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阚晓副主任医师 山东省立第三医院 肝病科 肝硬化这个名词，想必我们都很熟悉。它是指由一种或多种病因导致，以肝脏弥漫性纤维化和假小叶形成、肝内外血管重建为病理特征，失代偿期以门脉高压和肝功能严重损伤为主要特征的疾病。 肝硬化带来一系列并发症，其中肝性脑病是常见及主要的一种。 肝性脑病是肝硬化所致的神经精神综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。显性肝性脑病的发生率约占肝硬化患者的30-45%，一旦发作则提示患者预后不良，1年生存率为40~50%，3年生存率仅为20%。严重影响患者生活质量，给家庭带来沉重负担。 肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，目前最主要的解释为氨中毒学说。肝硬化导致的功能障碍，使鸟氨酸循环受阻，导致氨生成尿素过程障碍，氨清除不足；此外，严重肝功能障碍时，肠道吸收蛋白质减少，并在细菌作用下生成氨，氨的产生增多，导致血氨增加。氨穿过血脑屏障，影响脑内神经递质，对神经细胞造成损害，导致脑功能障碍。 肝性脑病的诊断要点为： 1、有引起肝性脑病的诱因，常见诱因有感染、消化道出血、高蛋白饮食、便秘等。 2、严重肝病的症状体征和或门体静脉侧支循环 3、有肝性脑病各期临床表现，伴或不伴有扑翼样震颤。 4、肝功能严重损害以上四条为肝性脑病的主要诊断条件。 此外，实验室检查、影像学检查，神经心理测验和脑电图，对于明确诊断也具有不可缺少的作用。 根据患者的临床表现肝性脑病可分为4期 I期：性格改变如欣快、焦虑、抑郁，无意识动作，睡眠昼夜颠倒，可有扑翼样震颤，脑电图无明显异常。 II期：嗜睡、定向障碍、简单计数错误，行为异常，有扑翼样震颤，踝阵挛，脑电图出现异常慢波。 III期：昏睡（可唤醒），语无伦次，狂躁错乱，有扑翼样震颤，肌张力明显增强，可出现病理反射，脑电图异常。 IV期：昏迷，有或无痛觉反射，生理反射消失，不能引出扑翼样震颤，脑电图异常。 根据患者的临床表现分期，便于早期诊断，指导治疗。 HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。 治疗方案包括基础治疗、防治诱发因素、减少含氮毒素的产生和吸收等。 1、基础治疗：提供足够的热量，以碳水化合物为主，不限制蛋白质的摄入，多餐多食。监测和维持电解质及酸碱平衡。 2、防治诱发因素：积极寻找及去除肝性脑病诱因，如感染、消化道出血及电解质紊乱等。治疗便秘、防止过度利尿等。 3、减少含氮毒素的产生和吸收：治疗首选乳果糖口服、鼻饲或灌肠，酸化肠内环境，减少氨的吸收，推荐剂量为15～30ml，2～3 次/天，维持每天2~3次软便。 可减少肠道菌群产氨，降低血氨。对于严重精神异常、不能配合医生诊疗者，告知风险后可使用苯二氮类镇静药控制症状。合并代谢性碱中毒的肝硬化肝性脑病患者，可使用盐酸精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗。 此外，还需防治脑水肿、出血、休克等并发症。人工肝支持系统如血液灌流、血液滤过及析等，能降低血氨、炎症因子、胆红素等化学物质，可改善临床症状，提高存活率。难控制的反复发作HE，伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。 专家介绍 阚晓 山东省立三院（山东省消化病医院）肝病科副主任，副主任医师，医学硕士。 从事肝病临床工作近20年，擅长治疗各类型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，尤其是对慢乙肝精准抗病毒治疗积累了丰富的经验，熟练掌握肝癌的介入治疗(包括TACE、微波、射频消融术)，可进行常规胃镜检查，对肝硬化门脉高压、消化性溃疡等疾病导致的上消化道出血可行套扎、硬化、组织胶注射、止血等治疗。 兼任全国医促会门脉高压组委员，山东省消化学分会委员，山东省内镜学分会委员，山东省医师协会肝病学医师分会委员，山东中西医结合学会专业委员会委员，济南市内镜协会副主委，济南市内窥镜协会委员，中国医师协会乡村医生分会特约教授。承担山东第一医科大学传染病教学工作，发表国家级论文10余篇,1项科研成果获济南市科技进步三等奖。 出诊时间：周一至周五全天2021年12月05日
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杨正强主任医师 医科院肿瘤医院 介入治疗科 老于是我的患者，晚期肝癌，门静脉癌栓堵到了主干。3个多月前，我们给他做了HAIC联合靶向以及免疫治疗。他的病情稳定下来，门静脉癌栓已经退缩，肝内病灶没有出现进展。但是，上周四夜里他感到很不舒服，到了凌晨，他把女儿叫醒，他女儿问他怎么了，他已经说不出完整的话，只是着急地说，“走..."。等他女儿弄懂他的意思，带他到医院，他还能知道一大早在综合楼门口等杨医生，但是，情况越来越不好，她女儿把他带到急诊室....。我去看他的时候，他还是能认得出我。我拜托急诊科同事帮忙照顾他，初步诊断出他可能合并了肝性脑病，我让他把双手伸出来，他的手指已经没有办法伸直，但是蜷曲的中指也能看得出”扑翼样“震颤，这是典型的肝性脑病的体征。再询问家属，他近期的生活习惯，证实了”便秘“是这次病情变化的诱因。因为服用靶向药引起的腹泻，他一直在吃易蒙停，而就在这两天，出现了便秘症状，连续两天不排便....。经过急诊科同事的悉心治疗，很快他的症状出现了改善，周末两天下来，今天晚上，再问他女儿时，说已经出现了肛门排气，人的状态基本恢复了正常。慢性肝病，包括肝恶性肿瘤患者，肝功能受损的情况下，如果有一点点诱因，就容易诱发肝性脑病。便秘导致肠道内细菌产氨增多，经由血液回流到肝脏，得不到有效的降解，就会产生神经毒性，而表现出意识模糊，甚至昏迷，严重者会危及生命。这一个案例再次提醒我们，慢性肝病的患者，需要保持大便的正常，避免便秘诱发肝性脑病。2021年03月07日2656
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安敬军副主任医师 郑大一附院 感染性疾病科 肝性脑病是乙肝肝硬化常见的并发症，也是常见的死亡原因之一。肝性脑病是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（简称门-体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征。我们常说的肝昏迷只是比较严重的肝性脑病，并不能代表肝性脑病的全部，也有轻微型的肝性脑病，没有明显的临床表现，只有通过神经心理测试才能发现。肝硬化是肝性脑病的主要原因，占所有肝性脑病的70%以上。我国肝硬化的主要原因是乙肝病毒感染，约占所有肝硬化的60%。除了乙肝病毒感染引起的肝硬化，丙肝病毒感染也可以引起肝硬化，并且近些年有上升的趋势。另外药物或肝毒性物质，如乙醇、化学制剂等也可以引起肝性脑病。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、门-体静脉分流、原发性肝癌和严重感染等也可导致肝性脑病的发生。肝性脑病的常见诱发因素包括消化道出血、感染（特别是自发性腹膜炎、尿路感染和肺部感染）、电解质及酸碱平衡紊乱（如脱水、低血钾、低血钠）、大量放腹水、过度利尿、进食蛋白质过多、便秘、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）、治疗腹水和上消化道出血的外科门体分流术和使用安眠药等镇静类药物。关于肝性脑病的发生机制没有准确的说法。约100年前提出了氨中毒学说，到目前为止氨中毒仍然被认为是肝性脑病的最主要的发病机制。肝硬化肝功能严重异常时肝脏利用氨合成尿素的能力减退，而门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。氨的毒性作用会干扰脑细胞的三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能，从而出现肝性脑病。除此之外，肠道细菌氨基酸代谢产物硫醇与苯酚产生的内源性苯二氮卓类物质和细菌色氨酸的副产物吲哚及羟吲哚等，会损伤星形胶质细胞功能并影响γ-氨基丁酸神经递质的传递，γ-氨基丁酸为抑制性神经递质，增强神经元突触后膜的抑制功能，产生中枢抑制效应，其结果表现为神志改变和昏迷。另一方面，血液中积蓄的苯乙胺及对羟苯乙醇胺随体循环进入脑组织，经β-羟化酶的作用，形成苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺假性神经递质，与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺竞争，使其不能产生正常的生理效应，也是肝性脑病可能的发生机制之一。其他的可能发生机制包括:低钠血症导致的星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血-脑屏障通透性增加，出现脑水肿。锰中毒后，80%的锰沉积于大脑基底节星形胶质细胞的线粒体内，损伤线粒体功能，出现帕金森样症状。锰可兴奋星形胶质细胞膜上的转位蛋白，促进神经类固醇合成，增强γ-氨基丁酸作用。并且锰可以产生活性氧和毒性儿茶酚胺（6-羟多巴胺），诱导神经细胞的凋亡和星形胶质细胞转变成Ⅱ型阿尔茨海默细胞。肝硬化患者和肝硬化相关肝性脑病动物模型中发现乙酰胆碱酯酶活性增强，导致乙酰胆碱减少，此与肝性脑病发生相关。总体来说，氨中毒学说仍是肝性脑病发生的主要机制，其他多种因素相互协同，相互依赖，互为因果，共同促成了肝性脑病的发生和发展。失代偿期肝硬化患者肝性脑病发生率为30%以上，轻微肝性脑病发生率约为29.2～57.1%。随着肝功能损害的加重，其发生率也在增加，并提示预后不良。一旦出现肝性脑病， 1年生存率低于50%，3年生存率低于25%。轻微型肝性脑病常无明显临床症状，只有通过神经心理测试才能发现。肝性脑病的临床表现因基础肝病、肝细胞损害的轻重缓急和诱因不同而很不一致,可出现多种临床表现，主要表现为意识失常、行为障碍和昏迷。按肝病类型可以将肝性脑病分为A、B、C型3种类型。1、A型发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等，其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。2、B型由门-体分流所致，无明显肝功能障碍，肝组织活检证实肝组织学结构正常。3、C型C型肝性脑病是在慢性肝损伤及肝硬化等慢性肝脏疾病的基础上发生的。C型肝性脑病以慢性反复发作的性格、行为改变、言语不清，甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征阳性等神经系统异常表现。在临床表现上除了根据肝病类型将肝性脑病分类外，还根据肝性脑病的不同严重程度分级。目前West-Haven分级标准应用最为广泛，分为0-4级共5级。0级①没有能觉察的人格或行为变化②无扑翼样震颤1级①轻度认知障碍②欣快或抑郁③注意时间缩短④加法计算能力降低⑤可引出扑翼样震颤2级①倦怠或淡漠②轻度定向异常（时间和空间定向）③轻微人格改变④行为错乱，语言不清⑤减法计算能力异常⑥容易引出扑翼样震颤3级①嗜睡到半昏迷，但是对语言刺激有反应②意识模糊③明显的定向障碍④扑翼样震颤可能无法引出4级昏迷（对言语和强刺激无反应）因为很难区别West-Haven分级标准中的0级和1级的表现，尤其是1级肝性脑病中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征象难以识别,且慢性乙肝患者发生肝性脑病是一个连续的过程。因此，近年国际肝性脑病和氮代谢协会（ISHEN）制定了SONIC分级标准，将轻微型肝性脑病、0级和1级的肝性脑病归为隐匿型肝性脑病（CHE），其定义为有神经心理学和（或）神经生理学异常，但无定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者。将有明显肝性脑病临床表现的患者，即West-Haven分级标准中2、3、4级肝性脑病定义为显性肝性脑病（OHE），即有神经心理学和（或）神经生理学异常且有定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者肝性脑病的诊断除了可以依靠临床表现分级外，还需进行一系列的辅助检查确定是否有肝性脑病发生的可能或是否发生了肝性脑病。辅助检查包括：1、肝功能实验如总胆红素升高和白蛋白、凝血酶原活动度明显降低等，提示有严重的肝功能障碍，肝性脑病的发生率较高。2、血氨肝性脑病尤其是门-体分流性脑病患者多有血氨增高，但是血氨水平与病情严重程度之间无确切关系。空腹静脉血氨酶法测定正常值为18-72μmol/L,动脉血氨的含量为静脉血氨的0.5-2倍，空腹动脉血氨比较稳定可靠。有研究表明，动脉氨分压可能比血氨浓度更能反映肝性脑病病情的严重程度。3、神经生理学检测包括脑电图和脑诱发电位。脑电图反映大脑皮质功能，只有在严重肝性脑病患者中才能检测出特征性三相波，所以不能作为肝性脑病早期诊断的指标。脑诱发电位分为视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体诱发电位。听觉诱发电位诊断肝性脑病效能高，视觉诱发电位检测结果可重复性差。神经生理学检测的优点是没有学习效应，结果相对特异，缺点是需要专业的设备且敏感性差，且与神经心理学的结果一致性差。因此不推荐用于早期肝性脑病诊断。4、影像学检查头颅CT及MRI主要用于排除脑血管意外（中风、卒中）、颅内肿瘤等疾病，同时在A型肝性脑病患者中可发现脑水肿。磁共振质谱分析（MRS）和功能MRI可获得脑内分子和功能变化数据，诊断肝性脑病的效能目前处于研究阶段。腹部CT或MRI有助于肝硬化及门-体分流的诊断。5、神经心理学测试推荐使用肝性脑病心理学评分（PHES）诊断轻微型肝性脑病。PHES包括NCT-A（数学连接试验-A）、NVT-B、DST（数字符号试验）、轨迹描绘实验（LTT）和系列打点试验（SDT）5个子项目。肝性脑病的诊断主要依据急性肝功能衰竭、肝硬化和（或）广泛门-体分流病史、神经精神异常的表现与血氨测定等辅助检查，但需排除其他原因所致的神经精神异常。肝性脑病是乙肝肝硬化患者主要的死亡原因之一，早期识别，及时治疗是改善其预后的关键。轻微型肝性脑病患者常有生活质量和工作效率下降的表现，肝性脑病的发展是一个渐进的过程，因此应积极筛查和防治轻微型肝性脑病，避免出现肝性脑病造成严重的后果。轻微型肝性脑病和肝性脑病的治疗原则基本相同，主要有以下几个原则：1、寻找和去除诱因；2、减少来自肠道有害物质如氨等的产生和吸收；3、适当的营养支持及维持水电解质平衡；4、根据临床类型、不同诱因和疾病的严重程度制订个体化的治疗方案。对于乙型肝炎肝硬化所引起的肝性脑病，在持续抗病毒治疗的基础上积极地去除诱发因素、合理的营养支持，针对肝性脑病的发生机制合理用药。1、抗病毒治疗抗病毒药物应首选恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）。抗病毒药物不宜随意减量、中断、延长服药间隔时间、停药，应终生服药。2、去除诱因大部分的肝性脑病都有一定的诱发因素，而在诱发因素去除后，肝性脑病常能自行缓解，因此去除诱因对肝性脑病的治疗非常重要。对于有肝性脑病的肝硬化患者，有些情况是由于细菌感染所诱发的，因此应积极寻找感染源，尽早进行经验性抗生素治疗。对于上消化道出血的肝性脑病患者，应使用药物、内镜、或血管介入等方法止血，并清除胃肠道内积血。过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱也会诱发肝性脑病，所以此时应暂停使用利尿剂，并适当补充液体及白蛋白以纠正电解质紊乱。由于便秘可增加氨从胃肠道的吸收，所以应保持排便通畅，首选能降低肠道PH值的通便药物。对于正在使用镇静剂的慢性乙肝患者，根据具体情况考虑暂停或减少药物剂量。对于肝性脑病患者出现严重精神异常表现，如狂躁、危及自身或他人安全和不能配合治疗者，适当应用镇静剂有助于控制症状。但是药物的选择和剂量需个体化，应向患者家属充分告知利弊和潜在风险，并获得知情同意。3、营养支持对于乙肝肝硬化患者应制定个体化的蛋白营养支持方案，不宜长时间过度限制蛋白饮食，否则会造成肌肉群减少，更易出现肝性脑病。欧洲肠内与肠外营养学会（ESPEN）指南推荐肝性脑病1级和2级患者非蛋白质能量摄入量为每天每公斤体重104.6～146.4KJ，蛋白质起始摄入量为每天每公斤体重0.5g，之后逐渐增加至每天每公斤1.0～1.5g。若患者对动物蛋白不耐受，可适当补充支链氨基酸及植物蛋白。对于3级和4级肝性脑病患者推荐非蛋白质能量摄入量与1级和2级患者相同。蛋白质摄入量为每天每公斤体重0.5～1.2g。肝性脑病患者首选肠内营养，若必须进行肠外营养时，建议脂肪供能占非蛋白能量的35～50%，其余由碳水化合物提供。为轻微型肝性脑病患者提供热量及蛋白质有助于改善病情，进食早餐可以提高轻微型肝性脑病患者的注意力及操作能力。4、常用治疗药物①乳果糖和拉克替醇这两种药物是肠道不能吸收的双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准长期治疗肝性脑病的一线药物。其不良反应少，不吸收双糖的杂糖含量低（2%），对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以使用，但有肠梗阻时禁用。最新研究表明，乳果糖可以有效预防肝硬化上消化道出血的患者发生肝性脑病。口服乳果糖可显著改善肝硬化轻微型肝性脑病患者的智力测验结果，并且提高患者的生活质量。乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过保留水分，增加粪便体积，促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态，从而改善氨中毒的情况；通过降低pH值，发挥渗透效应，从而发挥导泻作用。乳果糖口服溶液治疗肝性脑病的常用剂量是每次口服10～30ml，每天2～3次，以每天产生2～3次pH＜6的软便为宜。当患者反应过于迟钝而无法口服时，可灌肠给药。治疗初始几天可能会有腹胀，通常继续治疗即可消失，当剂量高于推荐治疗剂量时，可能会出现腹痛和腹泻，此时应减少使用剂量。如果长期大剂量服用，患者可能会因腹泻出现电解质紊乱。拉克替醇治疗肝性脑病的疗效与乳果糖相当，其特点是甜度较低。拉克替醇系二糖，在小肠内不被水解吸收，而以原形进入结肠。主要被结肠内微生物中的拟杆菌和乳酸杆菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸，从而酸化结肠内容物，降低了肠道pH值，使氨离子形成氨盐而难以透过肠黏膜进入门静脉，抑制了游离氨的生成和吸收，并使粪便氮排泄增加，那些分解拉克替醇的细菌也能吸收氨，有效降低血氨浓度。拉克替醇初始使用剂量为每公斤体重0.6g，分3次就餐时服用，以每日排软便2次为标准来增减拉克替醇的服用量。常见的不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，常发生在服药初期。②肠道非吸收抗生素肠道微生物在肝性脑病发病中有重要的作用，口服抗生素可以减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗肝性脑病。目前常用的为非氨基糖苷类抗生素利福昔明。每次400mg，每8小时1次，口服。该药为利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效的抑制肠道内细菌生长，显著提高乙肝肝硬化肝性脑病患者智力测验结果，逆转轻微型肝性脑病，改善患者的生活质量。部分患者用药后可出现恶心（通常出现在第一次服药后），但症状可迅速消退。大剂量长期用药，极少数患者可能出现荨麻疹样皮肤反应。③门冬氨酸-鸟氨酸（LOLA）LOLA可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨，缓解肝性脑病。门冬氨酸-鸟氨酸分为注射液和口服颗粒。对于肝昏迷早期或肝昏迷期出现意识模糊状态的患者，应该根据病情的严重程度，在24小时内给予至少40g。在使用前应用注射用溶液稀释，然后经静脉输入。本品可以和常用的各种注射用溶液混合而不发生任何问题。由于静脉耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超过30gLOLA。输入速度最大不要超过每小时5g。如果患者的肝功能已经完全受损，输液速度必须根据患者的个体情况来调整，以免引起恶心和呕吐。偶尔会有恶心，少数病例出现呕吐。总的来说，上述症状都是一过性的，不需要停止治疗。减少药物使用剂量或减慢输液速度，这些不良反应就可以消失。LOLA在改善轻微型肝性脑病，降低轻微肝性脑病患者血氨、改善智力测验成绩及改善生活质量方面与乳果糖及益生菌有同样的效果。④支链氨基酸（BCAA）相关研究显示，BCAA可以纠正氨基酸代谢不平衡，并不能降低肝性脑病的复发率，但是对轻微型肝性脑病的改善是有益的。可以作为肝性脑病患者饮食中的营养补充。⑤调节神经递质的药物肝性脑病与γ-氨基丁酸神经抑制受体和N-甲基-D-天门冬氨酸-谷氨酸兴奋性受体的信号失衡有关。理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。国内对纳洛酮单用或与乳果糖等药物联合应用研究发现，其具有促进患者清醒的作用，但研究样本量较小，仅作为参考。氟马西尼并不能有效改善肝性脑病患者的临床级别。对于有苯二氮卓类或阿片类药物诱因的肝性脑病昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴可用于治疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但这些药物的应用还应仔细评估。⑥微生态制剂微生态制剂可以促进宿主肠道内有益细菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有害菌群如产脲霉菌的生长，可以改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠道通透性，从而减少细菌移位和内毒素血症的发生，并可改善高动力循环状态，还可减轻肝细胞的炎性反应和氧化应激，从而增强肝脏的氨清除。微生态制剂可显著降低难治性肝性脑病的发生率，且对轻微型肝性脑病有效，由于其安全性及耐受性良好可用于长期治疗。⑦其他药物精氨酸是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成以降低血氨水平。使用方法为静脉点滴，每次15～20g，加入10%的葡萄糖中慢滴（大于4个小时），每天1～2次。儿童酌情减量。精氨酸可引起高氯性酸血症，肾功能减退者或大剂量使用时更易发生酸中毒，少数患者可出现过敏反应。静脉滴注过快可引起流涎、面部潮红及呕吐等。有报道肝肾功能不全或糖尿病患者使用本品可引起高钾血症。静脉滴注可引起肢体麻木和头痛、恶心、呕吐及局部静脉炎，静脉给予大剂量精氨酸可使外周血管扩张而引起低血压。阿卡波糖对肝性脑病的确切作用机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶有关。每天口服阿卡波糖300mg，治疗8周，可降低伴有2型糖尿病的乙肝肝硬化1级和2级肝性脑病患者的血氨水平，并改善NCT速度。不良反应包括腹痛、胀气和腹泻。5、其他辅助治疗方法分子吸附再循环系统（MARS）可改善进展期乙肝肝硬化患者的肝性脑病。当终末期肝病模型（MELD）评分≥30分时，MARS治疗后68%的患者肝性脑病明显改善。MARS治疗需要有经验的专科医生操作指导，并且需获得患者及家属知情同意。乙肝肝硬化肝性脑病的防治需要患者及家属积极配合治疗。为了避免肝性脑病的发生，乙肝肝硬化时应注意以下几个方面加强对患者及家属有关肝性脑病的知识宣教，让患者及家属了解轻微型肝性脑病的潜在危害，熟悉肝性脑病的诱发因素。尽可能避免大剂量的高蛋白质饮食。避免长时间的无蛋白饮食。根据患者对蛋白质的耐受情况，每日蛋白质摄入量每公斤体重0.5g-1.5g，循序渐进。蛋白质的摄入量及利尿剂的使用量应在专业医师指导下进行。家属注意观察患者性格及行为变化，以便早发现早治疗。积极预防和治疗乙肝肝硬化门静脉高压引起的腹水、上消化道出血、电解质紊乱、感染等肝性脑病的诱发因素。腹水或（和）上消化道出血时慎重选择外科门体分流术和TIPS，因为这些手段容易引起肝性脑病。避免不合理地大量放腹水和利尿。避免不合理地大量应用麻醉剂和镇静剂。对于乙肝肝硬化患者，应定期进行轻微型肝性脑病相关项目的检查，尤其是外科门体分流术和TIPS后肝性脑病的筛查。发现轻微型肝性脑病时应及时治疗，避免其发展成为显性肝性脑病。对于反复发生的肝性脑病，可以考虑长期应用乳果糖、肠道微生态制剂和肠道非吸收抗生素。如肝性脑病发作过于频繁，明显影响生活质量，年龄小于60岁者，可考虑肝移植。对于肝性脑病患者包括轻微型肝性脑病，日常生活中应避免独自外出以避免交通事故或丢失，避免骑车、开车、高空作业、游泳、浴池中洗澡。本文著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。2018年08月16日6835
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蔡亮副主任医师 北京地坛医院 肿瘤介入科 一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常，例如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢，可有扑翼（击）样震颤（flapping tremor或asterixis），亦称肝震颤：嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节的急促而不规则的扑翼样抖动。嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。脑电图多数正常，此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。二期（昏迷前期）以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前一期的症状加重，定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图（如搭积木、用火柴杆摆五角星等）。言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及阳性Babinski征等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。三期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间，患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抗力。锥体索征常呈阳性，脑电图有异常波形。四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。2013年07月21日5511
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王维化副主任医师 临沭县中医院 神经内科 【概述】 肝性脑病（hepatic encepHalopathy，HE）过去称肝性昏迷（hepatic coma），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。门体分流性脑病（porto-systemic encepHabpathy，PSE）强调门静脉高压，门静脉与腔静脉间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，是脑病发生的主要机理。亚临床或隐性肝性脑病（subclinical or latentHE）指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。 【诊断】 肝性脑病的主要诊断依据为：①严重肝病和（或）广泛门体侧枝循环；②精神紊乱、昏睡或昏迷；③肝性脑病的诱因；④明显肝功能损害或血氨增高。扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。 对肝硬化患者进行常规的简易智力测验可发现亚临床肝性脑病。 以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，因此凡遇精神错乱患者，应警惕肝性脑病的可能性。肝性昏迷还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过量等相鉴别。进一步追问肝病病史，检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等项将有助于诊断与鉴别诊断。 【治疗措施】 肝性脑病目前尚无特效疗法，治疗应采取综合措施： （一）消除诱因 某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，廓清减少，脑病患者大脑的敏感性增加，多数不能耐受麻醉、止痛、安眠、镇静等类药物，如使用不当，可出现昏睡，直至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用（常量的1/2或1/3）安定、东莨菪碱，并减少给药次数。非乃更、扑尔敏等抗组胺药有时可作安定药代用。必须及时控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水。注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。 （二）减少肠内毒物的生成和吸收 1.饮食 开始数日内禁食蛋白质。每日供给热量1200～1600大卡和足量维生素，以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。脂肪可延缓胃的排空宜少用。鼻饲液最好用25％的蔗糖或葡萄糖溶液，每ml产热1大卡，每日可进3～6g必需氨基酸。胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注25％葡萄糖溶液维持营养。在大量输注葡萄糖的过程中，必须警惕低钾血症、心力衰竭和脑水肿。神志清楚后，可逐步增加蛋白质至40～60g/d。来源不同的蛋白质致昏迷的趋势有所不同，一般认为肉类蛋白致脑病的作用最大，牛乳蛋白次之，植物蛋白最小，故纠正患者的负氮平衡，以用植物蛋白为最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌酵解产酸有利于氨的排除，且有利通便，故适用于肝性脑病患者。 2.灌肠或导泻 清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液（例如稀醋酸液）灌肠，或口服或鼻饲25％硫酸镁30～60ml导泻。对急性门体分流性脑病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首先治疗，特别有用。 3.抑制细菌生长 口服新霉素2～4g/日或选服巴龙霉素、卡那霉素、氨苄青霉素均有良效。长期服新霉素的患者中少数出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过一个月。口服甲硝唑0.2g，每日4次，疗效和新霉素相等，适用于肾功能不良者。 乳果糖（lactulose，-galactosidofructose） 口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳山梨醇为首选药物。乳果糖有糖浆剂和粉剂，日剂量30～100ml或30～100g分三次口服，从小剂量开始，以调节到每日排粪2～3次，粪pH5～6为宜。副作用为饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐等。乳山梨醇（1actitol，-galactosido-sorbitol）是和乳果糖类似的双糖，可制成片剂或糖浆剂，易保存，代谢方式和疗效与乳果糖相同，日剂量30g，分三次口服。近年发现乳糖在乳糖酶缺乏的人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，但价格较便宜。 （三）促进有毒物质的代谢消除，纠正氨基酸代谢的紊乱 1.降氨药物 ①谷氨酸钾（每支6.3g/20ml，含钾34mmol）和谷氨酸钠（每支5.75g/20ml，含钠34mmol），每次用4支，加入葡萄糖液中静脉滴注，每日1～2次。谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂。②精氨酸10～20g加入葡萄糖液中每日静滴一次，此药可促动尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性昏迷无效。③苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾脏排出，因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每日二次，每次口服5g。④苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的马尿酸经肾排泄，也能降低血氨浓度。⑤鸟氨酸--酮戊二酸和鸟氨酸门冬氨酸均有显著的降氨作用。 2.支链氨基酸 口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。支链氨基酸比一般食用蛋白质的致昏迷作用较小，如患者不能耐受蛋白食物，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。 3.GABA/BZ复合受体拮抗药 GABA受体的拮抗剂已有荷包牡丹碱（bicuculline），弱安定类药受体的拮抗剂为氟马西尼（flumazenil）。氟马西尼应用的剂量有较大的幅度，有报道用氟马西尼15mg静脉滴入3小时以上，45％的暴发性肝衰竭脑病、78％的肝硬化患者的症状和躯体诱发电位（SEP）有明显改善，但停药数小时后症状复发。另一组报道氟马西尼剂量为静脉注射0.2mg，如3分钟后脑电图无改善，剂量增加到0.4mg，随后0.8mg，1～2mg，最多1例总剂量9.6mg，14例患者中71％有改善。我院使用的剂量为0.5mg加0.9％生理盐水10ml在5分钟内推注完毕，再用1.0mg加入250ml生理盐水中滴注30分钟，对肝硬化伴发肝性脑病者的症状有很大改善。 （四）肝移植 对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性肝病，肝移植是一种公认有效的治疗。由于移植操作过程的改良和标准化，供肝保存方法和手术技术上的进步，以及抗排异的低毒免疫抑制剂的应用，患者在移植后的生存率已明显提高（参阅肝移植章）。 （五）其他对症治疗 1.纠正水、电解质和酸碱平衡失调 每日入液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者的入液量应加控制（一般约为尿量加1000ml），以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸盐溶液静脉滴注。 2.保护脑细胞功能 用冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。 3.保持呼吸道通畅 深昏迷者，应作气管切开给氧。 4.防治脑水肿 静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。 5.防止出血与休克 有出血倾向者，可静脉滴注维生素K1或输鲜血，以纠正休克、缺氧和肾前性尿毒症。 6.腹膜或肾脏透析 如氮质血症是肝性脑病的原因，腹膜或血液透析可能有用。 【病因学】 大部分肝性脑病是由各型肝硬化引起（肝炎后肝硬化最多见），也包括治疗肝硬化门静脉高压的外科门体分流手术，如果连亚临床肝性脑病也计算在内，则肝硬化患者发生肝性脑病的可达70％，小部分脑病见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段。更少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。 肝性脑病特别是门体分流性脑病常有明显的诱因，常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、安眠镇静药、麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染等。 【发病机理】 肝性脑病的发病机理迄今未完全明了。一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧枝分流。主要是来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝脏解毒和清除，经侧枝进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素综合作用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍，和抑制性神经递质的积聚可能起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起重要作用。此外，慢性肝病患者大脑敏感性增加也是重要因素。有关肝性脑病发病机理有许多假说，其中以氨中毒理论的研究最多，最确实有据。 （一）氨中毒 氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机理，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogenous encephalopathy）。 1.氨的形成和代谢 血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨，但胃肠道是氨进入身体的主要门户。正常人胃肠道每日可产氨4g，大部分是由血循环弥散至肠道的尿素经肠菌的尿素酶分解产生，小部分是食物中的蛋白质被肠菌的氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要是以非离子型氨（NH3）弥散进入肠粘膜，其吸收率比离子型氨（NH4+）高得多。游离的NH3有毒性，且能透过血脑屏障；NH4+呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。NH3与NH4+的互相转化受pH梯度改变的影响。如反应式所示，当结肠内pH＞6时，NH3大量弥散入血；pH＜6时，则NH4从血液转至肠腔，随粪排泄。肾脏产氨是通过肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶分解肾血流中的谷氨酰胺为氨。肾小管滤液呈碱性时，大量NH3被吸收入肾静脉，使血氨增高；呈酸性时，氨大量进入肾小管腔与酸结合，并以铵盐形式（如NH4Cl）随尿排出体外，这是肾排泄强酸的重要方式。此外，骨骼肌和心肌在运动时也能产氨。 机体清除血氨的主要途径为：①尿素合成 绝大部分来自肠道的氨在肝脏中经鸟氨酸代谢环转变为尿素；②脑、肝、肾等组织在三磷酸腺苷（ATP）的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺（-酮戊二酸十NH3谷氨酸，谷氨酸十NH3谷氨酰胺）；③肾脏是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也以NH4+的形式排除大量的氨；④血氨过高时可从肺部呼出少量。 2.肝性脑病时血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成过多和（或）代谢清除过少。血氨生成过多可以是外源性的，例如自体外摄入过多含氮的食物或药物，在肠道转化为氨；也可以是内源性的，例如肾前性与肾性氮质血症时，血中的大量尿素弥散至肠腔，转变为氨，再进入血液。消化道出血后，停留肠内的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性，但产氨过程和摄入含氮食物的相似。总之，在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。 3.影响氨中毒的因素 许多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进入脑组织的量，和（或）改变脑组织对氨的敏感性。 （1）低钾性碱中毒：进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾引起酸碱平衡失常，从而改变氨的细胞内外分布。钾从细胞外液丢失，即被细胞内钾移出而补充，移出的钾由细胞外液的钠和氢进入细胞与之交换，故使细胞外液中〔H+〕减少，有利于NH3进入脑细胞产生毒性作用。再者，钾与氢经肾脏的排出量呈负相关关系，低钾血症时，尿排钾量减少而氢离子排出量增多，导致代谢性碱中毒，因而促使NH3透过血脑屏障，进入细胞产生毒害。多数门体分流性脑病患者的血氨增高，在血氨降低后神志可恢复正常；许多暴发性肝功能衰竭病例虽陷于深昏迷但血氨仍正常。此外肝硬化患者由于使用镇静、安眠或麻醉药而发生脑病者，血氨也可正常或略高，这些都属于非氮性脑病，约占全部脑病的1/3。 （2）摄入过多的含氮食物或药物，或上消化道出血（每100ml血液约含20g蛋白质）时，肠内产氨增多。 （3）低血容量与缺氧：见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。 （4）便秘：使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。 （5）感染：增加组织分解代谢从而增加产氨，失水可加重肾前性氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。 （6）低血糖：葡萄糖是大脑产生能量的重要燃料，低血糖时能量减少，脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。 （7）其他：镇静、安眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的功能负担。 4.氨对中枢神经系统的毒性作用 脑细胞对氨极敏感。正常人的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨（分别占50％、24％和7.5％），肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少，由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。 （二）氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝硬化患者进食蛋氨酸后发生肝性脑病的机理可能与这二种代谢产物有关。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸）是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。 在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用氨、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机理中有重要地位。 （三）假性神经递质 神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等；抑制性神经递质只在脑内形成。 食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经羟化酶的作用分别形成胺（-羟酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮层而产生异常抑制；出现意识障碍与昏迷。 到目前为止，上述假神经递质的理论还未得到完全证实。 （四）GABA/Bz受体 -氨基丁酸（GABA）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进入体循环。近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GA-BA血浓度增高，血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和弱安定类（benzodiazepines，BZs）药物结合，故称为GABA/BZ复合受体。无论GABA或上述任何一种药物与受体结合后，都能促进氯离子传导进入突触后神经元，并引起神经传导抑制，此时用仪器记录的视觉诱发电位（VEP）与半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同。肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。少数患者经GABA受体拮抗剂或弱安定类药受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，VEP恢复正常，更证明肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。 （五）氨基酸代谢不平衡 血浆氨基酸测定发现，肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支链氨基酸（如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低，最后使支链氨基酸与芳香族氨基酸的克分子比值由正常的3～3.5降至1或更低。上述两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。支链氨基酸减少，则进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假神经递质如前文所述。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量减低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用。 【病理改变】 急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但38～50％有脑水肿，可能是本症的继发性改变。慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮层变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。 【临床表现】 肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于暴发性肝炎，有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧枝循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和（或）门腔分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有进大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。 为了观察脑病的动态变化，有利于早期诊断和处理及分析疗效，一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期： 一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常，例如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢，可有扑翼（击）样震颤（flapping tremor或asterixis），亦称肝震颤：嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节的急促而不规则的扑翼样抖动。嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。脑电图多数正常，此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。 二期（昏迷前期）以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前一期的症状加重，定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图（如搭积木、用火柴杆摆五角星等）。言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及阳性Babinski征等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。 三期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间，患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抗力。锥体索征常呈阳性，脑电图有异常波形。 四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。 以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、阳性锥体索征或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的。 亚临床或隐性肝性脑病患者，由于没有任何临床表现而被视为健康人，参加正常的社会活动。在驾驶各种交通工具时，有发生交通事故的危险，因此西方国家近年十分重视，有人建议在临床分期上，将亚临床肝性脑病列为0期。 肝功能损害严重的肝性脑病常有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征和脑水肿等情况，使临床表现更加复杂。 【辅助检查】 （一）血氨 正常人空腹静脉血氨为40～70g/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5～2倍。空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭所致的脑病，血氨多正常。 （二）脑电图检查 脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4～7次的波，有的也出现每秒1～3次的波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅波。 （三）诱发电位 是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的感官不同分为视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和驱体诱发电位（SEP）。有人发现，刺激肝性脑病的实验鼠或兔所记录的诱发电位，按病情浅深有特异改变。后来将此项技术用于研究肝性脑病患者。初时认为VEP可对不同程度的肝性脑病包括亚临床脑病作出客观准确的诊断，其敏感性超过任何其他方法。最近研究认为，VEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理或智力测试有效。 （四）简易智力测验 目前认为智力测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床脑病最有用。测验内容包括书写、构词、画图、搭积木、用火柴杆搭五角星等，而作为常规使用的是数字连接试验，其结果容易计量，便于随访。 【预防】 积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素。严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。 【预后】 诱因明确且容易消除者（例如出血、缺钾等）的预后较好。肝功能较好，作过分流手术，由于进食高蛋白而引起的门体分流性脑病预后较好。有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差。暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。2008年07月09日16207
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