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张海燕主任医师 临沂市人民医院 血液内科 对于慢粒患者来说,一定都了解目前的TKI药物:伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。这三类药物是我国慢粒患者常用的酪氨酸激酶抑制(TKIs),其中伊马替尼是一代TKI药物,尼洛替尼和达沙替尼属于二代TKI。另外,我国自主研发的创新药二代+TKI氟马替尼已经于2019年10月26日上市,很多慢粒患者在治疗费用和疗效、安全性的反复比较中大伤脑筋。虽然在临床试验结果中,第一代和第二代TKI的患者之间未观察到总体生存差异,但也可以得出第二代TKI起效更快、病情抑制更深的结论,但是,实际的安全性和成本,互相比较是怎么样呢?一项最近发表的研究结果给我们带来一些启示。这项在日本进行的研究,评估了慢粒患者在一代伊马替尼,二代达沙替尼和尼洛替尼之间的相对安全性和费用。这项研究于2020年3月20日在线发表,研究者对2011年1月1日至2016年12月31日期间MarketScan商业保险和Medicare补充数据库中使用伊马替尼,达沙替尼或尼洛替尼的慢粒患者医疗记录进行了收集,对比分析了1,417例接受伊马替尼,1,067例接受达沙替尼和647例接受尼洛替尼的患者。结果发现,三种药物1年安全事件的风险:伊马替尼,37%;达沙替尼,44%;尼洛替尼,40%。三者相比较的话,与接受伊马替尼的患者相比,达沙替尼不良反应发生率是伊马替尼的1.17倍,而尼洛替尼为1.07倍。观察1.7年的不良反应比例的中位数中,达沙替尼和尼洛替尼安全事件的累积发生率也是更高于伊马替尼,其中达沙替尼高于伊马替尼1.23倍,而尼洛替尼1.08倍。在费用方面的差距就更大了!费用是指疾病相关治疗费用,不仅仅是药物本身的花费,可能包括因为不良反应需要就医产生的费用。结果发现,从费用中位数比较来看,达沙替尼比伊马替尼高22393美元;尼洛替尼比伊马替尼高19463美元。研究结论为,接受伊马替尼的患者需要住院或急诊的发生风险最低,且一年医疗支出最低。鉴于总体生存率没有明显差异,伊马替尼可能是更为理想的一线治疗方法。2020年3月13日,国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)公布甲磺酸氟马替尼片审评报告。报告结论指出:从有效性结果来看,氟马替尼早期临床获益明显优于伊马替尼,且更早达到主要分子学缓解,提示氟马替尼具有提高患者长期生存获益的可能性。从整体上来看,氟马替尼的安全性要优于其他品类TKI,在白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、皮疹、肌肉骨骼疼痛、体液潴留等事件上发生率低于伊马替尼,目前的研究数据没有暴露出心血管事件、血栓方面的风险。与伊马替尼相比,本品更常见的不良反应是腹泻,但在600mg剂量下,多为Ⅱ级,且临床可控。在血液毒性和肝脏毒性氟马替尼较伊马替尼发生率较高,经分析与氟马替尼试验组人群基线状态相关,但是临床试验期间完全可控。总体来说,氟马替尼可以为新诊断的慢粒患者提供更好的一线治疗。参考文献:Cole AL et al. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib. JCO Oncol Pract. 2020 Mar 20:JOP1900301.2020年07月24日 26165 0 3
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俞文娟主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 血液病科 随着治疗慢粒的新药不断更新换代,慢性粒细胞白血病的治疗目标已经转变为“治愈”,即停药也能维持缓解状态,即无治疗缓解。研究(DADI试验)发现,慢粒患者一线使用别的TKI换用达沙替尼治疗后可以获得安全停药,比例高达49%(63例患者中31例患者可以安全停药),给慢性粒细胞白血病患者带来极大的鼓舞。那么一开始就使用达沙替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者,即一线使用达沙替尼治疗的患者,能不能获得安全停药呢?能够获得停药的比例有多大呢?今年3月21日发表在著名医学杂志《The Lancet Haematology》上的一线DADI试验[1]研究结果表明,使用达沙替尼治疗至少2年且维持深度分子学反应(融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%)12个月后尝试停药的58名患者中,有55.2%在停药后6个月内没有病情复发,达到了无治疗缓解,即临床治愈。这是一项在日本23家医院开展的研究,研究对象均为新确诊的慢性粒细胞白血病患者,特征是无肝脾肿大和髓外肿块。共68例患者参加试验,所有患者一线使用达沙替尼治疗至少24个月,如果能够达到持续深度分子学缓解(融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%),继续给予12个月的巩固治疗,然后尝试停药,最终有58例患者进入到停药阶段,只有10例患者未达到停药标准。停药6个月后,结果激动人心,超过半数的患者(32例)在达沙替尼停用后6个月时实现无治疗缓解。达沙替尼停用6个月的无治疗缓解率为55.2%。这意味着,一旦确诊慢粒就使用二代TKI达沙替尼治疗的话,慢性粒细胞白血病患者3年后能尝试停药的可能性高达85%,停药成功的可能性高达55%!真的实现了那句话:慢粒治愈不再是奇迹!当然,此研究的样本量较少,这一比例可能不够准确,还需要更大规模的研究来告诉我们更准确的比例。这一结果固然可喜,但是不少患者对于二代TKI药物达沙替尼以及尼洛替尼的治疗费用和不良反应却很是纠结!最新研究发现,与接受伊马替尼治疗的患者相比,达沙替尼不良反应发生率是伊马替尼的1.17倍,尼洛替尼的1.07倍[2]。从观察1.7年的不良反应发生率来看,达沙替尼和尼洛替尼安全事件的累积发生率也是高于伊马替尼,达沙替尼和尼洛替尼分别是伊马替尼的1.23倍和 1.08倍。治疗费用方面,包含慢粒相关治疗费用(不仅是药物本身费用),达沙替尼和尼洛替尼比伊马替尼每年多花2万美元,也就是12万人民币。这一数字相当惊人。那么问题来了,有没有TKI既能有二代TKI的疗效,同时不良反应又低于一代TKI伊马替尼,而且费用也不那么贵的呢?这个问题在2019年11月26日之后就有了一个答案,因为豪森药业氟马替尼在国内上市了。它不仅是原研创新药,而且在疗效和安全性方面双向化,被称为二代+TKI,国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)3月13日公布的甲磺酸氟马替尼片审评报告中也支持这一“双优化”的说法,建议氟马替尼可以作为新诊断慢性粒细胞白血病患者的一线选择。 最后总结,临床试验发现,不管是确诊后就用二代TKI治疗,还是使用一代TKI后换成二代TKI治疗,都有较大的停药可能,但是二代TKI不良反应较大,治疗费用贵的问题也很突出,希望新上市的国产原研药氟马替尼,在帮助更多患者实现停药的同时,还能让患者在治疗期间拥有更好的生活质量。参考文献:Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225.Cole AL, Wood WA Jr, Muluneh B, Lund JL, Elston Lafata J, Dusetzina SB. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. JCO Oncol Pract. 2020;JOP1900301.2020年06月29日 23429 1 2
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