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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。它们的幕后到底有什么样的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸润性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma, MIA;浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。另有26个无驱动基因激活。首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。分析显示：在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。写在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。2023年02月01日
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2022年10月28日35
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郭旭峰副主任医师 上海市胸科医院 胸外科 现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。它们的幕后到底有什么样的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸润性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma, MIA;浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。另有26个无驱动基因激活。首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。分析显示：在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。写在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。2022年10月10日513
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，而腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的组织学类型。手术仍然是早期疾病的主要和最有希望的治疗方法。然而，尽管手术切除是有疗效的，但经常会复发。NSCLC术后复发风险在术后随访中变化，复发模式因组织学类型和病理分期而异。由于大多数腺癌病例是混合型而不是单一型，即使在同一疾病分期的不同亚型患者中，完全切除后的结果也不同。国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会对肺腺癌进行了新的组织学分类，将肺腺癌定性为组织学亚型的异质混合体。以往的研究表明，以鳞屑状为主的亚型患者预后最为理想，而以SOL和MIP为主的亚型患者预后较差。MIP成分是，小乳头（PAP）结构，无纤维血管核，据报道与高度侵袭性、晚期、高标准化摄取值和远处转移有关，即使其不占优势，也会导致预后不良。很少有研究评估组织学亚型与复发风险随时间变化的关系。此外，关于MIP成分与术后复发的相关性的研究也很有限，而且以前的研究中包含的患者数量相对较少。了解术后复发风险随时间的变化，以及肿瘤相关因素如何影响这些变化，有助于确定早期复发的高危患者，这些患者将从随访中受益。因此，我们利用危险曲线研究了组织学亚型和MIP成分对复发时间的影响。 目的：据报道，在完全切除的肺腺癌患者中，微乳头（MIP）成分与预后不良有关。本研究的目的是利用危险曲线探讨MIP成分对术后复发时间的影响。方法：对2008年至2015年行肺切除术的1289例肺腺癌患者进行了研究。对代表危险随时间变化的危险曲线进行了评估。结果：有MIP成分的患者术后1年内危险曲线出现一个最初的宽高峰，而无MIP成分的患者术后2年左右出现一些平缓的高峰。MIP成分的存在与I期患者较差的无复发生存率和早期复发相关，但与晚期患者无关。在多变量cox回归分析中，MIP成分的存在、淋巴结转移、胸膜浸润和性别与预后不良相关。结论：有MIP成分的患者术后早期复发的风险很高，而且复发的风险长期存在。即使在I期肺腺癌患者完全切除后，MIP成分仍然与预后不良相关。 在本研究中，我们证实术后复发的危险性在术后多次达到高峰，并不总是恒定的。尽管各恶性级别中有相似的危险曲线，中级别恶性肿瘤复发高峰要比高级别恶性肿瘤早。中等级别肿瘤的这种较短的复发间隔意味着具有侵袭性生长特性的实体甚至存在于被归类为中等级别病变中。关于MIP成分的存在，MIP成分患者的复发风险迅速增加，直到术后8个月逐渐减少，出现数个延迟高峰。然而，在整个随访期间，复发风险仍然高于没有MIP成分的患者。同样，MIP成分的患者出现早期高的复发高峰，表明MIP成分的腺癌具有侵袭性。此外，在不同的时间出现了几个延迟的复发高峰，这表明存在无复发间隔较长的缓慢生长的肿瘤。根治性手术后肿瘤复发仍然是癌症相关死亡的主要原因。其中一个可能的原因可能是临床上无法检测到的微转移已经在手术前扩散到身体的遥远部位，这表明对真实肿瘤阶段的低估可能导致不良的结果。Kamiya等人.证明MIP成分的存在（≥5%）可能与高频率的微转移有关，由于MIP成分中的细胞极有可能获得抗失巢（在脱离后存活的能力）和促进锚定独立生长的能力（在血管和淋巴循环中增殖的能力）。Zhao等人表明MIP成分的存在与广泛的淋巴结转移和预后不良相关，即使它不是主要的。我们目前的结果和以前的研究表明，首先关注主要亚型，然后关注MIP成分的存在，对于预测预后和复发时间具有重要意义。此外，不仅需要知道总的复发风险，而且还需要知道复发最有可能发生的时间。此外，在相同的肺腺癌组织学亚型中，鉴别早期复发的高危患者可能是有用的。关于非小细胞肺癌的术后随访，目前还没有明确的依据来推荐积极的筛查，早期发现复发是否有助于改善预后仍不清楚。近年来，新型抗癌药物的开发和分子靶向治疗的出现，延长了晚期复发性NSCLC患者的生存期，提高了患者的生活质量。此外，最近的几项研究表明，在含有MIP成分的肺腺癌中，EGFR突变频繁（70.6%到91.4%）。这些发现表明，即使在生物侵袭性病例中，如果某一生物标记物的存在得到证实，具有MIP成分的复发性腺癌患者也可以通过药物治疗加以控制。特别是在亚洲，表皮生长因子受体（EGFR）突变是经常观察到的。因此，考虑到EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的有效性，我们可以合理地假设早期发现和早期治疗复发可能有助于改善生活质量和预后。因此，需要根据组织学亚型分析术后复发的风险，以检测治疗复发，同时避免进行多余的影像学研究。为了促进复发的早期发现和早期治疗，需要建立最佳的术后随访方案。我们的研究提供了更多关于术后随访策略的有用信息，从而能够更具体地确定早期复发的高危患者。首先，有MIP成分的患者比没有MIP成分的患者有更高的复发风险，特别是在手术后的前2年，并且术后复发风险仍然很高。这一发现表明，有MIP成分的患者需要更严密的监测。第二，没有MIP成分的患者在术后2年内复发的风险没有明显的高峰，并且相对较低。因此，对于没有MIP成分的患者，在2年定期随访后降低监测强度是合理的。根据目前推荐的指南，考虑到成本效益和患者满意度，不仅应进行基于CT的监测，还应对此类患者中复发风险较高的患者进行体检。我们研究中的另一个重要发现是，MIP成分的存在与I期患者的RFS更差显著相关，但与IIA-IIIA期患者无关。此外，I期的患者中MIP成分即使不是主要类型，无论手术范围如何，预后都较差。关于外科手术，许多研究已经证明，具有主要为磨玻璃样阴影成分的患者具有良好的预后，是亚肺叶切除的合适候选者。在本研究中接受亚肺叶切除的患者比接受肺叶切除或全肺切除的患者具有更好的RFS，因为亚肺叶切除的患者中有MIP的腺癌的百分比低于接受肺叶切除或全肺切除的患者（分别为12.4%和25.5%）。然而，重要的是，我们的结果表明，无论是完全肺切除术还是亚肺叶切除术，有MIP成分的I期患者的预后都较差。先前的一些研究报道，由于淋巴结转移和肺微转移，MIP阳性肿瘤的临床I期肺腺癌在病理上比MIP阴性肿瘤更易发生，当手术切缘小于1cm时，MIP成分的存在是亚肺叶切除术局部复发的危险因素。这些发现和我们的研究结果表明，含有MIP成分的腺癌在肺组织中扩散，而含有MIP成分的I期患者，即使在完全切除后，由于术前未发现隐匿的微转移，也可能有更晚期的疾病。因此，在有MIP成分的I期肺腺癌患者术后探索辅助化疗的作用是适宜的。目前不建议对IA期患者进行辅助化疗，而在IB期患者中辅助化疗的作用是有限的。此外，IASLC/ATS/ERS分类对全切患者辅助化疗的预测作用尚不完全清楚，值得进一步研究。最近的研究表明，MIP/SOL占优势的肿瘤而非腺泡/乳头占优势的肿瘤患者从辅助化疗中获得无病生存的益处，从而证明IB期肺腺癌的组织学亚型对于辅助化疗的重要性。最后，考虑到危险曲线中的早期复发高峰，应该指出具有MIP成分的I期患者可能是辅助化疗的合适候选者。需要进行前瞻性、随机的多机构试验，以评估接受辅助化疗的I期患者组织学亚型的预后和预测价值。2022年09月21日345
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2020年04月25日3281
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