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2020年11月24日 1626 0 0
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2020年02月18日 2910 0 0
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江倩主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 根据发布在CML Advocates Network上、基于欧洲白血病网慢性粒细胞白血病诊疗建议(2013)患者阅读版,结合中国国情编译撰写 目录—第2部分 确诊时的疾病风险分数 CML治疗的里程碑 治疗反应定义 一线疗法的反应程度 慢性期治疗方法选择 加速期治疗方法选择 停止治疗 01 确诊时的疾病风险分数 有多种因素,比如您的年龄、脾脏大小或具体的血细胞数目都会影响您对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的反应以及治疗效果。必须在您开始任何治疗前对这些做评估,这被称之为基准线预后因素。它们的数值用于计算您的相对风险分数,确认您在慢性粒细胞性白血病(CML) 确诊后是低危还是高危。了解疾病风险程度可以帮助您和您的医生选择对您适合的治疗方法。 现有三种计算风险分数的预后体系:Sokal、Hasford 和 EUTOS。普遍认为这三种体系价值相等。 如果在确诊时发现其它一些因素,意味着预后情况稍差。这些因素包括Ph染色体细胞上的其它某些染色体变化,例如 8 和 19 号三染色体,这被称为“主要路径(major route)”染色体变化。 02 CML 治疗中的里程碑 治疗反应定义 “反应”这个词描述您的 CML 对治疗反应如何。 最优反应:意味着治疗反应很可能带来近似正常人群的生存率。不需要改变治疗方法。 失败:意味着某种治疗方法不能长期起效。所以,应当改变治疗方法。可能的话,请您和您的医生应讨论一下更换治疗方法的选择。 警告:是您的疾病对某种治疗方式不如期望地那样反应。您的医生可能会更频繁地给您做检查,并用这些警告迹象来决定您是否需要改变治疗方法。 CML 治疗的目标是达到疾病缓解。对 CML 来说,缓解定义为: 完全血液学反应(CHR):血细胞数目回到正常值,检查没有发现任何未成熟白细胞。同时,脾脏也回到肿大以前的正常大小。 完全细胞遗传学反应(CHR):骨髓细胞的细胞遗传学检测中没有发现带费城染色体的细胞。 主要分子学反应(MMR):定量PCR(一种血液测试,可以发现并计算基因中非常少量的特殊部分)仍会发现 BCR-ABL,如果量很少(BCR-ABL 数值低于 0.1%)时,医生把这作为非常棒的反应。 深度分子学反应(MR4 or MR4.5):定量PCR 检查还是可以发现 CML,但是量非常少,接近检测技术临界(BCR-ABL 数值低于 0.01%为 MR4,低于 0.0032%为 MR4.5)。 分子学上检测不到疾病:定量PCR 检查在血液或骨髓中都无法检测到 BCR-ABL。但是,大多数 CML 患者还是会有极为少量的 BCR-ABL 基因,技术上无法检测到。 和其他癌症患者不一样,缓解中的 CML 患者并非被治愈,以目前所知还不能建议患者在临床研究范围以外停药,除非个别患者能每个月做合适的高质量的疾病监控。就算无法检测到在您的细胞中发现 CML 的踪迹,疾病还是可能会重新出现,导致复发。 您的医生会让您在各种时间点做检查,以此监控您的疾病和身体对治疗的反应。表1概括了当您处于疾病缓解时,您的检查结果看起来是什么样的,还有您应该接受检查的频率。 表1 一线治疗的反应程度 TKI做为一线治疗CML各期患者时,表2是治疗里程碑。 表2 慢性期治疗方法选择 如果你是处于慢性期,请阅读表 3 了解治疗选项 表3 加速期治疗方法选择 如果你是处于加速期或急变期,请阅读表 4 了解治疗选项 停止治疗 对于那些治疗反应最优的 CML 患者,ELN 专家们建议还是要长期继续服用标准推荐剂量TKI。有临床研究让至少两年达到深度分子学反应的患者们停止用药。其中,约 40%的人保持着稳定的反应,现在被称为无治疗缓解(TFR)。但是现在,不建议患者在良好设计、严密和精准监测的研究试验之外停药。这类研究正在进行中。 有些患者如果能确保每个月做高质量、经认证的分子学监测,可能可以考虑在临床研究范围外停止治疗。这对计划要孩子的女性特别重要,因为非常不建议在怀孕期间使用TKI。2019年09月21日 4137 1 5
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刘兵城主任医师 中国医学科学院血液病医院 血液内科 前面的问题对此已有提示,这里再总结下:CML是复杂的疾病,只有在彻底检查的基础上,才能准确划分疾病类型和阶段,制定最适合的治疗方案。所以在治疗前,患者常常会接受很多的检查,常见的有:详细的体格检查:尤其应当注意肝脾肿大情况,明确有无髓外白血病的浸润。血液学检查:往往出现白细胞和/或血小板的升高,外周血白细胞分类见不成熟粒细胞,嗜酸和/或嗜碱性粒细胞增多。 骨髓细胞形态学检查:有核细胞增生以粒系尤其是中、晚幼粒细胞为主,嗜碱粒细胞及嗜酸粒细胞比例增多,巨核细胞形成血小板良好。中性粒细胞碱性磷酸酶检测:中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)水平是异常减低的细胞遗传学/分子遗传学检查:Ph染色体或BCR-ABL融合基因是CML特征性的遗传学异常,其他生化检查:初治的CML通常还可发生高尿酸症,其尿酸分泌常为正常人的2~3倍。治疗初期则可因细胞迅速破坏,进一步造成大量的嘌呤的释放,导致尿酸沉淀而形成泌尿道结石、生痛风性关节炎或尿酸性肾病。 本文系刘兵城医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2018年05月29日 4899 0 0
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 如何看懂BCR/ABL融合基因定量检测结果?BCR/ABL基因定量结果是诊断慢粒、疗效监测甚至是停药试验的重要指标之一。那么我们如何看这张报告呢?下图是一张BCR/ABL基因定量PCR报告我们要关注的是其中结果的一栏,如图所示的检测结果表格: 首先,该病人的BCR-ABL融合基因的类型是P210型(慢粒患者绝大部分都是P210型,极少数为P190型或其他罕见类型),检测结果是阳性的,表明存在P210型BCR-ABL融合基因。其次:A.其中的BCR-ABL拷贝数(19866)就是慢粒癌基因在这份标本中的数量(因为只有慢粒细胞才有BCR-ABL融合基因表达),可以理解为白血病细胞在这份标本中的数量;B.ABL拷贝数(81851)就是这份标本中ABL基因的数量(所有细胞,包括白血病和正常细胞中都有ABL基因表达),所以ABL拷贝数可以理解为这份标本中所有细胞的数量;C.那么BCR-ABL/ABL(24.3%)就很好理解了:就是在这份标本中慢粒细胞所占的比例:19866/81851 = 24.3%; D.ISBCR-ABL/ABL:BCR-ABL/ABL国际标准值(IS),有这个国际标准值就说明这家实验室是经过国际认证的,发的报告可以和全世界其他认证实验室进行对比;如果没有,那么该实验室的报告就只能和自己的结果对比,甚至按照国际标准评估疗效都有一定偏差。经过认证的实验室会获得一个转换因子(CF),用本实验室测得的数值乘以这个转换因子得到的结果就是可以得到全世界承认的通用结果。如武汉协和医院获得的转换因子是1.3,那么该病人的ISBCR-ABL/ABL:24.3%×1.3=31.6%。最终,我们是拿31.6%来进行疗效评估的。(如何评估疗效,请参照《慢粒该如何监测疗效?》相关内容)当然,如果这是患者尚未用药前的检测结果,那么就表明患者的BCR/ABL基因是阳性的,可以确诊慢粒。注意:BCR-ABL基因检测公认是可以用外周血标本进行的,无需进行骨穿,所以检测起来非常方便,是该检查的一大优势!本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年04月30日 108653 4 8
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 慢粒患者进行了染色体检查后,该如何解读染色体报告呢?人体的体细胞内有23对(46条)染色体。包括22对常染色体和一对性染色体。性染色体包括:X染色体和Y染色体。因此,健康女性的染色体结果是46,XX,健康男性则是46,XY。下图是一张健康人的染色体报告:如检测结果所示:46,XX [20],这是一个健康女性的染色体结果,中括号里面的数字为20,提示检查者看了20个分裂相,20个都是46,XX,也就是都是正常的。下图是一张慢粒男性患者诊断时的染色体报告:如检测结果所示:46,XY,t(9;22)(q34;q11)[20],说明该患者的20个分裂相里面都存在9和22号染色体的易位,也就是都有Ph染色体,Ph染色体阳性细胞的比例是100%,也可以说因为患者的Ph染色体是阳性的,所以可以确诊慢粒。下图是一张慢粒女性患者经过3个月治疗后复查的染色体报告:如检测结果所示:46,XX,t(9;22)(q34;q11)[4] / 46,XX [16],说明该患者20个原来有病变(也就是原来都存在Ph染色体)的分裂相中,现在只有4个有病变了,另外16个已经恢复正常了,换句话说,就是Ph染色体阳性细胞的比例是4/20(20%),详细内容请参照《慢粒该如何监测疗效?:慢粒疗效的三个层次》,3个月达到Ph+细胞≤35%就是最佳疗效的标准之一,这个病人是20%,说明疗效很好。依此类推,如果该患者6个月时复查染色体,结果为46,XX [20],那么她的Ph染色体阳性细胞的比例是0/20(0%),6个月达到Ph+细胞=0%(该疗效也称为完全细胞遗传学反应)是最佳疗效的标准之一,这个病人是0%,说明疗效很好,详细内容请参照《慢粒该如何监测疗效?:慢粒疗效的三个层次》。本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年04月30日 20907 7 13
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 误区一:服药后,我一直感觉良好,没有任何不舒服,血常规也是正常的,脾脏也不大了,我觉得我的疗效是很好的,不想也没有必要做这些检查来评估。这是极为错误的观点。大家要了解疗效评估的意义在于让医生及病人都清楚患者用药后的效果是最佳反应、警告和治疗失败三个层次中的哪一个?进而采取相应措施,除了可以给最佳反应的患者鼓舞信心外,更重要的是提醒处于警告的患者要更密切关注病情变化,而治疗失败的患者更要及时调整治疗方案,不要等到疾病进展,为时已晚。因此,患者一定要要分清楚治疗失败和疾病进展两个概念。治疗失败是指用药一定时间后,未能取得阶段性的疗效。也就是说白血病控制得不够好或者根本没有控制。换句话说,就是此时服用的药物对白血病细胞无效或者效果不好。但此时患者还是处于慢性期(也就是早期)里。但如果我们未能及时发现并采取措施(比如换为二代药物),随着白血病细胞不受控制时间的延长,就会有很高的进入晚期(也就是加速、急变期)的可能。这个时候就叫做疾病进展。治疗失败时,由于患者还处于慢性期,是不会有症状的,血常规等简单的检查也可以是正常的;等到有症状、血常规检查都有很大异常的时候,多半就是疾病进展了,届时会给治疗带来很大的困难。所以,定期检测很关键,而且很有必要!!误区二:进行了前述检查后,我是属于疗效很好(最佳反应)的,那么我是否可以停药或者减量服药了?好疗效的取得,是因为足量正规地服药。一旦随意停药或减量服药,药物的作用减弱,白血病将很快无法控制,在一定时间后甚至会发生疾病进展。但,如前面慢性粒细胞白血病经典问答之六所述,部分疗效非常好,并且维持了一定时间的患者也是可以在临床试验里面尝试停药的,已经有了很多成功的案例,但停药是有非常严格的要求的。所以,关于是否可以停药、减量服药等问题,请务必听取主治医生的建议,不要私自进行。误区三:我的疗效判断为治疗失败,我很害怕,也很绝望,我是否无法治疗了?如误区一所述,阶段性治疗失败并不是疾病进展,此时病情还处于慢性期。如果及时地采取措施,调整治疗方案(如换用其他药物或加量服药),一般而言,仍有很多病人会取得好疗效。所以,即使治疗失败,也不要悲观、惊慌失措,要和主管医生一起商讨如何调整治疗方案。本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年10月17日 6332 0 1
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2016年10月16日 7072 1 1
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 问20:慢粒疗效评估以及监测的具体方法有哪些?目前,评估疗效一般采用的是欧洲白血病网(英文简称为:ELN)制订的标准。而在说这个标准之前,我先介绍三个关于疗效的概念:血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。这是疗效的三个层次或者说疗效的深度,是根据相应三种检查的灵敏度来进行分类的,三种检查分别是外周血等检测、染色体检测和定量PCR基因检测。1)血常规、外周血涂片等检测层次最低,也即灵敏度最低,检测的是血液学反应,包括了血常规、外周血涂片、脾脏触诊以及患者的症状等最普通、最表面的指标。完全血液学反应就是血常规、外周血涂片正常、没有慢粒相关的脾大等临床症状。2)其次是染色体检测,即细胞遗传学反应,是根据费城染色体的比例来定;分为完全细胞遗传学反应(费城染色体的比例为0,也就是染色体转阴);部分细胞遗传学反应(费城染色体的比例为1-35%);次要细胞遗传学反应(费城染色体的比例为36-65%);微小细胞遗传学反应(费城染色体的比例为66-95%);细胞遗传学无反应(费城染色体的比例为96%以上)。3)层次最深的为定量PCR基因检测,即分子学反应(英文缩写为:MR),是一个数量级概念,用数字表示。,比如MR3.0(也称为主要分子学反应:MMR),就是白血病细胞下降了3个对数级,残留数量是千分之一;MR4.5,就是白血病细胞下降了4.5个对数级,残留数量是0.0032%;MR5,就是白血病细胞下降了5个对数级,残留数量是0.001%。分子学无法检测(UMRD):这个概念要着重说一下,UMRD在以前也称为完全分子学反应(CMR),就是分子学检测阴性(也就是基因检测转阴),;但这个阴性,第一,并不是真正的阴性,白血病细胞已经被完全清除,没有了,而是白血病细胞少到分子学检测查不到了;第二,这个阴性代表白血病细胞少到什么程度是完全依赖于实验室的检测灵敏度的,换句话说就是如果某个实验室的检测灵敏度只能达到MR3(MMR)的水平,那么阴性就只能说白血病细胞的残留数量在千分之一以下;如果能达到MR4.5,那么阴性就代表白血病细胞的残留数量在0.0032%以下。目前国内的实验室绝大部分的灵敏度都在MMR的水平,只有少数实验室可以做到MR4.5。所以说血液学反应是最浅的疗效,其次是细胞遗传学反应,最深的疗效是分子学反应。总结起来见下表:慢性粒细胞白血病(慢性期)检测方法及治疗反应的定义检测方法治疗反应定义外周血等检测血液学反应完全血液学反应(CHR)血小板(PLT)<450×109/L白细胞(WBC)<10×109/L外周血中无髓性不成熟细胞,嗜碱粒细胞<0.05无疾病的症状、体征可触及的脾肿大消失染色体检测细胞遗传学反应(CyR)完全细胞遗传学反应(CCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:0部分细胞遗传学反应(PCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:1%-35%次要细胞遗传学反应(mCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:30%-65%微小细胞遗传学反应(miniCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:66%-95%无细胞遗传学反应费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:>95%融合基因检测分子学反应主要分子学反应(MR3或MMR)BCR/ABL1IS≤0.1%分子学反应MR4BCR/ABL1IS≤0.01%分子学反应MR4.5BCR/ABL1IS≤0.0032%分子学反应MR5BCR/ABL1IS≤0.001%分子学无法检测(UMRD)无法检测到BCR/ABL1转录本为方便患者理解,这里再简要解释一下这三个层次的灵敏度差别在哪里?达到完全血液学反应(CHR)时,体内的白血病细胞大约被杀掉了90%,剩余10%;达到完全细胞遗传学反应(CCyR)时大约杀掉了99%的白血病细胞,还剩1%;而达到主要分子学反应(MMR)时大约杀掉了99.9%的白血病细胞,还剩0.1%;MR4.5是还剩0.0032%的白血病细胞。见下图:本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年09月30日 12224 1 2
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 慢性粒细胞白血病经典问答之七-----慢粒疗效评估的意义与作用问19:慢粒疗效评估的作用何在?意义大吗?经常有患者问:为什么吃药到一定时间,医生就会要求我做一些检查,进行疗效评估?比如骨髓穿刺、染色体和BCR/ABL基因定量甚至基因突变等,不仅花费有点大,像骨髓穿刺,更是有创伤的检查,有时做完之后我甚至会腰疼好几天,为什么要我做这些检查?做这些检查重要吗?我服药后一直感觉很好,血常规检查也很正常,我为什么不能就这样一直服药不检查呢?做这些检查的意义非常重大!因为只有通过检查,才能够评估、监测疗效!所谓疗效,就是评估特定的时间点对慢性粒细胞白血病的控制程度,有如行人赶车,慢不得。那么,慢粒患者接受各种措施(特别是服用TKI药物)治疗后,为什么要在特定的时间点进行相关检查,评估疗效呢?这是一个对医生与患者都同样意义重大的问题。之所以这样说,是因为只有通过疗效评估,医生才能够掌握治疗进展,也就是对白血病的控制程度,进而决定是继续或者调整原有的治疗方案;患者了解疗效,才能够更好地与医生配合,共同努力之下才有可能给患者带来福音。慢粒的疗效判断需要在某些特定的时间点进行,比如治疗满3、6、12个月时,进行相关检查后,按是否取得了规定深度的对白血病的控制,将疗效分为三个层次,分别为最佳反应、警告与治疗失败。具体到每个患者,评估疗效的重要意义在于:如果a、在某个时间点的疗效是好的,也就是属于最佳反应。说明目前使用的药物对该患者非常有效,那就应该继续目前的治疗不变,同时也预示着患者今后很可能会不断取得更好的效果,也意味着长期存活的几率将很大,甚至有可能停药;b、如果疗效欠佳(警告),那么首先要分析疗效欠佳的原因(比如是否曾经因为副作用减量服药甚至停药?是否同时合用了影响TKI疗效的药物等等),同时也要更严密地监测相关指标。随着时间的推移,这部分患者也可能逐渐取得好的疗效,评为最佳反应;但也不排除疗效可能会变差,评为治疗失败。疗效欠佳(警告)的患者一方面需要医生特别的关注,思索患者疗效欠佳的原因,督促患者规范足量用药的同时进行更严密的监测;另一方面患者也不要轻易放弃治疗,应积极配合医生进行相关的分析和监测,争取取得好疗效。c、治疗失败的患者,应该果断更换更好的治疗方案,比如从一代药物换为二代药物,或者加量服药,很多病人仍会获得好的疗效;但如果不及时更换治疗方案甚至轻易放弃治疗,暂时这部分患者表面上不会出现什么症状(比如自我感觉良好,血常规无不正常 ),但会有较高的疾病进展(也就是进入晚期)的风险。前面的问答中也曾有过介绍,慢粒患者一旦进入晚期,也就是加速、急变期,任何治疗的效果都很差。因此,病友们一定要本着对自己负责的态度,在特定的时间点,按照医嘱进行相关的检查,对自己的疗效做到心中有数。相信只要服药正规,监测及时,就会有好的疗效。关于评估疗效的具体方法,将在下文中阐述,敬请期待。本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年09月22日 11075 4 5
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