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郭强主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 风湿病科 本期风湿周刊为大家整理了过去几个月类风湿关节炎（RA）的基础和临床研究前沿动态（本文筛选时间节点为2022.o1~20220.4）本期看点：滑膜细胞代谢重编程、肠道丁酸盐代谢菌在RA发病机制中发挥了关键作用，提示了代谢重编程和丁酸对RA临床治疗潜力。低剂量IL-2治疗RA安全有效，乌帕替尼是对甲氨蝶呤反应不足的RA患者的有效选择，全身冷冻疗法为活动性RA患者提供了新的治疗选择。疲劳是RA的常见症状，托法替布可显著改善这一症状。滑膜细胞代谢发生显著变化，或是RA新的治疗策略内皮和免疫细胞的激活是引发RA等自身免疫性疾病的基础，其可导致跨内皮细胞迁移和滑膜成纤维细胞增生，从而导致关节破坏。在RA中，滑膜微血管高度失调，导致滑膜氧灌注不足，再加上激活的免疫细胞和基质细胞的高代谢需求，导致微环境严重缺氧。在发炎的关节中，浸润的免疫细胞和滑膜驻留细胞对能量和营养的需求很大，它们会调整其代谢特征以产生足够的能量来支持高度激活的炎症状态。 这种滑膜细胞代谢能力的转变使它们能够产生支持其增殖、活化和侵袭的基本构件。此外，它还会导致代谢中间体的积累和氧化还原敏感通路的改变，从而影响进一步增强炎症反应的信号通路。重要的是，发炎的滑膜是一种多细胞组织，细胞的代谢需求因复杂的细胞间相互作用、营养供应、代谢中间体和转录调控而异。因此，了解RA滑膜细胞中代谢和炎症通路之间复杂的相互作用将有助于深入了解疾病发病的潜在机制。在这项研究中，研究者发现：新血管生成和滑膜扩张在RA患者发炎的关节中诱发生物能量危机；与健康组织相比，在RA中，滑膜成纤维细胞经历了与侵袭能力和疾病活动增加相关的代谢转变；在RA中，滑膜基质-免疫细胞相互作用导致相互的代谢变化，从而增强炎症反应；在RA中，骨髓细胞表现出与炎症功能增加相关的代谢异常；在RA中，T细胞极化和细胞因子产生与代谢重编程有关，而B细胞对抑制缺氧诱导的促炎细胞因子的分泌具有抗性；代谢重编程可能是RA患者的新治疗策略。肠道丁酸代谢物促进RA自身抗体的产生和骨侵蚀RA是一种自身免疫性疾病，其特征是关节破坏、全身受累以及自身抗体滴度升高，尤其是抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）。肠道菌群在维持机体免疫稳态方面起重要作用，虽然已有研究表明肠道微生物与RA发病相关，但其机制尚未完全明确。个体肠道微生物的组成高度多样性，影响疾病相关的微生物特征识别。这项研究发现RA患者肠道中丁酸代谢菌群通过影响肠道内丁酸净含量参与RA疾病活动、抗体生产和关节变形，揭示了肠道内丁酸代谢菌在RA发病机制中的关键作用，以及丁酸调节RA患者免疫反应的分子机制，提示了丁酸对RA临床治疗潜力。研究者使用基于鸟枪法的宏基因组测序对未接受治疗的患者队列和“准配对队列”方法，发现了多种产丁酸菌和耗丁酸菌在RA患者与健康人群的肠道组成中呈现相反的分布趋势，并且这些丁酸代谢相关物种丰度与ACPA抗体、类风湿因子等临床指标呈现强关联性。基于这些丁酸代谢菌种的丰度建立的诊断模型，可以准确区分患者和健康人群，预测患者发生关节变形的准确率高达98.6%。为了验证丁酸代谢在RA发病和炎症反应中的作用，研究者进一步开展粪便及血液的代谢组、RA患者的免疫细胞功能以及胶原蛋白诱导的关节炎动物模型研究，从侧面证实了RA患者的血、粪便丁酸浓度低于健康人，而正常的丁酸浓度可以下调多种促炎因子的表达，诱导Treg细胞分化，抑制Th17和滤泡辅助T细胞（Tfh）以及破骨细胞活性；在RA模型小鼠膳食中添加丁酸盐补充剂，可以显著抑制关节炎的发生，促进Tfh和Treg的平衡，减少自身抗体产生。该研究揭示了肠道中丁酸盐代谢物种在RA发病及发展过程中的关键作用，为未来通过饮食或微生物治疗改善RA提供了理论基础。低剂量IL-2联合甲氨蝶呤治疗RA安全有效RA是一种以进行性关节破坏为特征的自身免疫性疾病，由于低缓解率和明显的不良反应，目前的治疗方法仍不能令人满意。低剂量白介素-2（Ld-IL2）可能是进一步改善该疾病的治疗方法。这项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验旨在评估Ld-IL2在活动性RA患者中的疗效和安全性。 在12周的试验中，患者被随机分配（1:1）接受Ld-IL2（定义为100万IU的剂量）或安慰剂，并随访12周。每隔一天皮下注射Ld-IL2或安慰剂，持续2周（共7剂)，休息2周，共3个周期。所有患者均接受了稳定剂量的甲氨蝶呤（MTX）。主要结果是达到ACR20、DAS28-ESR<2.6的患者比例，以及24周时临床疾病活动指数（CDAI）或简化的疾病活动指数（SDAI）较基线的变化。次要终点包括其他临床反应和安全性。 结果显示，在第12周（70.6%vs43.5%）和第24周（76.5%vs56.5%），Ld-IL2+MTX组（n=17）达到ACR20反应的患者明显多于安慰剂+MTX组（n=23）（P=0.014）；在第24周时，Ld-IL2+MTX组和安慰剂+MTX组分别有35.3%和26.1%的患者达到DAS28-ESR<2.6；与基线相比，Ld-IL2+MTX组的CDAI（P=0.018）和SDAI（P=0.015）在各时间点上的改善显著大于安慰剂+MTX组（图1）。与安慰剂组相比，Ld-IL2组在疼痛、医生和患者疾病活动度整体评估方面有所改善。图1Ld-IL2联合MTX治疗的临床疗效注：a，在第12周和第24周时达到ACR20/50/70反应的患者比例；b和c，CDAI和SDAI较基线的平均变化；d，疼痛、疾病活动的PtGA和PhGA较基线的平均变化研究发现，该治疗可明显降低IL-17A，肿瘤坏死因子（TNF）-α及干扰素（IFN）-γ等炎症因子水平，明显增加Treg细胞。体内、体外试验证明IL-2可纠正MTX造成的Treg下降，从作用机制上提供了低剂量IL-2治疗RA的实验依据。此外，还发现RA患者对Ld-IL2良好的治疗反应与基线低Tregs（P=0.036）和高IL-21（P=0.012）血清水平显著相关。在整个试验期间，Ld-IL-2耐受性良好，未发生与药物相关的严重不良事件（SAE）。这些结果表明Ld-IL2在RA中是有效和安全的乌帕替尼是对MTX反应不足的活动性RA患者的合理选择JAK抑制剂是一种新型口服小分子抑制剂，是对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）或生物DMARDs（bDMARDs）反应不足或不耐受的RA患者的有效替代药物。其中，乌帕替尼（upadacitinib）的安全性和有效性已在6项全球随机III期试验的RA患者中进行了评估。SELECT-COMPARE是一项针对MTX反应不足的活动性RA患者的研究，接受MTX的RA患者以2:2:1的比例随机分配至乌帕替尼15mg、安慰剂或阿达木单抗40mg组。反应不足的患者在第26周从安慰剂转换为乌帕替尼，乌帕替尼转换为阿达木单抗或阿达木单抗转换为乌帕替尼。完成48周双盲期的患者可以进入长达10年的扩展研究。 前期研究结果显示，与阿达木单抗＋MTX组相比，乌帕替尼＋MTX组RA患者的体征和症状有所改善，且持续至72周。这项研究报告了3年的长期安全性、耐受性和有效性，并根据对乌帕替尼和阿达木单抗的暴露情况总结了治疗中出现的不良事件（AE）。 结果显示，乌帕替尼和阿达木单抗的AE发生率大致相当，包括停药、严重感染、恶性肿瘤、主要心脏不良事件、静脉血栓栓塞和死亡等。与阿达木单抗相比，乌帕替尼报告的带状疱疹、淋巴细胞减少、肝病和CPK升高的发生率更高。在疗效方面，与阿达木单抗相比，乌帕替尼在3年内持续表现出更好的临床反应，包括缓解率和低疾病活动度、身体机能和疼痛严重程度的改善，并在一定程度上抑制放射学进展。基于其对治疗活动性RA患者有利的获益-风险特征，研究者认为乌帕替尼15 mg是对MTX反应不足的RA患者的合理治疗选择。全身冷冻疗法为活动性RA患者提供了新的治疗选择这项单中心、单盲、RCT研究评估了全身冷冻疗法（WBC）在RA中的作用。接受16天多模式风湿病综合治疗的活动性RA患者被随机分配到WBC组（-130℃，14天应用6次，每次3分钟）或不治疗。主要结果是干预后两组患者在疼痛数值评定量表上的差异；次要结果是其对疾病活动性、功能、细胞因子水平和镇痛药物使用的影响。 共56名RA患者完成了试验，其中干预组（IG）31名，对照组（CG）25名。干预后，IG组疼痛评分显著较低，IG和CG组的疼痛平均变化值分别为－2（95%CI：-2.75~-1.31，P<0.001）和－0.8（95%CI：-1.43~-0.33，P=0.003），根据基线调整的组间差异为-1.31±0.4（95%CI：-2.1~-0.53，P=0.002）。此外，疾病活动和功能能力显示出具有统计学意义和临床意义的改善，但在12周的随访中并不显著。IG组中RA患者的TNF和IL-6水平发生显著变化。在12周的随访中，31名IG患者中有18名（58%）减少或停止使用镇痛剂。没有报告与WBC相关的副作用。 以上数据表明，WBC可显著降低RA患者的疼痛和疾病活动性，并减少了镇痛剂的使用，而这些影响可能是基于细胞因子水平的变化预测DMARDs在RA中的疗效和不良反应的生物标志物近年来，生物标志物作为一种诊断和评估RA患者病情的有效手段，已逐渐应用于评估RA的临床治疗效果，并在不断改善以便RA的精准治疗。DMARDs是RA的一线治疗药物，包括csDMARDs、bDMARDs以及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。本文综述了一系列可预测DMARDs在RA中的疗效和不良反应的潜在生物标志物，以减少DMARDs的不当使用、减轻患者的身体疼痛和经济负担。 1）预测MTX治疗反应的潜在生物标志物：S100A9蛋白、血清MRP8/14、血浆IL-6、基质金属蛋白酶（MMP）-3、CD39、聚谷氨酸、SNPs、DNA甲基化。 2）预测bDMARDs治疗反应的潜在生物标志物：血清MRP8/14、血清淀粉样蛋白A（SAA）、SNPs、MiRNA-5196、LRPAP1甲基化、血清可溶性叶酸受体（SFR）可预测TNF抑制剂的治疗反应。依那西普（ETA）的生物标志物：可溶性IL-18受体复合物、rs6427528、S100A9蛋白；英夫利西单抗（IFX）的生物标志物：MMP-3、血栓形成单元5（ADAMTS5）、吸烟、SFRβ、抗酒石酸酸性磷酸酶5B（TRACP-5B）；阿达木单抗（ADA）的生物标志物：p38/IL-10信号通路、S100蛋白、血清可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）；软骨寡聚基质蛋白（COMP）是首次抗TNF-α治疗失败的RA患者对阿巴西普（ABA）治疗反应的强预测生物标志物；血清mir-125b可作为预测利妥昔单抗反应的生物标志物；血清IL-6、CRP、血清富含亮氨酸α2糖蛋白（LRG）水平可作为预测托珠单抗（TCZ）反应的生物标志物。RA患者普遍存在疲劳症状，早期实现临床缓解可降低疲劳发作风险疲劳是RA的常见症状，不仅严重患者的生活质量，还会增加社会成本。目前关于疲劳的原因的知识有限，且尚不确定疲劳与疾病活动之间的关联。Holten等的研究探讨了早期RA患者在靶向治疗的最初24个月内疲劳与疾病活动度之间的关系以及24个月随访后疲劳的预测因素。 数据来自针对RA靶向治疗、严格控制：一项检查超声在临床严格控制制度（ARCTIC）试验中益处的随机试验。采用视觉模拟量表（VAS）测量RA患者的疲劳程度，范围为0~100mm，如果VAS≥20mm，则定义为具有临床相关性。通过多变量逻辑回归方程分析24个月时疲劳的基线预测因素。 共纳入了205名在基线和24个月时具有疲劳数据的RA患者，所有患者在最初7周内接受MTX和糖皮质激素量联合治疗。在基线，症状持续中位时间为5.4个月，疲劳VAS为37.0mm，平均疾病活动评分（DAS）为3.4。治疗前3个月内，患者的疲劳程度呈快速且持续地下降，疲劳发生率从基线时的69%下降到24个月时的38%（P＜0.001）。多变量分析显示，较少的关节肿胀数（OR：0.92，95%CI：0.87~0.98，P=0.006）、较低的多普勒超声功率评分（OR：0.95，95%CI：0.90~0.99，P=0.027）和较高的医生整体评估（PGA）（OR：1.03，95%CI：1.01~1.04，P＜0.001）增加了24个月时临床相关疲劳的风险。治疗6个月后达到缓解的RA患者在24个月后报告临床相关疲劳的风险显著降低。这项研究表明，早期RA患者的疲劳在疾病发作时普遍存在，在治疗过程中迅速且持续地减轻。此外，疾病活动和疲劳之间存在关联，实现早期疾病缓解可降低疲劳风险。基线时具有低疾病活动度和高PGA的RA患者的疲劳风险较高，这些患者可以考虑采用非药物方法改善疲劳。托法替布可改善RA患者的疲劳、睡眠和健康相关生活质量疲劳是RA的常见症状，会降低患者的健康相关生活质量（HRQoL）。研究发现，高疾病活动度、疼痛程度较强、肥胖、抑郁和睡眠不佳是疲劳的危险因素，早期实现临床缓解可快速改善疲劳。RCT显示，托法替布可持续改善活动性RA患者的疼痛程度、睡眠质量、疲劳以及患者报告的HRQoL，但尚未研究过经托法替尼治疗的RA患者的疲劳和相关患者报告结果（PROs）之间的关系。这项对Ⅲ期试验数据的时候分析评估了托法替布与csDMARDs联合治疗对疲劳、睡眠和HRQoL的影响，并探讨了至少对一种csDMARD或bDMARDs反应不足的RA患者疲劳与PROs的联系，以及疲劳、HRQoL和疾病活动之间的关联。这项事后分析汇总了3项托法替布治疗RA的Ⅲ期研究数据。患者接受了托法替布5mg（n=826）或10mg（n=821）每日两次、安慰剂（n=419）或阿达木单抗（n=199）联合csDMARDs治疗。评估12个月疾病活动、慢性病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）评分、MOS-SS评分以及SF-36综合/领域评分较基线的变化，以及报告FACIT-F总分和SF-36领域评分较基线改善≥最小临床重要差异（MCID）或≥人群标准值的患者比例。 在第6个月时，与安慰剂和阿达木单抗组相比，托法替布组DAS28-ESR、CDAI、FACIT-F总分、MOS-SS睡眠问题指数Ⅰ评分、SF-36总分和SF-36MCS和PCS评分较基线改善更大，且达到FACIT-F总分和SF-36领域评分较基线改善≥MCID或≥人群标准值的患者比例更多，12个月时亦是如此。此外，在积极治疗的6月月内发现，FACIT-F总分与SF-36综合/子域评分有中度至高度相关性，与大多数MOS-SS总评分中度相关，与MOS-SS睡眠问题指数Ⅰ评分高度相关；疾病活动与FACIT-F总分中度相关，与SF-36一般健康评分、SF-36PCS和MCS评分存在低至中度相关性。以上数据表明，与安慰剂和阿达木单抗相比，托法替布可更大程度上改善患者的疲劳、睡眠质量和HRQoL。在第6个月观察到疲劳、睡眠支持、HRQoL和疾病活动之间的相关性，强调了疲劳和HRQoL与身体、情绪和社会健康的多个方面的一致性。2022年05月07日
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魏琴主任医师 新乡市第一人民医院 风湿免疫科 在口腔中寻找一种主要影响关节的疾病的罪魁祸首，似乎非常奇怪。但一项最近的多学科研究合作显示，在大约一半的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）病例中，一种口腔细菌可能是一个重要的触发因素。 该研究结果发表于2016年末的《科学转化医学》杂志（Sci Transl Med 2016;8:369ra176），证实了至少一个世纪以来所怀疑的事情：在某些病例中，由口腔细菌所引起的牙龈疾病可能会引发一系列事件，并最终导致自身免疫性关节炎。 RA患者更容易罹患牙周炎。在一项全美代表性样本研究（J Rheumatol 2008;35:70-76）中，满足美国风湿病学会RA 6项标准中的4项的患者的牙周炎风险比不满足该阈值的患者高4倍。 在牙周炎和RA这两种疾病中，慢性炎症会破坏坚硬组织——包围和支持牙齿的牙槽骨（在牙周炎中）和关节（在RA中）。研究人员已经在牙龈疾病中发现了几种细菌，但引起RA的原因还是一个谜。由于牙周炎和RA往往合并进展，所以研究人员怀疑口腔细菌可能参与了RA发病。 马萨诸塞州总医院的住院医师、上述新研究的首席作者Maximilian F. Konig博士表示，研究人员一直在寻找一种能诱发RA患者产生自身抗体的细菌。Konig博士在约翰·霍普金斯大学医学院做博士后研究员时进行了该研究，并让该领域离最终目标更加接近。 对于RA，最精准的标记物是抗瓜氨酸蛋白抗体（anticitrullinated protein antibodies，ACPAs），该抗体已在76%的RA患者的血液中被发现（J Clin Invest 1998;101:273-81）。这些自身抗体靶向的是瓜氨酸化蛋白，后者由免疫细胞（如：中性粒细胞）所表达。 瓜氨酸化是一种改变蛋白的结构和功能的正常过程。比如，约翰?霍普金斯大学医学院风湿科副教授、该研究的资深作者Felipe Andrade博士将瓜氨酸化比喻为小的服装变化：加一个胡子或一顶帽子。他解释道，这些变化将给蛋白带来新的作用，“你如何穿衣服定义了你的功能”。 这些蛋白质的修饰是必要的，它们在免疫系统的监控下发挥作用。但是，如果这些蛋白质过多，就会鸣响警钟。在RA患者中，过度瓜氨酸化（瓜氨酸化蛋白的异常堆积），会触发免疫系统产生自身抗体，后者会攻击这些被修饰过的自身蛋白，诱发能破坏关节的炎症。 Konig、Andrade及其同事发现了一种口腔细菌——伴放线放线杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）能引起这种失控的蛋白质变化并驱动产生RA特异性自身抗体，这是RA病理中的关键性环节。 1 缺失环节 该研究始于约翰·霍普金斯大学医学院，在那里，Andrade小组一直在研究牙周病与RA之间可能存在的联系。在与美国国立卫生研究院的牙科和颅面研究所的合作中，研究人员收集了来自牙周炎患者和无牙周炎人群的牙龈部位的液体样本。通过应用质谱仪，他们发现这些样本中的瓜氨酸化模式反映出了RA受累关节中所观察到的模式，但只限于具有牙龈病变的参与者。在牙周炎样本中发现的与牙龈病变相关的6种细菌中，只有1种细菌——Aa具有在中性粒细胞中诱发过度瓜氨酸化的能力。 瓜氨酸化必须要有钙参与。在该研究中，Aa会产生一种毒素，后者会在中性粒细胞膜上穿孔，从而让钙离子进入细胞内，达到超过正常量的水平。钙离子过高水平会放大瓜氨酸化，导致RA患者中的过度瓜氨酸化。 另一项发现也支持该结果：该种毒素所诱导的19种修饰蛋白被认为是自身抗原，在RA中，是自身抗体的靶标。Konig表示，可能其名单上的修饰蛋白有更多是RA自身抗原，但在RA中，它们还未被系统地表征和研究过。 更重要的是，研究人员还发现，47%的长病程RA患者的血液中存在Aa毒素抗体，而健康对照者该水平仅为11%。 综上所述，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校健康科学系统的临床和转化研究所的主任Gary S. Firestein博士表示，在牙龈疾病、RA相关抗体产生和RA发病中，细菌可能就是那个“缺失环节”。 2 临床转化 该研究尚未结束。研究者们表示，他们的发现必须被不同的研究团队在不同的患者队列中所重复。首先必须要有动物研究能直接证明，Aa能诱导产生RA自身抗体和导致RA发病。在细菌和RA之间，还需要做更多的工作来解析其中的时序关系。Aa是能诱导发病还只是当疾病已存在时会引起病情恶化？ Konig表示，由于从产生抗瓜氨酸化蛋白抗体到出现有症状的RA需要十年的时间，所以它可能给我们带来了一个机会窗口，即可能通过去除触发因素来预防RA。这可以通过抗生素治疗、非手术的牙周治疗，甚至能灭活牙龈内的细菌毒素的靶向治疗来根除Aa。 时间将告诉我们，靶向性Aa是否能改变既定的RA。数据显示（Semin Arthritis Rheum 2014;44:113-122），治疗牙周炎能降低RA的疾病严重程度，并且Konig指出，目前有数项大型前瞻性试验正在进行，以进一步评估这种可能性。 几乎可以肯定的是，还有其他因素也涉及RA发病。毕竟，在Konig的研究中只有约一半的RA患者血液中具有Aa的体征。 Firestein（其研究主要聚焦于RA的发病机制）表示，这一特殊途径很重要，但很可能仅仅是指向常见临床表型的途径的其中一种。 Andrade补充道，很多类型的细菌都会产生穿孔毒素。研究人员怀疑，那些存在于其他黏膜表面的细菌——特别是肺部、肠道和泌尿道的细菌，也可以引发RA。Andrade表示，吸烟与RA关系密切，存在于吸烟者肺部的能产生穿孔毒素的细菌或可解释这种关联性。 在该研究中，遗传因素成为另一项重要因素。对于ACPA阳性的RA和总体RA，已知最强的遗传风险因素仅与具有Aa感染证据患者中的自身抗体产生之间呈正相关关系。 Konig表示，其数据表明，你需要具有一个RA发病的遗传易感因素且发生Aa感染，才会出现抗瓜氨酸化蛋白抗体和可能的关节炎。 未来，对于那些处于最高风险的人群，可以直接通过干预措施来预防RA，比如应用抗生素。Andrade表示，那些具有发病倾向性和同时感染细菌的人群，是一个很好的目标人群，在这一人群中，有可能改变疾病的演变。 目前，他警告说，现在处方抗生素来治疗或预防RA还为时过早。相反，他建议，照顾好你的牙齿，看看会发生什么。2020年01月09日1743
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陈永主治医师 遵医附院 风湿免疫科 ——研究发现说明类风湿关节炎患者的预期寿命较正常人短类风湿关节炎（RA）的年龄似乎比没有这种疾病的人衰老的快，而且Mayo Clinic研究人员的新研究结果表明，这与RA患者的预期寿命短相关。在这项研究中，研究人员访问了1955年至2008年之间诊断为类风湿性关节炎的755人的病历。在进行了12.5年的随访之后，研究人员发现其中315例患者死亡。然后，研究人员将RA死者的数据与年龄和性别相近的非RA人群的生存率进行了比较。发现健康成年人的中位生存期约为82年，而RA患者的中位生存期约为77年。研究人员发现，RA患者的年龄比他们诊断时的实际发病年龄大2岁。从实际发病那时起，RA患者以更快的速度老化。 RA患者每实际年龄增加10岁，身体年龄就会增加11.4岁。目前还不完全了解为什么类风湿关节炎的人比没有这种疾病的人的年龄更快。但是，医学界确实知道RA患者的细胞会加速衰老。这种预期寿命与较短预期寿命之间的联系仍然不清楚。关于类风湿关节炎如何起作用仍然存在许多问题，需要做更多的研究来了解为什么类风湿关节炎患者会加速衰老。进一步的研究也将希望确定RA治疗是否有助于提高患有该病的人的死亡率。目前通过网络药理学研究发现：甘草养阴汤可以对RA有效，更为重要的是其7种中药成分均具有抗衰老作用。2019年11月28日1846
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