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张翀主任医师 上海新华医院 肾脏风湿免疫科 众所周知，系统性红斑狼疮（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一种常见自身免疫性疾病，其发生率在我国约为万分之7，多发于生育年龄妇女。SLE常累及多系统、多脏器，包括皮肤、黏膜、关节、肾脏、血液、神经系统等，具有抗核抗体、双链DNA抗体等多种自身抗体。尽管超过90%的患者为女性，尤其是13~40岁的青年女性，老年、儿童及男性狼疮也并不罕见。SLE的发病机制尚未完全阐明，目前认为在遗传、环境、激素等诸多因素作用的背景下，由于细胞凋亡清除障碍，自身抗原外露，激活免疫系统，继之T、B淋巴细胞相互作用并增殖，浆细胞分泌自身抗体而致病。SLE一旦累及肾脏，即表现为狼疮性肾炎（lupusnephritis,LN），患者的治疗难度明显增加，缓解率降低，临床结局更差，甚至发展为终末期肾脏病，即尿毒症。图1SLE是一种多系统受累的自身免疫病SLE是一种自身免疫疾病，其主要治疗为免疫抑制治疗。对于重症增生性狼疮性肾炎，即肾脏病理呈III或IV型±V型的患者，传统的免疫治疗采用激素联合免疫抑制剂，常用的包括 环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、 他克莫司等，改善了LN患者的临床预后，但也存在缓解率低，药物相关并发症等问题。临床研究发现，目前激素+传统免疫抑制剂的1年完全缓解率仅在30%左右。另一方面，激素和传统免疫抑制剂往往存在明显的“靶外”副作用，如糖皮质激素常出现向心性肥胖、股骨头坏死，远期的心血管副作用等；CTX等烷化剂存在骨髓抑制、不孕不育、肿瘤等副作用；他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂（CNI）存在复发率高、长期治疗的肾脏毒性等等。临床实践也发现，这些药物的使用会明显增加感染，包括致命性感染的风险。所以，LN的传统免疫抑制治疗像一把“双刃剑”，有利有弊，利在促进疾病的缓解，弊在药物相关的感染与器官损伤。那么，有没有更好的选择呢？有没有更少副作用、更高缓解率的药物呢？多达数十种新型药物，其中主要是生物制剂用于SLE和LN的临床研究，这些临床研究有的已经结束，有的还在进行中。主要包括针对干扰素受体、白介素、B细胞、浆细胞、补体、B淋巴细胞刺激因子（BAFF）等的单抗，还有新型钙调磷酸酶抑制剂等。图2免疫反应过程示意图及免疫抑制剂和生物制剂的靶点阿尼鲁单抗（Anifrolumab）可拮抗所有1型干扰素的相关活性，在3期临床研究中发现，阿尼鲁单抗能改善SLE患者的临床症状，因此2021年美国药品和食品管理局（FDA）批准了阿尼鲁单抗用于治疗中度至重度SLE患者，尤其适用于狼疮性皮损患者。然而Anifrolumab治疗LN的II期临床未达主要终点，III期临床正在进行中。贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体，BLISS-52和BLISS-76研究已经证实了贝利尤单抗在SLE患者中的疗效，使贝利尤单抗于2011年获得FDA批准用于SLE的治疗。2020年公布的BLISS-LN研究评估了贝利尤单抗合并常规治疗在活动性狼疮肾炎（III或IV±V型）成年患者中的疗效和安全性。结果显示，贝利尤单抗联合常规治疗可显著提高LN的缓解率，降低肾脏相关事件或死亡的风险。所以，贝利尤单抗也获得了FDA的批准用于LN的治疗，并进入KDIGO指南LN的一线治疗。目前，贝利尤单抗已经进入我国医保，上海新华医院肾脏内科使用贝利尤单抗有接近三年的丰富经验，贝利尤单抗在明显提升疗效的同时，还能大大减少激素和免疫抑制剂的剂量，减少副作用，对LN治疗半年以上的缓解率高达75%，且没有一例发生重症感染。泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，它靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：BAFF和增殖诱导配体，从而降低B细胞介导的免疫反应，起到治疗SLE的目的。在中国进行的IIb期临床试验提示，对中度至重度的SLE患者，泰它西普在第48周达到SLE应答指数4(SRI-4)响应的患者比例显著高于安慰剂组，并且三个剂量组的泰它西普的严重不良事件和反应的比例都和安慰剂相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普获得中国国家药监局(NMPA)批准在中国的有条件上市，用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。目前治疗LN的III期临床已开始。尽管靶向清除B细胞的利妥昔单抗治疗LN的LUNAR研究未证实疗效，2代的CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab）能更大程度地清除B细胞，已进行的II期临床研究证实，对于狼疮性肾炎III/IV±V型患者，奥妥珠单抗联合MMF+激素治疗的“标准治疗”，76周、104周完全肾脏缓解率优于安慰剂+标准治疗，血清学指标，包括dsDNA滴度、补体水平均较安慰剂组显著改善，安全性方面与安慰剂组基本相似。全球III期的REGENCY研究已启动，让我们拭目以待。伏环孢素（Voclosporin）是一种新型、潜在同类最佳（best-in-class）的CNI。与传统的CNI相比，伏环孢素可能不需要治疗药物监测、效力进一步增加和代谢谱改善。II期临床研究证实，对增生性LN使用剂量为23.7毫克的Voclosporin，24周完全缓解率为32.6%，48周完全缓解率上升至49.4%。该数据几乎是对照组中仅服用MMF+激素患者完全缓解率的两倍。仅服用MMF的患者24周和48周治疗期后完全缓解率分别仅为19.3%和23.9%。进一步III期临床研究也证实，伏环孢素比安慰剂组的蛋白尿缓解率更高，然而伏环孢素组的血清学指标与安慰剂相比无明显差异，这也再次引起了伏环孢素对LN的疗效，至少在部分上，源自于其非免疫抑制作用的争论。2021年1月，VCS成为获FDA批准的第一个治疗LN的口服药。综上所述，SLE和LN应根据患者受累部位及严重程度确定免疫抑制治疗方案，选择能控制病情的最小剂量的免疫抑制药物，使患者缓解并维持长期稳定。随着生物制剂为主的新药在临床研究中取得了良好疗效，贝利尤单抗、伏环孢素已经进入指南推荐的LN一线治疗推荐，利妥昔单抗、奥妥珠单抗乃至阿尼鲁单抗也是非常有希望的治疗药物，对于难治性狼疮性肾炎患者，我中心有过很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和传统免疫抑制剂治疗，新型生物制剂药物使SLE和LN的治疗进入了新纪元！2023年06月07日
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成水芹主治医师 东部战区总医院 肾脏病科 2022年2月9日，中国国家药品监督管理局官网发布的最新公示显示，葛兰素史克公司旗下的注射用贝利尤单抗（belimumab）新适应症上市申请获得批准，用于治疗系统性狼疮和成人活动性狼疮性肾炎。2019年7月，贝利尤单抗在中国通过优先审批上市，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的成年系统性红斑狼疮患者。2020年12月，贝利尤单抗在中国获批新适应症，用于治疗系统性红斑狼疮5岁及以上的患者。此次在中国获批治疗系统性狼疮和成人活动性狼疮性肾炎患者，是非常重要的治疗进展，可为患者带来新的治疗选择。贝利尤单抗也成为了首个获批用于治疗系统性狼疮和成人活动性狼疮性肾炎的药物。系统性红斑狼疮是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病，其中，狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最严重的并发症之一。约40%-60%的系统性红斑狼疮患者起病初即有狼疮肾炎，复发率高达33%-40%，每一次的复发均可能会导致肾组织病变的进一步加重。狼疮肾炎也是预后不良的重要因素，约20%的狼疮肾炎患者在确诊后10年内进展为尿毒症，需要透析或肾移植，严重这威胁生命。贝利尤单抗（商品名：倍力腾/Benlysta）是一款人源化的单克隆抗体，为生物制剂，通过静脉给药靶向结合可溶性B淋巴细胞刺激因子，抑制B细胞的增殖及分化，诱导自身反应性B细胞凋亡，从而减少血清中的自身抗体，抑制肾脏三级淋巴结构（B细胞、T细胞、树突细胞等）的形成，达到同时治疗系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的目的。批准使用于狼疮性肾炎是基于一项随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验的积极结果：在活动性狼疮性肾炎成人患者中，与安慰剂+标准治疗相比，贝利尤单抗+标准治疗组在接受治疗第2年后达到主要疗效肾脏缓解患者的比例显著升高（32%vs43%）。与安慰剂相比，贝利尤单抗组完全肾脏缓解率高，出现肾脏相关事件或死亡所需时间长，减少复发、感染以及激素用量，均具有统计学意义，有助于狼疮肾炎长期治疗以实现最终的治疗目标。由于对晚期B细胞影响较小，贝利尤单抗还能够在治疗的同时有效保留患者免疫力，故感染并发症发生率相对较小，但贝利尤单抗是通过静脉输液给药的，可能导致过敏反应、超敏反应或静脉输液反应，因此应在能进行相应急救处理的环境中给药，考虑到迟发反应的可能性，患者应至少前两次静脉输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。由于贝利尤单抗的作用机制，可能会干扰免疫接种的应答，因此不应在给药前30天或给药期间接种活疫苗。因此，贝利尤单抗可作为治疗系统性狼疮和成人活动性狼疮性肾炎的药物，该药物已证实具有较好的有效性及安全性，此外，贝利尤单抗被纳入2020年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，这是贝利尤单抗在上市第二年内即被纳入医保，这使得患者通过医保报销后，实际支付的治疗费用将大幅降低，为广大患者带来福音。2022年02月16日6959
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陆福明主任医师 复旦大学附属华山医院 肾病科 狼疮肾炎好发于青、中年女性。不少病人有强烈的生育要求。但妊娠会诱发及加重狼疮肾炎症状;妊娠后期容易出现严重高血压、先兆子痫;妊娠会加重狼疮病人的肾功能损害;狼疮肾炎病人如怀孕，因存在红斑狼疮各种抗体，故流产的概率会大大高于正常人;此外，用于狼疮肾炎的很多药物，可能有致畸、影响胎儿发育的副作用。那么，怎么对策是最规范的呢？ 今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)这样阐明: 狼疮肾炎如仍在活动，或病人仍在使用致畸性药物，应避免妊娠。 病人如欲妊娠，至少要在狼疮肾炎活动控制6月后。 为减少妊娠併发征风险，在妊娠整个期间，羟氯喹应持续使用，同时，孕期16周即应开始使用小剂量阿斯匹林。 激素、羟氯喹、硫唑嘌呤(AZA)、CNIs(环孢素A、普乐可复)可安全使用。(其它如CTX、MMF、美罗华、普利/沙坦等不可使用)。 因此，强烈建议您在考虑决定下列问题之前寻找有经验的专家咨询:能否妊娠？何时妊娠？如何用药？专家会评估您的狼疮肾炎活动状况、肾功能状况、妊娠对胎儿及母亲的风险状况、如何调整合适的药物等。您可与专家充分讨论，选择最适合您病情及意愿的方案！2020年06月22日2333
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刘广义主任医师 山东大学齐鲁医院 肾内科 狼疮的患者中生活注意事项呢，主要有以下几点，第一个呢狼疮呢，呃，紫外线是狼疮的住一个很主要的诱发原因，所以呢，对于我们狼疮的患者一定要注意避免紫外线的直射，特别是在于夏季紫外线强烈的时候第二个呢，就是对于狼疮患者的基本的一些药物呃的管理，例如血压的管理加药的使用，还有一些其他的免疫之剂啊，激素的使用，在使用这些药物的过程中呢，一定要定期的到医生那里复查来决定下面药物的使用，同时在生活过程中呢，如果这个患者是伴有大量蛋白尿的一个狼疮的患者，我们不建议短期内自行的补充大量的蛋白质，因为你补充的越多，从肾脏丢失的可能越多，会导致肾脏中的损害加重同时呢，如果患者的肌酐已经发生升高了，要注意在你生活中避免高钾的食物定期监测肌酐，然后呃，在医生的指导下调整药物治疗。2019年09月24日3514
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温义权副主任医师 中山大学附属第三医院粤东医院 风湿免疫科 2016-07-20 今日风湿家园 系统性红斑狼疮是一种常见的自体免疫性疾病，多见于青年女性。系统性红斑狼疮以全身系统的损害和血清中存在多种抗体为特点。 狼疮性肾病是SLE最常见和最严重的内脏损害，约半数以上肾病患者伴发急性肾炎和肾病综合症。对于狼疮性肾炎患者来说，除了要积极的采取肾病治疗措施之外，也一定要注意合理的进行日常护理工作。 护理要点 1.注意观察患者的病情 狼疮性肾炎可仅首发于单个器官，也可多系统器官同时受损，常见皮肤粘膜受损，出现口唇、口腔粘膜糜烂溃疡，发热，关节肌肉疼痛。护理中要定时测血压、呼吸、脉搏和体温，观察患者有无意识变化和用药后的反应。 2.做好心理护理 狼疮性肾炎患者因肾病病情严重而复杂，全身肌肉及关节疼痛，以致卧床不起，对疾病的转归缺乏了解而焦虑不安。尤其是年轻患者，对未来的生活和工作失去信心，治病求愈心切;老年肾病患者情绪低落，脾气暴躁，忍受不了疾病的折磨，有轻生之念，往往拒绝各种有益的肾病治疗。针对这些心理状态，应向病人耐心解释，指出焦虑、忧郁等不良情绪会加重病情发展，鼓励肾病患者树立战胜疾病的信心和勇气。 3.预防感染 肾病治疗中，因使用大量皮质激素及免疫抑制剂，容易发生感染。故要注意将本病患者与带状疱疹、感冒、发热患者隔开，注意病室内清洁卫生和空气消毒。嘱咐外出的病人注意增减衣物，避免受凉，尽量不去公共场所，平时要求肾病患者经常洗澡、剪指(趾)甲，搞好个人卫生，减少皮肤感染，对重病人应定期进行皮肤护理，必要时做床上浴。 4.注意休息 在急性发作期及高血压、水肿严重时，肾病患者应绝对卧床休息以减轻肾脏损害，减少新陈代谢产物。恢复期可在医生指导下适当活动。 注意事 1、 对疾病不要恐惧、担忧，精神上不要紧张，保持心情愉快，树立和疾病作斗争的信心。精神紧张或应激状态可通过神经内分泌系统引起免疫系统紊乱促发或加重疾病。 2、 在疾病活动阶段必须卧床休息，积极治疗，在病情控制后完全可以适当参加一些力所能及的工作，学生可复学。女性患者在医生的指导下还可以生育。但要避免重体力劳动、过度疲劳，生活要规律，保证充足的睡眠。 3、 平时要避免日晒和紫外线的照射，对阳光敏感者尤应如此。尽量避免上午10点至下午4点日光强烈时外出，外出时应使用防晒霜，撑遮阳伞或戴帽，穿浅色长袖上衣和长裤。 4、 在寒冷季节应注意保持手指和脚趾温暖，避免引起血管收缩的因素。尽量减少感冒等感染性疾病，因感染能诱发狼疮活动或使原有病情加重。在病情的稳定期可进行适当的保健强身活动，但要避免进行剧烈活动。 5、 某些药物可能会诱发或加重病情，因此狼疮性肾炎患者在用药前应咨询医生。龄期女性患者还应避免服用避孕药，不使用含有雌激素的药物。 来源：诺顿健康中心 【AS病友会】 痛风知识论坛 强健意志/普及知识/幸福一生2016年07月21日1528
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戴冽主任医师 中山大学孙逸仙纪念医院 风湿内科 狼疮性肾炎日常生活中应尽量做到：1、 对疾病不要恐惧、担忧，精神上不要紧张，保持心情愉快，树立和疾病作斗争的信心。精神紧张或应激状态可通过神经内分泌系统引起免疫系统紊乱促发或加重疾病。2、 在疾病活动阶段必须卧床休息，积极治疗，在病情控制后完全可以适当参加一些力所能及的工作，学生可复学。女性患者在医生的指导下还可以生育。但要避免重体力劳动、过度疲劳，生活要规律，保证充足的睡眠。3、 平时要避免日晒和紫外线的照射，对阳光敏感者尤应如此。尽量避免上午10点至下午4点日光强烈时外出，外出时应使用防晒霜，撑遮阳伞或戴帽，穿浅色长袖上衣和长裤。4、 在寒冷季节应注意保持手指和脚趾温暖，避免引起血管收缩的因素。尽量减少感冒等感染性疾病，因感染能诱发狼疮活动或使原有病情加重。在病情的稳定期可进行适当的保健强身活动，但要避免进行剧烈活动。5、 某些药物可能会诱发或加重病情，因此狼疮性肾炎患者在用药前应咨询医生。育龄期女性患者还应避免服用避孕药，不使用含有雌激素的药物。2009年10月09日8739
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