男性不育

男性生育知多少计划生育已成为过去，晚婚晚育已不适用于当今社会，而优生优育则是每个家庭的憧憬与向往，自然妊娠则是优生优育的前提和首选，但并非天随人愿，各种因素影响着男性生育，很多育龄家庭难以达到自然怀孕

精液常规，是生殖科门诊中极为普遍的一项检查，几乎每一对备孕夫妇的男方可能都会涉及到。那为什么要做精液常规检查？什么时候该查？拿到一份精液常规的报告单，该如何看呢？这里就一些门诊中常见到的问题，做个统一的答疑解惑。一、为什么要做精液常规检查？首先，对于一些不孕夫妇，要先查精液常规。因为怀孕是男女双方的事情，在这件事情当中，男方要提供的就是精子。精液常规的检查一般是自行手淫取精，获取标本方便、快捷，检查费用不高，而且几乎没有任何身体上的不适，所以一般推荐首先由男方查精液常规，以发现可能存在的男性因素所导致的不孕。其次，对于一些备孕夫妇，甚至未婚男性，也可以查精液常规，以初步了解生育潜能，也是因为获取精液标本方便快捷且几乎没有任何不适，并且检查费用不高。此外，对于一些在治疗中的男性，需要检查精液常规，一般用以评价治疗效果，以及用于指导下一步治疗方案的改变等。二、对于妻子反复生化或反复流产的人需不需要查精液常规？经常会遇到因为妻子既往有生化或胚胎停止发育而要求查精液常规的，习惯性地会认为是不是因为精子质量不好导致的生化或胎停。这个问题的答案几乎是肯定的：不建议因为生化或胎停而通过精液常规检查来判断精子质量。原因很简单：（1）既然能怀孕，虽然生化或胎停了，但初步提示精子是具备受孕能力的。精液常规如果提示“精子质量”很差，那首先应该表现出来的是怀孕困难，而一般不会是怀孕之后再生化或流产；（2）精液常规检查里能提供的信息很有限，类似血常规检查一样，精液常规也只是反映精子活动能力、存活情况等一些基本的能力（在下面的小问题中会详细介绍精液常规的结果解读）。现在所说的能反映“精子质量”的多指一些非常规检查，比如顶体酶活性、精子DNA完整性（DFI）等。（3）因此，对于一些女方反复不良孕史的，可以基于男性精液检查比如顶体酶活性、精子DNA完整性等，而不是简单的精液常规。三、精液常规检查有哪些注意事项？1. 检查时机：一般在禁欲3-7天。距离前一次同房或手淫排精时间太短可能造成精液量偏少；距离时间太长，可能因为长时间积聚导致缺氧、营养物质缺乏而导致活力偏低、存活率偏低以及畸形率偏高等。2. 检查前是否需要空腹等？完全不需要；3. 检查前一天有熬夜或者酗酒等不良生活习惯，是否会有影响？理论上来说：人类精子在睾丸生成需要大概64天，附睾内成熟大概16天左右，这也即网上经常能查到的“3个月前精子”的说法。但精子生成是个连续过程，并非一刀切截断在3个月前，前一天或近期有不良生活习惯的，建议避免，在状态都很好的情况下再做检查，尤其对于需要评价前一阶段治疗是否有效时更要注意。四、精液常规检查都包含哪些信息？需要查几次？    由于精子生成是个动态的过程，所以一次精液常规检查不足以说明问题。一般需要至少2次，甚至更多次的精液常规来综合判断。一般的精液常规会包含好多项目，比如pH值，精液体积、精子浓度、前向运动率等。在实际就诊中，对于多数精液常规结果只看其中关键的几项：精液体积、精子浓度、前向运动率（PR）、精子存活力。这里面每一项后面都有给出的参考值范围，一般非医学背景的人也基本都可以看懂。这里想要指出的是，除了比对给出的参考值范围是否正常，有一项隐藏的重要指标：精子总数。精子总数=精子浓度×精液体积，WHO第5版认为精子总数＜39×10^6个时为少精子症。在一份精液常规报告单里，精子总数的重要性优于前向运动精子比率（PR），所以第一个要看的结果就是精子浓度是否达标，精液体积×精子浓度是否＞39，以及被检精子总数是否超过200五、“不液化”或者“不完全液化”怎么办？经常会遇到患者拿着精液常规的报告单，担心“不液化”或者“不完全液化”的结果是否异常？是否会导致不孕？世界卫生组织《人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》这样描述：精液射到收集容器后很快呈现典型的半固体凝胶状团块。通常在室温下几分钟内，精液开始液化（也即变得稀薄）。室温下，一般30分钟内均液化，很少超过60分钟或更长时间。所以这里就有了第一个要注意的点：当看到报告单诊断“不液化”或“不完全液化”时一定要看液化时间，如果时间在60分钟以内，这样的结果是不科学的。不液化：指精液标本在60分钟后仍处于刚射出状态（稠厚、凝胶团块状），临床少见。不完全液化：指在60分钟时部分液化、部分不液化，呈非均质性粘稠。这里注意第二个点：粘稠。有时检验医生会把“不完全液化”和“粘稠度增高”的精液都报告成“不液化”，实际上，虽然液化异常和粘稠之间存在相关性，但二者显然属于不同的生理状态。那同样的，液化情况与精液常规其他指标一样，存在波动，一次结果不足以明确下结论。此外，除外对精液标本观察时间是否达到60分钟，除外检验医生的辨别存在一定的个人主观误差，还有一个客观原因：对精液标本检查的“液化”或者“不液化”是属于体外状态下的检测。一般体外检测只是提供个37℃的温度环境。模拟人体的温度。实际上（1）自然同房时，射出精液在女方阴道内，除外温度的因素之外，还有其他的，比如周围物质的相互影响，一些酶的作用等，这些是在体外检查中无法模拟的；（2）实际射出精液可以在女方体内存活72小时左右，而在体外检查过程中只观察60分钟，甚至有时候会更短。因此，综合以上来看，报告单上偶然一次的“不液化”或者“不完全液化”不一定是真实情况的反映。一般建议再复查，或者先积极试孕而暂时可不做过多干预及处理。六、“精子弱”怎么办？由于现在获取信息的渠道增多，所以好多人拿到精液常规的报告单之后来不及找医生看的时候会自行和参考值做比较，或者通过网络初步了解结果的“好坏”。也就有了经常有人拿着报告单说“往前跑的精子太少了”“PR＜32%”，或者A级精子少、B级精子也少，A+B＜50%等疑惑……甚至会被一些非专科医生告知“精子弱，无法自然受孕”等，这里就一起详细来说一下这个问题。首先，要注意一点：精液常规具有波动性，一次检查结果不足以说明问题。其次，在看“前向运动精子（PR）”、或者A级、B级精子比例之前，一定要先看“精子浓度”是否达标（＞15×10^6个/ml）。如果精子浓度低于15，一般来说“被检精子总数”是＜200的。因为精液常规报告里类似PR精子、存活率等百分比的结果都是基于“被检精子总数”计算出来的，如果被检精子总数非常少，也即分母非常小，那这种情况下分子稍微的数值改变就会引起最终比值的大幅度波动。简言之，在被检精子总数低于200（条精子）时，精液常规结果里所有百分比值结果都是不准确的。按世界卫生组织《人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》的描述，被检精子总数约400（条精子）精子时，检验误差5%，这时才符合统计学要求的准确性。当被检精子总数为200（条精子）精子时，检验误差约7%。当被检精子总数为100（条精子）精子时，检验误差＞10%。现在一般要求每次至少检测不低于200条精子。但对于一些精子数非常少的，根本不可能计数200条，所以此时最大的问题实际是“总数少”，而非“活力高低”。最后，在精子浓度达标，或者虽然精子浓度略低于15但被检精子总数在200以上时，此时再看报告单上的百分比结果方有价值。此时的PR精子比例偏低或者A级、B级精子比例偏低如何看待？（1）同样存在波动性；（2）精液常规只是大概提示一个概率问题，无论精液常规结果的好与坏，只能说与能否受孕有一定的相关性，而不是因果性。简言之，也就是说：精子弱不代表不能受孕；精子活力好也不代表一定能受孕。所以，对于能诊断为“弱精子症”的患者，一般来说PR精子能在参考值中线靠上（16%以上），或者A+B精子在25%靠上者，可以先积极试孕，或者边试孕边尝试试验性的药物治疗，比如：左卡尼丁口服液、辅酶Q10、维生素E等。七、“畸形率偏高”怎么办？会不会不孕或者将来孩子畸形？经常会有人看到自己的报告单显示：正常形态精子2%，异常形态精子98%，瞬间感觉天崩地陷，感觉完了，畸形率这么高，会不会就此不会怀孕？或者会不会将来之后孩子畸形？首先，WHO第5版给出的标准：精子形态学检查，正常形态精子≥4%，就是合格的。这个很容易理解，正常成年男性一次射精里精子总数一般上千万甚至上亿，但最后真正与卵子只需要1条精子。所以说，本来绝大多数精子就是有问题的，也正是靠“畸形”淘汰了大多数本来就比较“弱”或者“畸形”的精子。其次，在现有的报道的数据统计显示：在精液常规正常或基本正常的前提下，正常形态精子1%还是4%一般来说没有绝对的影响。完全可以先积极试孕。第三，针对畸形率问题的解释，主要有以下3点：（1）精子形态，也即畸形率的高低，同精液常规一样，有一定的波动性，不是一成不变的。（2）一般生殖中心的精子形态学分析，也即畸形率问题是基于200条精子而言的。一份精液标本里只随机观察200条精子形态，这个样本远远不能完全代表总体。但这不是说完全没有检查的意义，可以认为是一项检查里多了一个指标，可以更全面地大概了解情况。（3）畸形率一般是检验医生人工判定的。既然是人工判定的结果，每个检验医生自己的认定标准不可能完全一致，与其他医生也不可能完全一致。就类似俗话说：一千个人眼中有一千个哈姆雷特。当然，这不是故意的错误。生殖中心也始终注意到这个问题，每年都会有不同的培训班以及日常质控，正是为了尽可能缩小这个差距。所以，综合来说：您手上报告单显示的畸形率不见得是完全准确的真实情况反映，仅作为一个参考，对自身情况的一个大概评估即可。    最后，再说“畸形率高”会不会将来孩子畸形？这个答案也很肯定：精液常规的畸形率高低和未来孩子是否健康是否有畸形可以说完全没关系。前面已经基本解释过，如果真是存在畸形的精子，在遇到卵子并形成受精卵之前早已被淘汰了，所以最后跟卵子结合受孕的那个精子可以认为是最棒的，所以说我们每个人都是最棒的。

平衡的Yq-常染色体相互重排，染色体数为46，在Yq近端有性染色体断点(通常断点在q11、q11.2或q12位置)。有人回顾了23份报告，一般是因成年男性不育(少精/无精)而确诊的，少数是偶然发现的，包括1例在产前诊断中发现。只有3例，包括20世纪70年代初的2例,当时重排的细节还不太确定，是通过一名畸形儿童确认的。这样的易位相比常染色体相互易位，可能不会在智力和表型方面引起更大的风险，但经常、甚至不可避免地导致生育能力受损。在着丝粒短臂上的Yqh染色质的新发易位(准确地说是一种不平衡的重排)的特殊病例中，不太可能作为解释任何表型缺陷的理论基础。   根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

“精子DNA碎片指数（DFI）”是一个新的评价精液质量和预测生育能力的指标，主要反映的是精子遗传物质的完整性，DFI与妊娠率下降、流产率上升及复发性流产等相关。一般来讲，男性精子中的DFI超过30%，

20年前中国育龄人口中，不孕不育的平均发病率仅为3%，但2014年有数据显示，发病率已升到10%~15%，其中50%是由于精子的问题。令人遗憾的是，当代男性小蝌蚪的活力，已经大不如前。弱精子症是指患者禁欲2-7天手淫取精，2次或2次以上精液常规分析显示精子活力低于参考值，前向运动精子百分率小于32％或总的活动精子数占比小于40％，在精子总数和形态正常精子比例等参数正常情况下，可诊断为弱精子症。弱精子症是由单独或多种病因联合作用而导致的一种临床病症，是导致男性不育的重要原因。引起弱精子症的病因归纳起来可分为先天性因素和获得性因素两大类。其中，先天性因素主要包括精子运动相关基因的突变、线粒体基因缺陷、膜离子通道蛋白改变、精子鞭毛超微结构及功能异常等；获得性因素主要是其它自身疾病或外部因素导致的继发性精子损伤，包括生殖道感染、精索静脉曲张、其它系统疾病（如甲状腺疾病、肥胖等）、环境污染、维生素缺乏、电离辐射、生活习惯、心理压力和药物影响等。一.年龄因素男性个体精液质量逐年下降的最重要因素是年龄。从生殖遗传学角度看，25~35岁是男性最佳生育年龄，这时精子数量和质量都处于最佳状态，最容易孕育健康的子代。 3D显微镜和高速相机下，精子在螺旋式三维前进 35岁以后，随着年龄逐渐增加，精子的数量和质量开始走下坡路，表现为生育力逐年下降，正常夫妻生活让女方怀孕的几率降低。二.肥胖随着生活水平的提高，肥胖发生率逐渐升高，成为公共健康问题。肥胖的并发症包括心血管疾病、２型糖尿病、恶性肿瘤、神经退行性变和老化加速等。男性肥胖通过高胰岛素血症、高瘦素血症、慢性炎症和氧化应激反应等影响生殖系统，特别是通过干扰下丘脑－垂体－性腺轴，影响睾丸生精功能和代谢，从而对精液参数包括精子活力产生负面影响。 三.维生素及微量元素缺乏维生素与精子活力有关。虽然维生素Ｄ对精子数量和精子形态的作用目前仍存在争议，但与精子活力相关，血循环中的25－羟基维生素Ｄ３ 在精子活力调节中发挥重要作用，维生素Ｄ缺乏患者精子活力减弱。微量元素锌也与精液精子活力有关。锌是人体必需的微量元素，可通过影响下丘脑－垂体－睾丸轴的功能，在生殖中发挥重要作用。锌可延缓细胞膜的脂质氧化，维持细胞结构的稳定性和通透性，并减少环境中重金属可能引起的精子损伤，维护精子活动力。精浆中锌含量是血中含量的100倍以上，精子活力低下患者精浆中锌含量显著低于活力正常的健康男子，不育患者的精浆锌水平低于生育力正常者，而补充锌可提高不育患者的精子质量。 四.环境污染弱精子症有许多不能用肥胖、遗传学、感染、精索静脉曲张、生活习惯等来解释，称为原因不明或特发性弱精子症。这种情况下应该考虑环境生殖毒性物质暴露问题。人们环境暴露的化学合成物质越来越多，新产生的化合物每年都会以成千上万的速度增加，而许多环境污染物可以干扰下丘脑－垂体－性腺轴，影响精子功能。杀虫剂（如有机磷酸酯类）和除草剂（如莠去津）、塑料复合物（如邻苯二甲酸盐、双酚Ａ）以及部分重金属（如镉、铅）都可以通过干扰内分泌、降低抗氧化能力和增加细胞毒性等机制来降低精子活力。此外，有些空气污染物也与精子活力减弱有关。 五.电离辐射手机、微波炉、Wi-Fi和使用Wi-Fi的笔记本电脑暴露可能对睾丸产生有害影响，使精子活力等参数下降和DNA损伤，影响基因组的稳定性，干扰蛋白激酶、激素和抗氧化酶功能。射频电磁波暴露产生的伤害取决于物理参数，如暴露时间、与辐射源的距离、辐射的强度及穿透的深度。目前射频电磁辐射对男性生殖系统影响的确切机制尚未研究透彻，相应防护措施的研究仍然有限。 六.不良生活方式长期大量吸烟、酗酒、待在桑拿温泉等高温环境，久坐、缺乏运动等，都对生育有明确的负面影响。  烟草中上千种毒性物质会直接影响精子质量，导致不育、妻子流产、胎停几率增加。酒精中的乙醇和乙醇代谢物会影响人体下丘脑-垂体-睾丸功能，最终影响精子的数量和质量，造成后代出生缺陷及染色体异常的发生率增高。七.精神压力急性压力应激时，睾丸组织中皮质醇水平升高，生精细胞和间质细胞凋亡；而慢性应激时，机体会长期产生高水平糖皮质激素，除导致生精细胞和间质细胞死亡外，也可导致支持细胞死亡。虽然关于精神压力是否单独影响人精子活力尚存在不同意见，但有证据表明，压力应激可以引起人体神经内分泌、免疫和行为方面的改变，可以使精液质量变差，精子活力减弱。 八.药物因素医学在飞速发展，各种药物层出不穷，这也是一把双刃剑，一方面，药物的临床应用为我们提供了有效的武器，另一方面，药物的副作用又对我们有伤害作用。对于育龄男性而言，尤其需要注意这一点。许多药物可以影响男性生育力，有的药物是通过作用于下丘脑－垂体－性腺轴或通过其他机制间接影响精子功能，有的则是直接导致生精障碍或附睾内精子成熟障碍。有些常用药如阿司匹林也可能过降低睾酮、睾丸前列腺素、精浆一氧化氮（NO）等的生成以及对精子造成过氧化损伤而影响精子结构和功能，导致精子活力减弱。 九.泌尿生殖系统疾病导致少弱精子症：1.睾丸结核、睾丸萎缩（病毒性腮腺炎引起）、睾丸肿瘤及精索静脉曲张等可造成继发性睾丸生精障碍。精索静脉曲张是其中最常见的一种，在原发性不育患者中发病率为35%，继发性不育患者中发病率为75%。这个疾病治疗方案非常成熟，效果也不错，主要通过手术治疗。现在我们开展的精索静脉显微结扎术，基本与国际最先进接轨，创伤小，恢复快。部分患者害怕手术，其实大可不必。  2.严重的细菌性前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎以及各种生殖道病毒感染等，可影响男性的生育能力。以上这些泌尿生殖系统疾病均可导致少弱精子症的发生。

 随着二孩政策的全面放开，一位45岁的男性咨询我，“男人年纪大了要孩子会不会有什么问题？”                       我们知道，女性的生育力受年龄的影响，女性在35岁以后生育能力及身体各项机能开始下降，高龄女性由于受到生物、环境、社会、心理、行为等多种危险因素联合长期作用，怀孕比年轻女性困难许多。即使怀孕，发生出生缺陷等不良妊娠结局及孕期并发症的风险也明显增加。  那么，男性高龄对于生育力有怎样的影响呢？ 在回答这个问题之前，我们需要先弄清一个概念，那就是男性多少岁定义为高龄？女性大于35岁就算是高龄，而男性高龄还没有循证的定义。有研究根据年龄相关精子发生和生育力变化的研究结果，将男性高龄定义为>40岁。对于男性最佳生育年龄的确切数值，目前医学界尚没有统一定论。但总体来说，25岁～35岁男性的生育质量最佳。这并不意味着，其他年龄的男性不能生育，只是上面提到的不良事件的发生风险会高一些。随着年龄的增加，男性的精子质量及生育力都会下降，而后代出现异常的风险随之升高。虽然年龄对男性的影响没有女性那么明显，但我们还是应当重视这个问题。 孕育一个生命，男性的任务绝不仅仅是使爱人怀孕就大功告成了。简单来说，“怀得上”“保得住”和“生得好”这三个重要阶段都与男性的生育质量息息相关。 一．“怀得上”男性比女性有更明显的生理优势。女性可用卵子只有三四百颗，一旦卵巢储备不足就再也难以自然怀孕，而男性的睾丸在一生之中都在源源不断地制造精子。有研究发现，即使到了八九十岁，男性也能有一定数量和活力的精子。但男性的精液质量会随着年龄的增加而逐渐下降，这样女性受孕的概率就会大打折扣。特别是在现代社会，环境污染、食品安全问题、工作生活压力大，以及生育年龄推迟，均会导致男性的精子数量和活力明显降低。 1.生育力下降 研究显示，男性年龄的增加与使女性受孕所需时间和妊娠率降低有关。40岁以上男性使女性在12个月内受孕的可能性比30岁以下男性低30%以上（已校正女性年龄）。对于45岁及以上的男性来说，其使女性受孕所需时间是25岁以下男性的5倍。另外一项针对宫腔内人工受精的研究，发现丈夫年龄是引起妊娠概率降低的最主要因素。2023年1月发表在《自然-生态与进化》上的一项研究表明，包括人类在内的诸多物种中，男性也有最佳生育年龄！研究者发现最终老年果蝇的精子细胞中有40%发生了突变，而年轻果蝇中的精子细胞中只有8%发生了突变。2.性功能和性生活频率下降 随着年龄的增长，男性的性功能下降，更可能出现阴茎勃起功能障碍等性功能障碍，性生活频率也会明显下降。性功能及性生活频率是影响受孕所需时间和妊娠率的重要因素。啪啪啪的少了，怀孕的概率自然下降了。不过，这方面的改变并不影响精子，如果实在不能完成任务还可以借助辅助生殖技术来怀孕。  二．“保得住”有些男性朋友认为，女性怀上后男性就万事大吉了，胎儿能不能“保得住”就是女性的肚子争不争气了。 其实，现代医学中越来越多的证据表明，胚胎的发育质量，也就是能不能“保得住”的问题，与男性的精子质量关系非常密切。 精子数量多、活力好，只能保证的是受孕概率高。而精子还有一个非常重要的指标叫精子DNA碎片率。精子DNA也就是遗传物质破碎得特别严重时，胚胎停止发育、流产的发生率就会大大升高。在门诊，经常能遇到因为男性精子DNA碎片率高，而导致爱人反复胎停、流产的病例。 精子DNA碎片率除了与环境污染、吸烟等不良习惯相关外，年龄也是一个非常重要的影响因素。 一项流行病学调查研究发现，男性超过40岁，精子DNA碎片率高的风险就会明显增加。此外，能不能“保得住”还和男性的染色体、感染以及免疫状态等有着密切关系。 高龄父亲会增加胎儿流产、死胎、早产、死产的风险。2021年5月发表在《柳叶刀》上的一篇文章，把40岁以上男性列为流产的独立危险因素。去年11月，《人类生殖医学前沿》上发表的一篇文章汇总了父亲年龄与流产有关的证据，表明当男性年龄超过40岁后，无论孕妇是否年轻，发生自然流产的风险都会显著增加；妊娠32周以前早产的危险性也更高，而且随着男性年龄的增加，这两种风险也会水涨船高。2018年11月《英国医学杂志》上也有研究指出，父亲年龄越大，新生儿早产风险越高，出生体重越低，窒息程度越高。   三．“生得好”这个问题也与男性生育年龄有着很大关系。以往观点认为，女性生育年龄大，“高龄”产妇会影响胎儿的健康和质量。然而最近国际权威期刊《英国医学杂志》指出，父亲年龄越大，新生儿早产风险越高，出生体重越低，新生儿Apgar评分越低。男性年龄超过45岁，新生儿早产的风险增加14%，癫痫的发生率增加18%。 人们常说“老来得子”是一种福气，但研究显示，男性生育年龄越大，可能会遗传给孩子更多的突变基因，后代的胚胎非遗传性基因突变数量越多，罹患自闭症、精神分裂症等疾病的风险也越高。背后原因是老年个体在精子发生过程中无法清除突变以及细胞突变增加。 《自然生态与进化（Natureecology&evolution）》刊发的一项研究显示，在包括人类在内的诸多物种中，更年长的父亲往往会遗传更多的新发突变给后代。2022年7月发表在《细胞发现》上的一项研究表明，母亲怀孕时父亲的年龄越大，后代罹患自闭症、精神分裂症、双相情感障碍等精神类疾病的风险会增高。父亲生育年龄增加10岁，子女患自闭症的风险增加21%。一项纳入了超过13万对夫妻的研究，发现与生育年龄不到30岁的男性相比，40岁以上男性生育的子女患自闭症谱系障碍的风险升高4.75倍。其他研究也表明，高龄父亲会增加后代罹患先天性心脏病、癫痫、先天性唇腭裂、先天性髋关节脱位、心室和房间隔缺损、动脉导管未闭的风险。而且随着父亲年龄的增长，后代罹患这些疾病的风险进一步上升。 至于开篇中那位45岁的男性如果想要孩子，还要评估女方的生育力，因为女性的年龄在生育中是更加重要的影响因素。男性生育年龄偏高不仅会导致怀孕概率降低，还会影响胚胎发育异常、后代健康风险等各方面，因此，男性备孕也要“趁早”。   参考文献[1]TorielloHV,MeckJM,ProfessionalPracticeandGuidelinesCommittee.Statementonguidanceforgeneticcounselinginadvancedpaternalage.GenetMed2008;10:457.[2]RamasamyR,ChibaK,ButlerP,LambDJ.Malebiologicalclock:acriticalanalysisofadvancedpaternalage.FertilSteril2015;103:1402.[3]FordWC,NorthK,TaylorH,etal.Increasingpaternalageisassociatedwithdelayedconceptioninalargepopulationoffertilecouples:evidencefordecliningfecundityinoldermen.TheALSPACStudyTeam(AvonLongitudinalStudyofPregnancyandChildhood).HumReprod2000;15:1703.[4]HassanMA,KillickSR.Effectofmaleageonfertility:evidenceforthedeclineinmalefertilitywithincreasingage.FertilSteril2003;79Suppl3:1520.[5]MathieuC,EcochardR,BiedV,etal.Cumulativeconceptionratefollowingintrauterineartificialinseminationwithhusband'sspermatozoa:influenceofhusband'sage.HumReprod1995;10:1090.[6]WuS,WuF,DingY,etal.Advancedparentalageandautismriskinchildren:asystematicreviewandmeta-analysis.ActaPsychiatrScand2017;135:29.[7]ReichenbergA,GrossR,WeiserM,etal.Advancingpaternalageandautism.ArchGenPsychiatry2006;63:1026.