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田志超主治医师 河南省肿瘤医院 骨与软组织科 横纹肌肉瘤是一种罕见的肿瘤,每年在100万人口中发现4例。在欧洲,每年大约有400例0- 19岁的年轻人被诊断出患有此病,其中意大利有150 - 60例。尽管如此,它仍然是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤。这种高度恶性的肿瘤有很强的转移倾向,但传统的化疗效果也较好。最近的儿科肿瘤学研究报告认为,给予风险适应的多学科治疗,包括手术、放疗,特别是多药化疗,局部横纹肌肉瘤患者的总生存率超过70%。然而,对于某些类型的患者,如青少年和青年横纹肌肉瘤患者、腺泡状横纹肌肉瘤以及远处转移或复发性疾病患者,结果并不令人满意。2019年9月,欧洲儿童软组织肉瘤研究小组(EpSSG)发表了一项横纹肌肉瘤研究的结果(EpSSG RMS 2005),特别是关于维持治疗的疗效的报告。2018年6月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)和2019年5月欧洲儿科肿瘤学会(European Society of Paediatric Oncology)在大会全体会议上公布研究结果时,媒体将其描述为横纹肌肉瘤治疗的“本垒打”。在这里,我们回顾这一重要研究的过程,以收集有用的线索,并探讨下一步在横纹肌肉瘤的临床研究中应该做些什么。III期随机化EpSSG RMS 2005试验针对21岁以下的局限性横纹肌肉瘤患者。该方案特别注意所谓的高危患者,即那些局部不可手术切除的胚胎性横纹肌肉瘤患者、年龄10岁和/或肿瘤大小> 5厘米的患者,以及有淋巴结侵犯的胚胎性横纹肌肉瘤,或者没有淋巴结受侵的腺泡状横纹肌肉瘤患者。这一高危人群被认为占所有局限性横纹肌肉瘤患者的55% - 60%,其5年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)估计分别为50% - 55%和60%左右。EpSSG RMS 2005试验包括两个阶段的研究(图1)。第一阶段的研究在病理确诊时开始,用于调查横纹肌肉瘤患者在治疗初期是否可以受益于添加较高剂量的阿霉素。结果在2018年发表:484名接受治疗的患者中,标准组(IVA组,即:异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素D)的3年EFS发生率为63.3%;实验组(IVADo组,即:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D +阿霉素)的为67.5%。两组相比无统计学显著差异(p = 0.33)。研究表明,在标准的IVA化疗中加入剂量强化的阿霉素并不能显著改善高危非转移性横纹肌肉瘤患者的预后。急性毒性在IVADo组更为常见。图1:欧洲小儿软组织肉瘤研究组(EpSSG)对局部高危横纹肌肉瘤的RMS2005研究。第一个随机分组研究了在治疗初期较大剂量阿霉素的作用,第二个随机分组研究了维持治疗的作用。CYC:环磷酰胺;IVA:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D;IVADo:异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D、阿霉素;VNR:长春瑞滨。EpSSG RMS 2005实验中第二阶段的设计方案涉及维持治疗,其结果最近已发表。试验调查低强度连续化疗方案(维持治疗)是否可以改善那些在9个标准化疗后完全缓解的高风险横纹肌肉瘤患者的预后(图1)。长春瑞滨和连续低剂量口服给药的环磷酰胺都被认为具有特殊的抗血管生成的抗肿瘤机制,使这种结合特别有趣。2002年至2003年期间在意大利进行的一项长春瑞滨联合环磷酰胺的实验,为了确定在这种组合中长春瑞滨的最佳剂量。它被认为是一项用于计划中的EpSSG研究(当时正在开发的一个大型欧洲合作项目)的维持治疗的试点研究。该研究证实了长春瑞滨(联合环磷酰胺)的疗效,在17例严重预处理的横纹肌肉瘤患者中,有1例完全缓解,6例部分缓解。EpSSG RMS 2005随机试验取得了显著的结果。在2006年4月至2016年12月期间,371名患者被随机分为诱导IVA或IVADo治疗(外加手术和/或放疗)后停止治疗或接受维持化疗(图1)。在研究结束时,很明显,在标准治疗后加入长春瑞滨和低剂量口服环磷酰胺维持化疗可以改善高风险、非转移性横纹肌肉瘤患者的生存。他们的5年OS率为86.5%,而停止任何治疗的患者的5年OS率为73.7%,差异具有统计学意义(p = 0.009)。无病生存率(这是试验的主要终点)的差异略低于传统的统计学意义定义(77.6%对69.8%,p = 0.06),但在每个方案分析上有统计学意义(77.8%对69.6%,p = 0.05)。分析还表明,维持治疗在某些亚组患者中比在其他亚组患者中更有效。值得一提的是,新疗法的急性毒性一般较轻(中性粒细胞减少是最常见的副作用,一些患者需要调整药物剂量),但长期毒性的风险(如性腺损害)需要进一步监测。值得注意的是,这组患者在EpSSG RMS 2005中获得的生存率高于预期(在计划方案时,假设5年的EFS和OS分别为50% - 55%和60%左右)。维持治疗所获得的更长的生存期是特别重要的,因为这是30年来首次证明实验性化疗方案对横纹肌肉瘤的生存益处的随机研究。多年来的许多随机研究尝试添加新药物(如顺铂、美法仑、依托泊苷、阿霉素、topotecan和伊立替康)到标准化学治疗方案(异环磷酰胺或环磷酰胺+长春新碱和放线菌D),但直到EpSSG RMS 2005研究才成功地改善病人生存。EpSSG RMS 2005试验的结果改变了横纹肌肉瘤的治疗模式。正如Meyer在《柳叶刀》杂志发表的一篇关于EpSSG RMS 2005试验发现的评论:证据很简单:“长春瑞滨加小剂量环磷酰胺口服维持化疗比没有维持的标准化疗治疗儿童和青少年横纹肌肉瘤效果更好”。这意味着这种维持化疗应被视为一种横纹肌肉瘤的新标准。根据EpSSG RMS 2005试验的结果,北美儿童肿瘤组(COG)的研究人员已经修改了他们正在进行的横纹肌肉瘤试验(针对“中等风险”病例,相当于欧洲的“高风险”病例),将维持化疗纳入其中。参考文献:Ferrari A, Gasparini P, Casanova M (2019) A home run for rhabdomyosarcoma after 30 years: What now? Tumori:300891619888021. doi:10.1177/03008916198880212019年12月09日 6264 3 10
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