg/d)比VPA(中位剂量为750mg/d)疗效略好;③在一项JME未控制的开放研究中,TPM有效,尤其是对GTCS和肌阵挛,耐受性良好(Sousaetal.,2005);因此,TPM可替代VPA,尤其是对服用VPA导致增体重的患者而言,是一个不错的选择。然而,TPM也有神经精神不良反应,尤其体现在注意力、短期记忆、处理速度和口语流利性方面(deAraújoFilhoetal.,2006)。(4)唑尼沙胺(ZNS):①ZNS能显著减少JME患者脑电图异常(Szaflarski,2004);②Kothare等(2004)报告了15例患者,其中13例首选ZNS单药治疗、2例与丙戊酸联用,GTCS、肌阵挛和失神发作的控制率分别为69%、62%和38%;③对7例难治性JME患者回顾性评估显示,ZNS治疗后,GTCS、肌阵挛和典型失神发作减少分别为83.3%、100%和100%,其中2例患者无发作(O,Rourkeetal.,2007);④Marinas等(2009)报道了ZNS在IGE中的应用:6例JME,3例无发作(包括1例单药治疗)、2例发作无变化、1例由于药物不良反应而停药。因此,可以在JME中使用ZNS,但缺少对照研究。(5)拉考沙胺(LCM)有文献报告3例JME患者接受了LCM治疗,其中2例单药治疗、1例添加治疗,具有较好的疗效(Afra&Adamolekun,2012),但LCM可能会加剧肌阵挛发作(Birnbaum&Koueissi,2016)。(6)吡仑帕奈(PER)有文献报道PER对各种类型的肌阵挛和肌阵挛性癫痫有效,如Lafora’s病(Goldsmith&Minassian,2016)。三、迷走神经刺激(VNS)①VNS已用于治疗难治性癫痫,包括全面性癫痫;②Ng和Devinsky(2005)报道,14例接受VNS治疗的IGE患者,发作平均减少72.9%,其中5例患者发作频率减少超过50%,1例加重,但作者未说明有多少患者患有JME;③Kostov等(2007)报道了12例耐药性IGE患者,其中7例JME,5例JME发作减少超过50%,其中1例JME仅在VNS治疗下,GTCS减少超过75%,失神和肌阵挛发作减少超过50%。然而,这些数据不足以证明VNS系JME适合推荐的疗法。四、抗癫痫药加重JME很多研究发现抗癫痫药物有加重癫痫的可能性(Bauer,1996;Peruccaetal.,etal.,1998;Genton&McMenamin,1998);1.苯妥英钠(PHT)疗效有限:使用PHT治疗的18例患者中,有4例好转,8例无变化,6例加重(Gentonetal.,2000b)。在难治性患者中,增加PHT剂量明显加重肌阵挛(Sözüeretal.,1996);2.卡马西平(CBZ)显著加重JME:在一组使用CBZ治疗的38例患者中,68%加重,部分患者甚至出现了肌阵挛持续状态(Gentonetal.,2000b;Thomasetal.,2006);3.奥卡西平(OXC)也可加重JME(Gélisseetal.,2004);4.氨己烯酸与CBZ联合应用,可诱发肌阵挛持续状态;5.替加宾在1例JME患者中诱发了类似失神持续状态的混沌持续状态(Knakeetal.,1999);6.拉莫三嗪(LTG)疗效仍存在争议:可加重肌阵挛甚至诱发失神持续状态(Birabenetal.,2000;Trinkaetal.,2002)或加重全面性强直-阵挛发作(Maigaetal.,etal.,2006);但仍有其他学者建议使用拉莫三嗪治疗JME(Buchanan,1996;Wallace,1998)。必须注意的是,LTG可引起剂量相关的早期肌阵挛加重,在恒定剂量下使用数年后,也可以观察到明显的加重(Crespeletal.,2005)。五、总结1.综上所述,JME一线治疗药物仍为VPA。LEV、TPM和ZNS可以作为二线治疗药物,PER有治疗前景,特殊情况下可以使用LTG、PB、PRM、吡拉西坦、乙酰唑胺和甲琥胺,苯二氮䓬类药物可能在短期内起辅助作用。其他多数药物可能会加重发作。2.针对育龄期JME患者,应该记住,除LEV外,其他替代药物均具有致畸风险。尽管目前尚无严格的专家共识,3.特别推荐Montouris&Abou-Khalil(2009)观点:考虑到共患病,如果肌阵挛是主要的发作类型,则可以推荐LEV作为一线治疗药物;如果典型失神发作突出,可尝试LTG;如果患者伴偏头痛,可选择TPM;若患者体重超重,可选择TPM或ZNS。01月15日 71 0 1
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赵桂宪副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 前言:关于这个话题,想写很久了,却迟迟没有完成。去年下半年,有好几个患者服用卡马西平后出现药疹,有的轻,有的重,所幸发现得早,早早处理,患者很快就完全恢复了。昨天会诊了一个病人,经过仔细询问病史,也是考虑止痛药物所致重症药疹,病人很重,全身多器官功能受损,曾命悬一线,特地120救护车从福建送到上海来救治,这么严重的病情,如果能早发现,早处理,那患者也就不用吃这么多苦头了,预后也会大有不同。因此,乘今天,也就是2024年新年第一天值班的机会,赶紧完成多年前一直拖欠的这件事情。皮肤受累的药物不良反应俗称“药疹”,亦称“药物性皮炎”,指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症性皮损。大多数药疹是一个良性病程,然而有2%的药疹却是严重而致命的,可累及机体的其它系统,称为“重症药疹”(severecutaneousadversereactions,SCARs)。SCARs主要包括以下3种类型:Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)、急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis,AGEP)。Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)(简称SJS/TEN)是以表皮剥脱和黏膜损害为特征的可危及生命的严重皮肤不良反应(Severecutaneousadversereactions,SCARs)。1922年,由Stevens和Johnson对本病进行了详细描述。SJS和TEN是同一疾病谱的不同致病阶段,根据其所累及皮肤粘膜面积分类:表皮剥脱面积<10%时被定义为SJS,表皮剥脱面积在10%-30%时定义为SJS/TEN并存,表皮剥脱面积≥30%时被定于为TEN。SJS和TEN通常发生在治疗的早期,治疗后几天或几周后都有可能出现,也可能延迟至治疗数月后,通常发生在药物暴露后的4-28天。SJS临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱,主要累及躯干,可出现黏膜和生殖器溃疡。皮损的类型及受累情况差异较大,早期皮损多初发于躯干上部、四肢近端和面部,为靶型或紫癜样表现,逐渐扩散至躯干和四肢远端,严重者可出现水疱、大疱甚至大面积融合成片的表皮松解。大面积表皮松解可导致真皮外露形成大片糜烂、渗出,易导致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤是SJS/TEN的临床特征之一,可出现黏膜侵蚀、糜烂和出血。可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。临床上,SJS/TEN需与表现为皮肤或黏膜水疱、溃疡的疾病相鉴别。有报道显示SJS/TEN发病率较低(1.58-2.26例/百万人),但其死亡率较高(SJS:4.8%;TEN:14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由药物导致,感染、自身免疫性疾病、放射线治疗和恶性肿瘤等也可诱发。发病机制为细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的皮肤免疫反应。SJS病理显示为角质形成细胞凋亡,真皮淋巴细胞浸润和表皮分离。TEN病理表现为界面皮炎,真表皮交界处T淋巴细胞浸润和角质形成细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。最常见的致敏药物包括抗癫痫药、抗生素、非甾体类抗炎药和别嘌醇等,有报道PD-1也可能诱发本病。常见的致敏危险因素:抗癫痫药:卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪;抗生素:复方新诺明大牛股磺胺类药物、青霉素类、头孢菌素类;非甾体抗炎药:对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛;其他药物:别嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中药、减肥药;感染:支原体肺炎、单纯疱疹病毒或腺病毒感染卡马西平是神经内科常用于治疗癫痫、三叉神经痛和中枢神经系统脱髓鞘病变痛性痉挛等的药物,是我们神经内科的“神”药之一,但因其副作用而常不作为一线首选。卡马西平引起的可能具有已知剂量或浓度依赖性的不良反应包括头晕、共济失调和眼球震颤,其他不良反应,如再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松症、肝损伤和超敏反应(如MPE、DRESS、SJS/TEN)具有复杂的剂量反应关系,难以描述明确的线性剂量反应关系。奥卡西平是卡马西平的衍生物,安全性、耐受性更佳,但卡马西平价格便宜,更容易买到,且效果较奥卡西平更强,临床应用仍较广泛。卡马西平是亚洲人中引起药物性SJS/TEN最常见的药物,占病例的25%至33%,在白种人中占5%至6%。有研究显示人白细胞抗原(HLA)基因与SJS/TEN等重症药物不良反应的发生风险有关:HLA-B1502—卡马西平;HLA-A3101—奥卡西平;HLA-B5801—别嘌呤醇;HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的汉族,在白种人只有1-2%。但将SJS/TEN与HLA-B1502等位基因联系起来的证据非常有限,另在临床使用中发现,患者用药的方法,尤其加量方法可能对SJS/TEN的发生有关系,因此在临床中并没有强行对使用卡马西平的病人进行HLAB1502基因检测,而是告知患者用药过程中缓慢加量,并注意监测药物副作用,尤其是观察有无皮疹、皮肤发痒等症状,如果出现,则立刻停药,并及时到医院就诊,如皮损严重,需要到皮肤科专科就诊。我们在临床也会遇到有的患者因停用卡马西平后痛性痉挛无法忍受,自行加药后皮疹再增加的。处理:SJS/TEN是由遗传、环境、免疫等多种因素参与的一种全身性的危重症疾病,如何行之有效的治疗目前仍存在着各种异议。初步确定诱发SJS/TEN的药物并尽快停止服用是控制病情发展的重要因素。越早停用诱发药物,预后越好。注意创面局部处理,重症患者加强补液和营养、对症、支持以及防治感染等综合治疗。参考文献:Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识部分资料来源于网络01月01日 422 0 4
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王曼营养师 上海德济医院 生酮治疗中心 2018年11月28日来院行生酮饮食治疗2023年12月14日家属撰写的心路历程感恩有你每当回忆过去,是痛苦的,无助的,崩溃的,但为了能让还处于痛苦中、无助中、迷茫的、没有方向的,为了孩子找不到希望之路的家人们,看到希望之光,健康之路,愿为大家去回忆分享孩子治疗的这一切。 孩子出生一切正常,在月子里的时候,有时吃奶会抗拒,哭闹,婆婆就给孩子喝红糖水,因为婆婆之前在城里给人家带孩子,还以为学习到了什么新式的方法,结果孩子满月了还不如出生时的体重重,这就为以后的生长发育,以及后来出现的这个难治性癫痫埋下了祸根。在孩子2岁多左右,一次在喝奶时,不经意的歪倒,还以为是孩子没站好,就去把他扶了起来没有发现一点的不对劲,到中午时孩子开始出现抽搐,也不知道是怎么回事害怕极了,把孩子送到了县医院向医生反应情况医生也没说什么就给开了3天的药,吃上就没事了,等药吃完后又开始有抽搐,斜眼情况比上次更严重了,就去了北京给做了一系列的检查后,医生给开了治疗癫痫的药,说孩子是得了癫痫,那是我第一次听说这种病,在医院呆了几天就出院了,回家后孩子还有发作期间来来回回去医院又加了药,没有抽搐情况了。孩子又开始转为点头愣神发作,于是北京的医生又给加了药,孩子已经吃到3种药了,德巴金,拉莫三嗪,氯硝西泮,加加减减中间有换过其它药物但是发作还是没有得到控制,孩子痛苦大人受累,智力一切能受到影响,孩子的智能水平直线下降,让人心力交瘁,倍感痛苦,不知该怎么办感到了无助害怕。再最无助时,一位老乡浩浩妈妈说到了生酮饮食,他家孩子目前恢复的挺好,建议我们去试试。她耐心又热心的跟我讲生酮饮食对孩子的好处治疗的益处,当时感觉真神奇忽然觉得在黑暗中看到了一束光,又给我们说要去的路线要找的医生,说的清清楚楚,这是浩浩妈妈这位病友给予到的温暖。我没有犹豫就去选择了生酮饮食这条道路,因为让我们看到了希望。赶紧买票,从河南到上海,我们买卧铺,睡一晚上,第二天一大早到医院,正好能看到医生。接着就按照她说的地址来到了医院,找到了王曼医生。第一次见她就觉得是那么的温暖,给人一种踏实的感觉,我们当天就踏实的住到了医院开始了生酮饮食。孩子本身就挑食,偏食,喜爱吃面食,平时肉类吃的很少,营养不良,身高体重都不达标,做这个生酮餐,孩子开始吃的很痛苦,我们看着也很心疼,心想这是最后的希望再难也要坚持,慢慢的在王曼医生和丹丹的帮助下我学会了给孩子做他爱吃的配餐,就这样孩子开始接受了生酮饮食。随之而来的就是发作的减少,从开启生酮前,一天频繁的无数次的点头发作,到血酮上升后,发作有减轻,这神奇的生酮饮食,让我们真切的看到了神奇的效果。看着孩子一天天的好转既开心又觉得神奇,孩子配合不偷吃,很听话,这么乖巧,生这个病这么可怜,感觉是我们没有照顾好孩子,孩子得了这种病。但庆幸的是我们找对了医生,让我们的生活看到了希望,我想等待那一天完全控制了,在这个治疗路上所遭受的所有,这一切付出值得的。 我们白天,晚上都有点头愣神情况,自从生酮后王医生一直帮我们精心细致的调整,即使回到家随时找王医生她都不厌其烦的耐心为我们调整,每天每晚观察孩子,看着孩子是否出现发作,发作几次,每天吃的什么配餐,孩子平时有什么变化,我都用我的小本本记录下来。记录这些,早已成为我的习惯,就这样我们坚持着直到现在我们白天基本上没有发现点头发作的情况。晚上偶尔出现,从孩子一天无数次的发作直到现在的偶尔发作,相信到以后的没有发作想想都开心,孩子治疗有好转,心就不累了,一日制作生酮餐这些劳累真的不算啥,希望就在前方。 生酮饮食治疗后随着孩子的发作得到不断的好转和改善,孩子的自身也得到了很大的进步,一切都在向好的方向发展,对于孩子的健康未来充满了希望,未来可期,当然也要感谢我们善良的王医生,我的老乡浩浩妈妈,生酮饮食,一路走来帮助过我们的病友,还有我的家人你们是我坚强的后盾没有你们就没有孩子的现在未来,我们家辛福美好生活,感谢你们的帮助支持辛苦付出和不离不弃,感恩有你们!谢谢!后记:来自于王曼主任 非常朴实的河南农村的一家人,每次来院检查我都印象深刻。每次来医院都是一大早就在医院的走廊里等我给他开住院证。坐了一夜的火车,大包小裹的,还带着锅碗瓢盆等制作生酮餐的工具。这个妈妈和外婆个子高高的,妈妈说话慢条斯理,她有一个小笔记本,使用铅笔记录,每次都写的满满的一本子,她自己说我学习慢,生怕学不会,影响孩子的效果,你们医生说什么,我都记下来,回去我慢慢的消化。孩子很可爱,很稚嫩,也很腼腆,来医院的次数多了,就和我熟悉了,每次来医院,喜欢坐在我办公室不回去,就这样看着我坐在电脑前工作。有一次他跑到我面前说,王医生我很喜欢你,我想和你一起拍照。2023年12月22日 318 0 0
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孙朝晖副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 正 文 Dravet综合征(Dravetsyndrome,DS)(OMIM:607208)为婴儿期起病的难治性癫痫综合征,由法国医生CharlotteDravet在1978年首次报道,既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫(Severemyoclonicepilepsyininfancy,SMEI)。DS临床特点为2~15月龄起病,开始常为热性惊厥,随后逐渐出现多种发作类型的无热发作;发作具有热敏感的特点;病程中容易出现癫痫持续状态(Statusepilepticus,SE);抗癫痫发作药物(Anti-seizuremedications,ASMs)疗效欠佳;有不同程度的发育迟缓/智力障碍;严重影响患者及其家人的生活质量。DS于2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录(编号:105号)。近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布。国内目前尚缺乏DS诊疗相关专家共识或指南。因此,由中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会牵头,联合中华医学会儿科学分会罕见病学组及神经学组,共同组织相关专家组,根据近年来国内外DS临床实践及相关文献,共同制定本共识,旨在提高中国DS的规范化诊疗水平。1 共识制定方法在共识形成过程中,以“Dravet综合征/Dravetsyndrome/Severemyoclonicepilepsyininfancy/SMEI/DS”、“丙戊酸/valproicacid/valproate”、“托吡酯/topiramate”、“氯巴占/clobazam”、“司替戊醇/stiripentol”、“左乙拉西坦/leveti-racetam”、“氯硝西泮/clonazepam”、“唑尼沙胺/zonisamide”、“大麻二酚/cannabidiol”、“芬氟拉明/fenfluramine”、“吡仑帕奈/perampanel”、“迷走神经刺激术/vagalnervestimulation/vagusnervestimulation”、“生酮饮食/ketogenicdiet/KD”为关键词,检索PubMed、Embase、Cochranelibrary、中国知网、万方数据、维普数据库中相关中英文文献(截至2023年4月28日)。同时参考国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy,ILAE)、中国抗癫痫协会(ChinaAssociationAgainstEpilepsy,CAAE)、美国神经病学学会(AmericanAcademyofNeurology,AAN)/美国癫痫协会(AmericanEpilepsySociety,AES)、英国国家卫生与临床优化研究所(TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE)、苏格兰学院间指南网络(ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork,SIGN)等国内外权威机构编著的癫痫指南的推荐意见以及临床实践。本共识参照AAN/AES癫痫指南的补充材料所述证据等级(表1)和推荐意见类别(表2)对研究证据和推荐意见进行分类。2概述2.1 流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。根据国外文献报道DS患病率为1/40900~ 1/15700[14-16]。2.2 临床表现2.2.1 临床特点 本病起病年龄在2~15月龄,通常在3~9月龄起病,高峰年龄为6月龄,根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段[17]:①第一阶段:发病至1岁以内,此阶段为热敏感期,绝大多数患儿发热或环境温度升高(如洗热水澡)后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作,易出现长时间的发作或持续状态,发热期间易反复发作;②第二阶段:1~5岁,为发作加重期,多数患儿在此阶段出现无热发作,发作类型多样,可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作,强直发作及失张力发作少见。半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体,为DS较为特征性的发作表现。此阶段发作较频繁,易出现SE,发作仍有热敏感特点,约1/3的患儿发作有光敏感特点;③第三阶段:5岁以后,此阶段部分患儿发作可呈减少趋势,故又称之为“发作稳定期”,多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。随着年龄增长,不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失,SE次数减少,热敏感会逐渐下降,光敏感也逐渐消失,部分患者以睡眠期发作为主,并有一定簇集性。2.2.2 癫痫持续状态DS患儿在病程中易出现SE,发热时更易诱发,发作类型主要为全面强直阵挛持续状态及半侧阵挛继发全面强直阵挛持续状态,少数可出现不典型失神持续状态及肌阵挛持续状态。在发生SE的患儿中,绝大多数患儿经及时止惊及对症治疗后可恢复到发生SE前的发育状态,少数患儿可出现急性脑病(acuteencephalopathy),常见于感染或SE后,此类患者死亡率高,存活者常遗留严重的神经系统后遗症。DS患儿发生急性脑病的危险因素包括高热、临床表型较重、携带SCN1A基因致病变异。其中临床表型较重表现为起病年龄早、病程中出现肌阵挛发作、发作频繁、既往多次出现SE。2.2.3 共患病 DS患者发病前以及发病初期发育正常,后逐渐出现发育迟缓甚至倒退。多数患儿到青少年时期出现不同程度智力障碍、行为异常、睡眠障碍(75%,如入睡困难、呼吸暂停,夜惊和不宁腿综合征、嗜睡等)以及精神心理问题(如注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍(22%~46%)和抑郁焦虑等)。少数成年患者还可出现错觉及幻觉。运动受累程度可轻可重,可出现共济失调(59%),锥体束征阳性(22%);部分年长儿及成年人可能会出现蹲伏步态(crouchgait),表现为膝关节屈曲内收,胫骨外旋,足外翻(图1)[27],脊柱后凸/侧后凸,可导致扁平足等足部畸形;还可出现颈部肌张力障碍(antecollis),表现为头颈部弯曲,严重者下颌贴胸,年长者还可出现躯干前屈(camptocormia),姿势异常。少数患者还可出现震颤、行动迟缓、肌张力增高等帕金森病样的症状[20,28-32]。DS整体预后不良,发作控制可相对稳定,但智力障碍等共患病可持续存在。图1 DS患者蹲伏步态示意图[27]2.2.4 死亡率 DS患者死亡率可高达10%~15%,死亡高峰年龄为3~7岁。死因可为SE后多脏器功能衰竭、癫痫猝死(Suddenunexpecteddeathof epilepsy,SUDEP)或意外死亡等[24,33]。2.3 辅助检查2.3.1 脑电图DS患者发病初期脑电图可完全正常,随着病情的进展逐渐出现背景活动减慢,发作间期可有局灶性、多灶性和/或广泛性痫样放电。发作间期放电与临床发作轻重无明显关系,疾病早期临床可有频繁发作,发作间期脑电图可正常。少数光敏感患儿闪光刺激可诱发异常放电和/或临床发作(15%~25%),极少数患儿看到特定图像后诱发临床发作[22,34,35]。DS患者需定期复查脑电图,尤其当突然出现不明原因反应减低、行为迟缓、情绪异常等,或出现一些异常表现不易分辨是否为发作时,可复查长程视频脑电图协助诊断有无不典型失神发作、非惊厥持续状态或发作形式改变。2.3.2 头颅影像学 DS患者早期头颅磁共振(Magneticresonanceimaging,MRI)正常,随年龄增长可出现脑萎缩,侧脑室增宽等非特异性改变,少数患者可出现海马硬化,在发作控制欠佳及反复SE患者中更为常见。半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。在多数SE后发生急性脑病的患者中,急性期可出现广泛皮层肿胀,甚至脑疝可能[24-26,36],后期出现脑萎缩。因为DS患者头颅影像学改变不特异,因此常规复诊时通常不需要复查头颅影像学。如发热时出现长时间的发作或反复发作,发作间期持续意识障碍需进一步完善头颅影像学检查(含DWI序列)协助诊断有无急性脑病等。2.3.3 遗传学检查DS为遗传性癫痫,主要致病基因为SCN1A基因(编码电压门控钠离子通道α1亚单位),其变异检出率为80%~85%,少数患儿或其父母一方可携带SCN1A嵌合变异。其中新生变异占90%~95%,遗传性变异(包括变异嵌合体遗传)占5%~10%,携带遗传性变异的父母一方表型可为热性惊厥(Febrileseizures,FS)、热性惊厥附加症(Febrileseizuresplus,FS+)或正常;变异类型可为错义变异、无义变异、移码变异、剪切位点变异,大片段缺失或重复,未发现热点变异。文献报道2q24.3微缺失(包含SCN1A基因)可导致DS表型。其他少见的致病基因包括PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN1B、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、STXBP1、HCN1、KCNA2和CHD2等[38-41]。建议对疑诊DS患者可进行SCN1A基因检测,未发现变异者进一步行全外显子组测序,必要时进行拷贝数变异(Copynumbervariant,CNV)测序。另外在DS患者中,约10%通过外周血DNA检测为SCN1A“新生变异”者最终证实其父母一方为变异嵌合体(文献报道变异嵌合比例为1.7%~38.8%)[40]。如果DS先证者被判定为携带SCN1A“新生变异”的家系中有其他同胞患癫痫并携带相同SCN1A变异,则高度怀疑父母一方为变异嵌合体,可对父母进一步行多组织样本SCN1A变异嵌合体定量检测。DS基因型与表型相关性目前尚未完全清楚。需要注意的是,SCN1A基因变异存在显著的表型异质性,从无症状携带者、热性惊厥、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、肌阵挛失张力癫痫到DS等。因此,仅基因检出SCN1A变异不能确定是DS,需要根据临床表现,包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异相关表型。3诊断3.1 DS的临床诊断要点①2~15月龄起病(高峰年龄为生后6月龄),表现为发热或环境温度升高(如热水浴等)诱发的全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作;②病程中逐渐出现多种形式的无热发作,包括全面强直阵挛发作、半侧阵挛发作、局灶性发作、肌阵挛发作和不典型失神等;③发作具有热敏感的特点,部分具有光敏感性;④病程中容易出现长时间(10min以上)的发作或癫痫持续状态;⑤发病前智力运动发育正常,发病后逐渐出现不同程度的智力运动发育落后或倒退,可有共济失调和锥体束征;⑥脑电图在病程早期多正常,随病程进展可出现背景节律减慢,全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电;⑦ASMs通常疗效不佳,钠离子通道阻滞剂可能会加重发作(图2)[1,18,20,22]。图2 Dravet综合征的诊治流程图如发现DS相关致病基因变异可进一步支持诊断。如基因检测未发现致病基因亦不能排除DS诊断,可根据DS相关临床诊断标准进一步确定是否 诊断DS。3.2 DS的早期识别要点既往发育正常的2~15月龄婴幼儿,出现发热(尤其低热)、环境温度升高(如热水浴等)或接种疫苗后抽搐,具有以下2条特点以上时应警惕DS,尽早完善基因检查[42]。①表现为局灶性阵挛发作(尤其半侧阵挛发作);②持续时间>15min; ③24h内发作≥2次。3.3 DS诊断的排除性警示如病程中无长时间的癫痫发作(发作持续时间>10min),癫痫发作缺乏热敏感性,起病年龄在1~2月龄或15~20月龄,起病时即存在发育迟缓,或发现局灶性神经系统异常,2岁后脑电图没有发作间期异常放电,应用奥卡西平、卡马西平或拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂效果良好,应谨慎诊断DS[22]。如发现局部致痫灶或出现痉挛发作,应排除DS。如未在儿童早期明确诊断的DS患者,随年龄增长其临床特点发生演变可能更难识别,基因检测可协助鉴别诊断。进行癫痫术前评估的年长儿或成年难治性癫痫患者,如果临床上具有热敏感、局灶性发作、反复长时间发作、钠离子通道阻滞剂加重发作、起病年龄小等特点,应警惕DS,需进一步完善基因检查协诊。4鉴别诊断DS需要与SCN1A基因变异相关的非DS癫痫表型进行鉴别,如早发性婴儿发育性癫痫性脑病(Early-infantiledevelopmentalandepilepticencephalopathy,EIDEE),后者起病年龄早(3月龄以内),癫痫发作前即存在发育落后和/或运动障碍。一部分早发性SCN1A基因相关的EIDEE患者所携带变异位点,如Thr226Met,为功能获得性变异,因此钠离子通道阻滞剂治疗可能有效。可根据临床表现,包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异所致癫痫表型[22]。DS患儿在病程第一阶段即热敏感期要注意与热性惊厥附加症鉴别,多数DS患儿1岁前表现为复杂型热性惊厥的特点,即表现为半侧阵挛发作或局灶性发作、发作持续时间大于15分钟、24小时内出现2次以上发作。当同一患儿出现2条复杂型热性惊厥的特点时要高度警惕DS[42]。DS患儿在病程第二阶段即发作加重期,出现多种形式的无热发作后,要注意与肌阵挛失张力癫痫(Epilepsywithmyoclonic-atonicseizures,MAE,既往又称Doose综合征)和Lennox‑Gastaut综合征(Lennox‑Gastautsyndrome,LGS)鉴别[18]。可根据发作起病年龄、是否有热敏感、发作类型、脑电图特点及药物治疗反应进行鉴别。DS还需要与结构性局灶性癫痫及线粒体病鉴别,均可以发热诱发的长时间局灶性发作起病,DS的局灶性阵挛发作(半侧阵挛发作)通常交替累及双侧,结构性局灶性癫痫发作通常累及同侧或同一肢体,肌阵挛和不典型失神发作不常见,头颅MRI通常显示局灶性致痫性病灶。线粒体病通常有多系统受累,血乳酸升高,头颅影像学具有特异性改变等进行鉴别。5治疗DS为难治性癫痫综合征,ASMs治疗效果欠佳,很难达到发作完全控制,治疗的主要目标是减少发作频率及减少SE的发生,并尽可能降低ASMs的不良反应[18],促进智力运动发育,提高生存质量。推荐治疗目标:发热时无反复发作及长时间发作(持续时间超过10min),无热发作不超过数月一次,发作程度轻,持续时间短(Ⅳ级证据,专家推荐)。5.1 药物治疗2022年发布的DS诊断和管理国际共识中,丙戊酸作为一线药物,司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作为二线治疗,药用级大麻二酚、托吡酯作为可选择的治疗[8]。根据国内ASMs的具体情况,2023年中国癫痫诊疗指南推荐丙戊酸、氯巴占、托吡酯为治疗DS的一线药物,司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮和药用级大麻二酚为可以添加的药物[12]。现将治疗DS的ASMs治疗总结如下。5.1.1 丙戊酸(Valproicacid,VPA)该药是一种广谱ASMs,通过增强GABA抑制神经元的功能,抑制神经元的T型钙离子通道等发挥作用。对全面强直阵挛发作、肌阵挛发作和失神发作等均有效。关于丙戊酸治疗DS的回顾性观察性研究显示其有效率(发作频率减少50%以上)为22.2%~52%(Ⅳ级证据)。VPA已获得2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南和2021年SIGN指南[6]的一线推荐,多篇关于DS的治疗综述也一致认为,VPA应该是儿童DS的一线治疗选择。专家推荐:VPA是DS的一线治疗药物。 5.1.2 氯巴占(Clobazam,CLB) 该药为一种新型苯二氮䓬类药物,作用于GABAA受体的氯离子通道,增加氯离子内流,引起神经元的超级化,终止异常放电。一项回顾性研究显示,司替戊醇+丙戊酸+氯巴占组可降低62.5%DS患者的癫痫发作频率,其有效率高于司替戊醇+丙戊酸组(57.1%)和司替戊醇组(33.3%),提示CLB作为添加药物治疗DS是有效的(Ⅳ级证据)。CLB添加治疗DS的相关回顾性观察性研究显示其有效率为27.6%~89%(IV级证据)。CLB在2017年北美关于优化DS诊治的共识[4]、2021年欧洲一项关于婴儿及成人DS的照护指南、2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。专家推荐:CLB是DS的一线添加治疗药物。5.1.3 司替戊醇(Stiripentol,STP) 该药又名二氧苯庚醇,是GABAA受体的变构调节剂,该药作用机制复杂,包括直接作用于GABAA受体,抑制细胞色素P450的活性,提高其他ASMs的血药浓度,并具有神经保护作用。对于惊厥性癫痫发作、伴意识障碍的局灶性发作、肌阵挛发作、不典型失神发作及长时间发作均有效[46]。2022年7月美国食品及药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准司替戊醇用于6个月及以上、体质量7kg及以上同时应用CLB的DS患者的添加治疗。在≥3岁DS患者中开展的2项Ⅲ期、双盲、安慰剂、随机对照试验显示,与安慰剂+VPA+CLB相比,司替戊醇+VPA+CLB治疗2个月后应答率显著提高[STICLO-法国研究:71%vs.5%(P<0.0001),STICLO-意大利研究:67%vs.9%(P=0.0094)],癫痫无发作率也显著提高[STICLO-法国研究:43%vs.0%(P=0.0013)],75%在随访期间耐受性良好[47-48]。(Ⅰ级证据)。其他相关观察性研究显示STP作为VPA和CLB的添加药物,有效率在61%~89%[43,47-49]。STP在2023年中国癫痫诊疗指南[12]、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。推荐起始剂量15~20mg/kg/d,每1~2周增加10mg/kg/d,目标剂量30~50mg/kg/d,儿童最大剂量可用至50mg/kg/d,成人建议剂量20~30mg/kg/d,最大每日不超过3000mg,需要与食物同服,每日2次或3次(体重10kg以内患者每天不超过2次)。最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、烦躁不安、共济失调、体重减轻、肌张力低下、恶心、震颤、构音障碍和失眠。因该药明显抑制细胞色素P450活性,可提高CLB、VPA和芬氟拉明等药物的血药浓度,因此联合应用时应注意调整受影响药物的剂量。与VPA联用时部分患者可出现血氨升高或高血氨相关脑病,可通过补充左旋肉碱治疗。A级推荐:STP可作为DS的一线添加治疗。5.1.4 芬氟拉明(Fenfluramine,FFA) 该药又名氟苯丙胺,为5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂,可能调节N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR)介导的兴奋作用,两项随机、双盲、安慰剂对照研究表明FFA联合司替戊醇等ASMs可显著降低DS患儿及成年患者的惊厥性癫痫发生[50-51](Ⅰ级证据),同时研究显示低剂量FFA(0.2mg/kg/天)即可有效减少发作[52],STP作为添加治疗在DS中的有效率为54%~78%[51-53],未发现肺动脉高压及心脏瓣膜损伤,说明该药在DS患者中治疗效果好,耐受性可。2020年美国和欧盟先后批准FFA作为DS治疗的添加药物。推荐起始剂量0.2mg/kg/d,每周加量,根据发作及耐受情况,最大剂量0.7mg/kg/d(不与司替戊醇合用,最大量26mg/d)或0.4mg/kg/d(与司替戊醇合用,最大量17mg/d),每6个月监测心脏超声。不良反应包括心脏瓣膜病和肺动脉高压、乏力、昏睡、嗜睡、腹泻、食欲不振、发热和体重减轻。A级推荐:FFA可作为DS的一线添加治疗。 5.1.5 药用级大麻二酚(Cannabidiol,CBD) 该药是一种来自大麻植物的非精神类成分,不含四氢大麻酚,因此无欣快等副作用。该药具体抗癫痫机制不明,可能通过G蛋白偶联受体55和瞬时受体电位香草素1调节细胞内钙浓度,并通过平衡型核苷转运体1抑制细胞腺苷摄取发挥作用。该药在美国和欧盟分别于2018、2019年获批作为DS的添加治疗。两项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照RCT研究GWP-CARE1[CBD20mg/kg/天]和GWPCARE2[CBD10和20mg/kg/天])评估了CBD在治疗DS方面的有效性和安全性。在高度难治性患者(既往服用ASMs的中位数为4,联用的ASMs为3)中,有效率显著高于安慰剂(42.6%~49.3%vs26.2%~27.1%),在联用CLB的患者亚组中有效率更高(47.5%~62.5%vs.23.7%~36.6%)[54-55](Ⅰ级证据)。推荐作为DS的添加用药,与CLB联用效果更佳,同时注意监测不良反应。推荐起始剂量5mg/kg/d,一周后可调整至目标剂量10mg/kg/d,根据发作及耐受情况最大剂量为20~25mg/kg/d,最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、转氨酶升高、腹泻、乏力、不适、失眠。A级推荐:CBD可作为DS的一线添加治疗。5.1.6 托吡酯(Topiramate,TPM) 该药为广谱ASMs,通过阻断电压依赖的钠离子通道,抑制谷氨酸AMPA受体,增强GABA受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等发挥作用。回顾性观察性研究显示,TPM联合其他ASMs对DS的有效率为35%~78%[45,56-58](Ⅳ级证据),2023年中国癫痫诊疗指南[12]和2021年SIGN指南[6]推荐TPM作为DS的添加治疗,其他治疗综述及共识推荐TPM作为DS的添加治疗(Ⅳ级证据)。专家推荐:TPM为DS的添加药物。5.1.7 氯硝西泮(Clonazepam,CZP)或硝西泮(Nitrazepam,NZP) CZP、NZP为经典的苯二氮䓬类药物,CZP及NZP治疗DS无相关临床研究仅在数篇文章中提及[45,59-60],根据国内可获取ASMs的特点,2015年中国癫痫诊疗指南[61]及2023年中国癫痫诊疗指南[12]推荐CZP、NZP为治疗DS的添加药物。专家推荐:CZP或NZP可作为DS的添加治疗。5.1.8 左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV) 该药为广谱ASMs,是一种吡咯烷酮衍生物,通过突触囊泡蛋白(Synapticvesicleprotein2A,SV2A)发挥作用,协助囊泡的融合或释放。对全面性和局灶性癫痫均有效,相关回顾性观察性研究显示LEV对DS患儿的有效率30%~75%[45,62](Ⅳ级证据)。专家推荐:LEV可作为DS的添加治疗。5.1.9 唑尼沙胺(Zonisamide,ZNS) 该药是一种新型磺胺类ASMs,作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道,抑制神经元的T型钙离子通道,增强GABA神经元的功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。相关观察性研究显示ZNS对DS患儿的有效率为13.5%~45.5%[43,45,50,63](Ⅳ级证据)。专家推荐:ZNS可作为DS的添加治疗。5.1.10 吡仑帕奈(Perampanel,PER) 该药为选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-acid,AMPA)受体拮抗剂,与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合,降低兴奋性神经递质谷氨酸的活性,避免神经元过度兴奋而发挥抗癫痫作用。对局灶性发作,全面强直阵挛发作,肌阵挛发作,失神发作等多种发作类型均有一定疗效[64]。目前吡仑帕奈用于DS治疗的样本量较少,有效率为50%~80%[66-72](Ⅳ级证据)。专家推荐:PER可作为DS的添加治疗。5.1.11 避免使用的药物 卡马西平,奥卡西平,苯妥英,拉莫三嗪,拉考沙胺,氨己烯酸,普瑞巴林,加巴喷丁,噻加宾,醋酸艾司利卡西平等药物,可能加重SCN1A变异相关DS患者的癫痫发作[46]。5.2 生酮饮食(Ketogenicdiet,KD)KD是一种高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白质和其他营养素的配方饮食,改变体内代谢环境发挥作用。既往相关回顾性研究及前瞻性研究显示生酮饮食在DS患儿中有明确效果,有效率在38.4%~85%[73-76]。2020年一项关于KD治疗167例DS患者的荟萃分析显示,KD治疗3、6、12个月有效率分别为63%,60%和43%。无发作率(发作控制1年以上)为5%~37.5%。5篇文献提及认知及行为发育得到改善[74](Ⅳ级证据)。2023年一项中国回顾性、多中心队列研究纳入114例DS患者,KD治疗1、3、6和12个月有效率分别为57.9%、76.3%、59.6%和43%,副作用发生率低,表明KD治疗DS安全有效,耐受性较好[76](Ⅳ级证据)。若DS患者应用三种以上ASMs发作仍控制欠佳,可尝试应用生酮饮食。经典的生酮饮食要求严格控制饮食,年长儿依从性较差,对于婴幼儿DS患者,结合家长意愿,可尽早尝试生酮饮食治疗(不用必须应用三种以上ASMs后才考虑),青少年和成人患者可采用改良的阿特金斯饮食。该方法的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、高脂血症和肾结石等。专家推荐:KD可作为DS的添加治疗。5.3 外科治疗迷走神经刺激术(Vagusnervestimulation,VNS)是治疗药物难治性癫痫的神经调控方法之一,在少部分DS患者中有效[8,45]。一项针对13项研究(68例DS患者)的荟萃分析显示VNS对52.9%的患者有效,但不同研究有效性差异较大[77](Ⅳ级证据)。一项针对216例遗传性药物难治性癫痫患者(DS患者92例)VNS疗效的荟萃分析显示,VNS可减少DS患者发作持续时间,对整体发作频率改善有限[78](Ⅳ级证据)。因此在选择VNS治疗前应先尝试ASMs和生酮饮食治疗,如效果不佳可尝试应用VNS。不推荐对DS患者进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗。5.4 癫痫发作及癫痫持续状态的治疗惊厥性癫痫发作时建议尽早使用苯二氮䓬类药物终止发作,有效的院前治疗可明显缩短SE的持续时间,建议家庭备用发作急救药品(咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等),如全面强直阵挛发作持续3~5min不缓解可启动院前急救,应用家庭备用发作急救药品,如近期有过长时间的惊厥性发作,则发作一开始就应启用发作急救药品。5min后如发作仍不缓解需尽快就近医院就诊,家庭急救时不建议交替应用不同种类急救药品,到达医院后如发作仍不缓解尽快启动SE院内治疗流程(无静脉通路可选择咪达唑仑肌肉注射或口颊粘膜给药,水合氯醛灌肠剂灌肠等,尽快建立静脉通路后应用苯二氮䓬类药物,如苯二氮䓬类药物无效,可选用静脉注射VPA或LEV等)。尽管苯巴比妥/苯妥英为钠离子通道阻滞剂,不推荐用作DS的维持期治疗,但在SE下,使用苯巴比妥、苯妥英或磷苯妥英作为急救治疗并不是禁忌症[8,57]。注意监测生命体征,管理气道等,合并发热时应重视积极降温,尽量避免长时间的发作导致急性脑病的发生。5.5 共患病的治疗尽管DS患者的共患病对其生活质量有严重的负面影响,但临床医生对其的诊断和治疗可能都不足。调查发现监护人对共患病的反馈普遍比医生要高。因此需要神经内科、康复科、保健中心和/或精神心理科对DS患者进行长期随访,定期评估,并进行专业指导,改善DS患者的整体生活质量[8]。针对认知障碍、语言障碍、孤独症谱系疾病及注意缺陷多动障碍,进行专业评估后早期进行认知、行为及语言干预,必要时添加药物治疗,生酮饮食治疗可在一定程度上改善认知和行为;针对运动障碍,可进行适当的运动干预训练、穿戴矫正鞋垫/鞋等延缓进展;针对帕金森样症状可尝试卡比多巴-左旋多巴治疗;如出现睡眠障碍可进行长程脑电图、睡眠监测等相关检查后酌情治疗,入睡困难者可尝试褪黑素治疗;如年长儿或成年患者出现抑郁焦虑等情绪障碍,需及时到精神心理科寻求专业帮助;可通过积极调整ASMs或其他治疗方法控制发作,增加夜间监测设备等方法预防SUDEP的发生。如果多种ASMs联合应用需注意除外药物副作用可能。5.6 DS患者发热期间的药物调整DS患者发作具有热敏感性,低热即容易诱发发作,并且在高热时容易出现癫痫持续状态,因此对体温的控制尤其重要,同时洗澡时要避免水温过热或在较闷热的环境中洗澡时间过长。目前根据临床经验建议DS患者在发热期间应积极口服或使用直肠退热剂控制体温,既往有SE者,若同时应用苯二氮䓬类药物者可进行适当加量,根据体温情况酌情恢复至原有剂量,如未添加苯二氮䓬类药物,可加用地西泮片进行预防,根据体温情况酌情停用。 【治疗推荐意见】:丙戊酸是治疗DS的一线治疗药物(Ⅳ级证据,专家推荐)。氯巴占(Ⅳ级证据,专家推荐)、司替戊醇/芬氟拉明/药用级大麻二酚(Ⅰ级证据,A级推荐)为一线添加药物。托吡酯/氯硝西泮/硝西泮/左乙拉西坦/唑尼沙胺/吡仑帕奈为二线添加药物(Ⅳ级证据,专家推荐)。ASMs治疗效果不佳者,考虑应用生酮饮食治疗,婴幼儿患者可尽早开展(Ⅳ级证据,专家推荐)。ASMs和生酮饮食治疗效果不佳可应用迷走神经刺激术(VNS)。不建议进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗(Ⅳ级证据,专家推荐)。针对SCN1A基因变异患者应避免使用奥卡西平、拉考沙胺、卡马西平和拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂 (Ⅳ级证据,专家推荐)。6健康管理6.1 日常管理DS患儿注意尽量避免诱发因素,有发热时及时退热,预防高热;尽量减少热水浴,天热时避免过度活动;光敏感者注意避免电子产品画面变化及室内外光线突然变化。备用家庭自救止惊药物(咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等),发作时及时止惊。部分患儿容易夜间睡眠期发作,因此监护人应注意可能存在夜间发作后呕吐窒息以及SUDEP的危险。学习DS相关知识及发作时的应对措施,规律用药,定期复诊。了解高热时癫痫持续状态可能会导致急性脑病相关知识。根据患儿情况酌情康复干预。提高对共患病的认识及诊治意识,同时注意患儿及监护人的心理辅导[8,79-80]。6.2 疫苗接种DS为热敏感相关难治性癫痫,尽管疫苗接种后出现反应性发热可能会诱发发作,但不会改变病程和预后,目前无充分证据表明DS患儿应调整或停止疫苗接种。发作控制欠佳并非为疫苗接种的绝对禁忌(尤其是破伤风疫苗和狂犬病疫苗),文献报道表明疫苗接种后出现相应病原感染时急性脑病发生率较低,疫苗接种总体获益大于风险[8,81-83]。在家属知情理解情况下,建议DS患者接受所有常规疫苗接种,可在疾病相对稳定期且无其他疫苗接种禁忌(如感染状态、过敏等)时进行正常疫苗接种(如流感疫苗、新型冠状病毒疫苗等),通常在接种时或接种后24h预防性使用退热剂和苯二氮䓬类药物,但暂缺乏明确的证据支持其有效性。可到当地医院疫苗评估门诊进行规范化咨询。 6.3 成年后管理成年期患者发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。SE次数减少,热敏感程度降低,部分患者以睡眠期发作为主,夜间发作后呕吐窒息风险风险增加;成年患者日间发作时因缺少照护更容易发生危险,同时服药依从性降低;另外睡眠障碍及情绪障碍等共患病发生率增高。医护人员及照护人员应针对成年患者特点进行重点关注及干预管理,青少年患儿应提前做好过渡准备,儿童神经内科医师应向成人神经内科医师详细交接患者病情及病历资料,做好转诊工作,帮助患者顺利过渡,同时教育家庭进行渐进式护理过渡。 6.4 遗传咨询DS为遗传性癫痫,有再生育计划时应到有资质的专业机构进行遗传咨询。7总结与展望DS为婴儿期起病的难治性癫痫综合征,通过调整ASMs和生酮饮食等治疗,尽量减少发作频率及SE的发生,提高生存质量。目前治疗证据充分的药物有司替戊醇、FFA、大麻二酚等,更多的新药如Soticlestat(TAK-935)正在临床试验阶段及研发中。包括反义寡核苷酸及腺相关病毒等相关的基因治疗方法也正在临床前或临床试验阶段。各诊疗单元应熟练掌握该病诊疗原则及SE治疗流程。神经内科、康复科、保健中心、精神心理科和患者组织等多部门协作,共同提高DS患者及其家庭的生活质量。本共识结合了国内外最新诊治研究进展和相关指南共识,提出了具体推荐的规范化诊治方案,以期促进我国DS诊治水平的提升。2023年12月17日 52 0 0
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 癫痫患者最关心什么问题?肯定是疗效,其次是安全性,最后是成本。当然这三个问题如果能够完美的结合,那么就是最好的治疗。可是现在由于个体化的治疗方案不是很好。 很多的治疗方案只能针对其中某一些类型,所以尽管我们的药物研发经历了几十年的进展。 依然在疗效方面进步不是特别显著,好像是白忙活了,只是把成本搞上去了,安全性有一些改善,但是疗效没有明显的改善,这样就导致了一个问题,仍然有一部分患者不能从药物治疗当中得到一个很好的治疗,那么我们就需要考虑如何去个体化。 个体化只要主要指的还是个体化诊断跟根据不同的诊断类型选择不同的药物,比如说药物基因,大脑皮层兴奋性。 结合患者的脑电图,病灶的部位,还有其他的一些病因,有没有遗传,有没有免疫,有没有代谢疾病等等。 这样根据患者的不同情况,个体化的选择药物。 才有可能在现有的基础上进一步提高抗癫痫药物的效果。2023年12月16日 108 0 2
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 大夫,为啥我吃十种药癫痫还控制不住呢?这个问题确实很难回答呀,但可以很肯定的说,您就是得了药物难治性癫痫,其实不,不到十种药,如果吃两种药物控制不住,每个月至少发作四次。 那就是药物难治性癫痫。当然这个标准现在放宽了。 比如说一个月发作一次,那有可能也是药物难治性癫痫。 现在并没有一个特别严格的标准。 但是很多患者吃十种药甚至更多,把地球上的药都吃遍了。 仍然是每个月频繁发作,甚至每天都有好多次发作。 这时候怎么办呢? 很多患者都陷入了绝望,又不想做手术。 有什么办法就这么发作下去吗? 上有一些评价药物的一个方法,比如说做药物敏感基因,代谢基因,看看你对哪种药物效果更好。 看看你对哪种药物的代谢比较慢,或者是比较快。 通过合理的组合,还有呢,就是评价大脑的兴奋性。 那么大脑皮层越兴奋,就越容易得癫痫。 那么用什么手段来评价呢?我们现在主要是用精度词刺激,用成对的精度词刺激。 来评价大脑皮层的兴奋性。 根据皮层兴奋性的不同来选择不同的药物,这个可不是谁都能做的,因为它需要一种特殊的技术。2023年12月09日 128 1 5
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2023年11月17日 124 0 1
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冯亚梅主治医师 上海德济医院 癫痫中心 秋冬来临,天气日益寒冷,正是各种病毒、细菌肆虐的时期。近期,支原体感染遍布全国大中小城市,高热、刺激性咳嗽,严重者甚至会出现重症肺炎;对于癫痫患者来说,万一感染支原体,应该怎么办呢? 在确诊支原体感染后,大多数患者是静滴或者口服大环内酯类药物:阿奇霉素,那么这类药物是癫痫患者可以应用的。不建议家长自行给孩子吃阿奇霉素。当前是儿童呼吸道疾病的高发季节,肺炎支原体感染虽占具一定的比例,但从整体来看,病毒仍然是儿童呼吸道感染最常见的病原,它包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒,还有呼吸道合胞病毒等,阿奇霉素对病毒感染无效,使用阿奇霉素去治疗病毒感染是不合理的。另外,儿童脏器功能发育尚未健全,滥用药物有可能造成脏器损害等不良反应。阿奇霉素是大环内酯类的抗菌药,更是处方药,应在医生或者药师的指导下规范用药。孩子不是成人的缩小版,滥用药或者随意用药不可取,必须要考虑用药的安全性和有效性。 当然如果大环内酯类耐药并且年龄大于8岁的癫痫患者可以应用四环素类药物;除此之外,成年癫痫患者不可以应用喹诺酮类癫痫药物,比如左氧氟沙星、诺氟沙星等,很容易诱发癫痫发作,成年癫痫患者可以用大环内脂类或四环素类药物; 关于支原体感染的治疗是有个体化差异的,癫痫患者禁忌喹诺酮类药物,八岁以下患儿禁忌四环素类药物,相对来说,阿奇霉素应用范围较广谱,只要无明显耐药指征均可应用。2023年11月16日 46 0 1
癫痫相关科普号
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