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2022年07月01日
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陈海戈主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 泌尿外科 头条 上海时刻 时政 民生 文体汇 夜光杯 读图 新声入耳仁济医院最新研究成果：未来仅需几毫升尿液就可无创精准诊断膀胱癌来源：新民晚报 作者：左妍 2021-10-2512:22:27近日，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科陈海戈教授团队在泌尿科著名期刊《美国泌尿外科杂志》以封面论文形式发表重要研究成果，首次揭示了膀胱尿路上皮癌患者的尿液标本中，尿液肿瘤DNA（utDNA）展现了与肿瘤DNA（tDNA）多维度的一致性，同时提出了基于TP53、KDM6A、FGFR3、PIK3CA和ARID1A等五个基因研发的精准检测试剂盒，有望作为膀胱癌患者早期危险度分级、动态肿瘤监控、微小残留病灶检测及个体化精准治疗的有效手段。图说：仁济医院在泌尿科著名期刊《美国泌尿外科杂志》上发表重要研究成果采访对象供图膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，发病率位居男性第四位，其中尿路上皮癌是膀胱癌最常见的病理类型，其最大的特点是具有高复发率及高进展率。目前诊断及监测膀胱癌的金标准是膀胱镜检查，但因具有侵入性且检查价格昂贵，制约了其在临床中的应用和推广。而尿液肿瘤标记物、脱落细胞学等无创检查均缺乏灵敏度及特异度且不能揭示肿瘤基因表型，对于膀胱癌的临床筛查和精准诊断带来一定困难。近年来，基于体液细胞游离DNA（cfDNA）的二代测序技术（NGS）正逐步推广于临床实践中，其中多项研究证明了尿液肿瘤DNA（utDNA）与循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在膀胱上皮癌患者中具有发展潜力，但是目前在临床实践中仍缺乏对于其诊断效果的研究。因此对于其进行完整的验证，尤其是其与肿瘤细胞中体循环突变的一致性及影响其分析质量的因素是研究团队力争解决的科研问题。为此，研究团队收集了59例病理确诊膀胱上皮癌患者的组织及其对应的尿液及血液标本，同时使用180基因的检测盒对这些组织、血液、尿液样本进行分子检测。研究发现，传统的5个反应体细胞突变情况的指标（TMB、VAF、MSAF、CCF及突变总数），utDNA相比ctDNA具有与tDNA高度一致性。而以tDNA的检测结果作为金标准，utDNA检测的特异度、灵敏度、阳性预测值、阴性预测值及诊断准确率为99.3%、86.7%、67.2%、99.8%及99.1%，均高于ctDNA，体现出其对膀胱上皮癌的诊断具有高灵敏度和精确度，具有临床应用的价值和潜力。研究人员进一步对utDNA检测在临床实践中的作用进行探索，通过对所有突变>10%的基因进行排列组合，挑选出五个基因并研发了检测试剂盒。经测试，该试剂盒可诊断及监测92%的恶性病变，同时因为其无创、便捷的特点，可作为膀胱癌的早期检测筛查工具，未来将通过进一步实验证实其诊断效果，并进入临床成果转化，为更多患者带来福音。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科张瑞赟医师和上海市肿瘤研究所癌基因及抑癌基因国家重点实验室臧婧羽博士为论文共同第一作者，陈海戈教授与庄光磊教授为共同论文通讯作者。2022年05月24日1590
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张瑞赟主治医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 泌尿外科 吉利德科学（Gilead Sciences）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy，SG），用于治疗：先前接受过含铂化疗、还接受过一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。针对TROP2靶点的ADC类药物（包括Trodelvy，sacituzumab govitecan等）已经在仁济泌尿科临床试验中心开始全面招募，有意向的病友可以在张瑞赟医师好大夫网上咨询。此次加速批准，基于国际性2期单臂TROPHY研究的数据：在112例疗效可评估患者中，总缓解率（ORR）为27.7%，其中完全缓解率（CR）为5.4%、部分缓解率（PR）为22.3%；中位缓解持续时间（DOR）为7.2个月（95%CI:4.7-8.6）。该研究中，Trodelvy的安全性与先前对转移性UC和其他肿瘤类型的观察一致。目前，吉利德正在开展一项全球随机3期验证性临床试验TROPiCS-04（NCT04527991），该试验也旨在支持全球注册。需要指出的是，Trodelvy的美国处方信息中含有严重或危及生命的中性粒细胞减少症和严重腹泻的黑框警告。值得一提的是，这一新适应症，也标志着美国FDA在2021年对Trodelvy的第二次批准。上周，FDA授予Trodelvy完全批准，用于治疗：先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。该批准将先前的加速批准转为了完全批准，同时扩大了先前的Trodelvy适应症，纳入了已接受过至少2种疗法、其中至少1种治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者。而之前的适应症是：已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的转移性TNBC成人患者。特别值得一提的是，Trodelvy是第一个可提高mTNBC患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的疗法，标志着TNBC治疗方面的一个重大进步。在3期ASCENT研究中，与化疗相比，Trodelvy将PFS显著延长（中位PFS：4.8个月 vs 1.7个月、疾病进展或死亡风险显著降低57%（HR=0.43，p＜0.0001）、将OS显著延长（中位OS：11.8个月 vs 6.9个月）、死亡风险显著降低49%（HR=0.51，p＜0.0001）。尿路上皮癌（UC）是最常见的一种膀胱癌类型，发生于膀胱内部和泌尿道其他部位尿路上皮细胞异常生长或无法控制时。据估计，在美国，2021年将有83000人被诊断出患有膀胱癌，其中近90%的诊断结果是UC。转移性UC患者的5年生存率仅为5.5%此次批准，将为先前接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后病情进展的局部晚期或转移性UC成人患者群体提供一种新的治疗选择。TROPHY研究的首席调查员、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心肿瘤学家Scott T.Tagawa教授表示：“只有一小部分患者从先前批准的细胞毒性疗法或免疫疗法中获得长期益处，对于在一线和二线治疗中病情进展的晚期尿路上皮癌患者来说，对治疗方案的需求没有得到满足。Trodelvy在临床研究中观察到的缓解率和耐受性，将为临床医生提供一种有效的新治疗选择，用于治疗接受过多种疗法后病情仍然继续发展的患者。”膀胱癌倡导网络（BCAN）首席执行官Andrea Maddox Smith表示：“在美国，尿路上皮癌病例继续上升，但绝大多数患者的预后仍然相同。膀胱癌患者需要尽可能多的治疗方案，我们很高兴Trodelvy能够成为他们潜在的可行治疗方法。”Trodelvy是一款靶向Trop-2的新型、首创的抗体偶联药物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，药物-抗体比高达7.6:1。Trop-2是一种在许多上皮性肿瘤中频繁表达的细胞表面蛋白，包括转移性三阴性乳腺癌（TNBC）和转移性尿路上皮癌（UC），其高表达与高复发率和低生存率相关。Trodelvy与Trop-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。Trodelvy由Immunomedics公司开发，其专有ADC平台的核心是使用一种新型的链接子，这种链接子不需要酶来释放有效荷载，可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中递送活性药物，从而产生近旁效应（bystander effect）。2019年4月，云顶新耀（Everest Medicines）与Immunomedics签订协议，获得了Trodelvy在大中华区、韩国、蒙古国、东南亚国家和地区的权益。2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。目前，Trodelvy已在美国上市。在欧盟方面，Trodelvy治疗mTNBC最近已进入加速评估。此外，Trodelvy治疗mTNBC在英国、加拿大、瑞士、澳大利亚的监管审查正在进行中。通过合作伙伴云顶新耀，Trodelvy治疗mTNBC也正在接受新加坡的监管审查。Trodelvy也被开发用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌和转移性非小细胞肺癌（NSCLC），对多种实体瘤的额外评估也在进行中。针对TROP2靶点的ADC类药物（包括Trodelvy，sacituzumab govitecan等）已经在仁济泌尿科临床试验中心开始全面招募，有意向的病友可以在张瑞赟医师好大夫网上咨询。以上转载内容来自《卫格健康国外新药》及FDA官网2021年06月07日3684
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彭衍立主治医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 泌尿外科 膀胱癌一旦进入了晚期，治愈的机会渺茫，大多数面临的治疗方案是全身化疗。而化疗则多为顺铂为基础的联合化疗。近年来随着免疫治疗的流行，“K药”、国产PD-1抑制剂等在晚期膀胱癌的治疗中扮演着重要的角色。然而，即使有了这么多好办法，病人生存期大多还是不理想，大多数患者也还是不能满足于那延长的一年多的寿命。那么，除了这些，还能有更多的期待吗？答案是肯定的。 今年年初，国际召开的泌尿生殖系肿瘤研讨会上，研究者Jonathan Rosenberg报告了他的最新研究成果，令人激动不已。 研究（EV-103）纳入了45例晚期膀胱癌患者，这些患者都是不适合用标准方案，也就是顺铂为基础的全身化疗。这批患者接受了恩福单抗（enfotumab vedotin）+K药（pembrolizumab）的联合治疗。确认的应答率达73.4%，包括15.6%完全应答（治疗后肿瘤消失）和57.8%部分应答（治疗后肿瘤缩小30%以上）。 我们知道，临床上，顺铂如果不能用而换用卡铂，应答率仅40%左右。而单药国产PD-1抑制剂或“K药”，应答率更低。因此，恩福单抗联合K药方案效果着实显著。但有人会说，该研究仅纳入了45例患者，是否不足以说明问题呢？ 那么，一项更大规模的三期临床研究正在进行。研究目的是，比较恩福单抗+K药（包含或不包含铂类化疗）方案与吉西他滨+铂类化疗方案，在一线治疗晚期膀胱癌的效果。研究选取的患者，男性居多，占比80%，中位年龄69岁，有一定的健康状况受限，大多数是膀胱癌，占比64%。91%的患者有内脏转移，都是先对来说预后比较差的。 然而，中位随访10.4个月，初步研究数据显示，33例应答的患者中，18例（55%）出现持续应答。并且，88%的患者在第一周期就出现应答。中位无疾病进展期（PFS）是12.3个月。中位生存期（OS）尚未达到。12个月存活率达81.6%。并且，值得一提的是患者对恩福单抗+K药治疗的反应，与PD-L1的表达高低无关，这一点明显优于“K药”等的应用。数据显示，在PD-L1高表达的患者中，总应答率（OSS）为78.6%，而PD-L1低表达的患者中，总应答率为63.2%。 另外，恩福单抗+K药联合治疗，副作用与K药单药治疗类似，并不明显增加不良反应。联合用药的主要不良反应为：疲劳、脱发、周围感觉神经病变。 至此，对于晚期膀胱癌的治疗，恩福单抗+K药的联合治疗无疑给我们广大患者带来美好的期待。 参考： Unprecedented Response Rate in Advanced Bladder Cancer - Medscape - Feb 19, 2020.2020年03月05日2152
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张瑞赟主治医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 泌尿外科 2020年1月，美国FDA宣布，批准默沙东（MSD）公司开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda，治疗特定高风险非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。这些患者携带原位癌（CIS），对卡介苗（BCG）疗法没有响应，不愿或不能接受膀胱切除术。默沙东公司的新闻稿指出，这是获批治疗这类患者的首款PD-1抑制剂。 这一批准是基于名为KEYNOTE-057的多中心单臂临床试验的结果。它包含148名高风险NMIBC患者，其中96名携带对BCG没有响应的原位癌。试验结果表明，在96名对BCG无响应的高危患者中，Keytruda达到41%的完全缓解率（95% CI：31，51），达到完全缓解的患者中，中位缓解持续时间为16.2个月。46%的患者完全缓解时间超过12个月。研究解读： 非肌层浸润性膀胱癌，既患友们所熟知的表浅型膀胱癌，虽然预后较好，但也面临高复发率和进展成浸润性膀胱癌的风险。尤其对于合并有原位癌的患者，即使接受传统的卡介苗灌注，仍有接近一半的患者面临复发和进展而不得不切除膀胱。 PD-1类免疫治疗在研究中已被证明可以显著的控制卡介苗灌注失败后的膀胱原位癌，有超过40%的患者达到了完全缓解，这为相当一部分有强烈保留膀胱意愿的患者提供了机会。 2020年仁济泌尿科将有相关临床试验开始招募，高危非肌层浸润性膀胱癌，尤其是原位癌患者可以持续关注咨询。2020年02月21日2588
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徐冉主任医师 湘雅二医院 泌尿外科 膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。 膀胱尿路上皮癌分为非肌层浸润性尿路上皮癌（Nonmuscle Invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌层浸润性尿路上皮癌。对于新诊断为膀胱癌的患者中有约70%为非肌层浸润性膀胱癌。对于非肌层浸润性膀胱癌患者多采用经尿道膀胱肿瘤电切术，研究发现约31%-78%的非肌层浸润性膀胱癌患者术后出现复发，约1%-45%的患者进展为肌层浸润性膀胱癌。所以术后常规用膀胱灌注治疗预防复发。常用灌注化疗药物包括丝裂霉素、吡柔比星、多柔比星、表柔比星、羟基喜树碱。美国泌尿协会(AUA)和欧亚联盟(EAU)的指南将膀胱癌划分为高危、中危、低危三个危险级别： 由于高危非肌层浸润性膀胱癌进展及复发几率较高，术后膀胱内卡介苗（BCG）灌注治疗是预防复发和进展的最常用方案。然而临床实践过程中我们发现，在接受BCG灌注治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者中约有50%的患者对BCG灌注效果欠佳，我们称之为“卡介苗无应答”（BCG unresponsive）， 除此之外。约70%接受BCG灌注治疗的患者出现局部或者全身的药物不良反应（包括发热、血尿、膀胱炎、膀胱刺激症及全身不适）。这使得患者对于规范接受BCG灌注治疗的依从性大打折扣，指南建议BCG治疗失败的患者接受根治性膀胱全切术（radical cystectomy RC），尽管接受RC手术多数能够取得较好的疗效，但是接受RC手术患者出现术后并发症的概率为19%-64%，约1%-8%的患者死于RC手术。此外，由于接受RC手术后患者的生活质量明显下降，也让很大一部分患者不会选择RC手术。所以寻求新的治疗方法对于这类患者显得尤为重要。 下面就介绍一下目前研究中的对卡介苗不应答的非肌肉侵袭性膀胱癌患者可用的免疫治疗方法以及研究中潜在靶向药物和基于免疫治疗的联合方案。 1、 卡介苗无应答非肌层浸润性膀胱癌的非免疫治疗 对于希望保留膀胱或者不适合行RC手术的患者，传统的单一或联合化疗方案进行了Ⅱ期临床试验，大多数没有得到FDA的批准。戊柔比星是一种脂溶性、半合成的阿霉素类似物，也是是FDA唯一批准的用于卡介苗难治性CIS患者的药物。然而进行Ⅲ期临床试验的研究表明，接受戊柔比星化疗的患者中只有18%的患者对戊柔比星是完全应答的，并且两年内仅有4%的患者保持无疾病状态。 许多研究评估了吉西他滨用于非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗，包括高危膀胱癌患者以及BCG无应答患者。尽管结果因患者和肿瘤特征、剂量和疗程的差异而显得说服力不足。但是一项研究表明58名接受2两个疗程BCG治疗后复发的患者，在接受3个月吉西他滨诱导治疗以及1年的维持治疗后，有47%的患者对吉西他滨完全应答。有21%患者2年内没有复发。45例NMIBC患者，包括41例卡介苗失败患者，在开始诱导24个月后，34%的患者接受吉西他滨联合多西他赛序贯治疗取得成功。此外，有研究发现吉西他滨和丝裂霉素C序贯膀胱化疗可能也是卡介苗难治性NMIBC可行的治疗方案 细胞毒性药物如oportuzumab monatox和BC-819应用于膀胱癌治疗研究中。Oportuzumab monatox是新一代抗体药物。其作用是通过靶定肿瘤细胞来帮助杀伤肿瘤细胞。BC-819是一种应用于膀胱内的基因治疗药物，它包括一个DNA质粒结构，特异性地向表达转录因子H19的膀胱内恶性细胞传递致命的白喉毒素。此外一项正在进行的3期非对照试验的初步结果表明，对于卡介苗无应答的NMIBC患者，Oportuzumab monatox表现出良好的耐受性以及较高的活性。最后，放化疗(放疗和同步化疗的结合方式)可能是NMIBC的另一种保留治疗选择 2、 卡介苗无应答非肌层浸润性膀胱癌的免疫治疗 在NMIBC患者中应用免疫治疗是有生物学和临床基础的。卡介苗在NMIBC中成功应用证明了免疫治疗对这些患者的有效性，并推动研究其他免疫治疗策略以克服卡介苗耐药性。 传统免疫治疗策略，包括重复膀胱内卡介苗治疗、卡介苗+干扰素-a 溴匹立明、血蓝蛋白和MCNA（分枝杆菌细胞壁-DNA复合物），疗效欠佳。 众所周知，基因组和表观遗传的改变是膀胱癌发生的机制，许多改变被认为提供了可能引起强效抗肿瘤免疫反应的新抗原。高级别NMIBC与肌层浸润性和转移性膀胱癌有许多相同的基因组改变。30%的高级别NMIBC存在DNA损伤修复基因改变(如ERCC2、ATM、ATR、BRCA1/2、POLE)，与DNA损伤修复基因完整的高级别NMIBC相比，其突变发生率更高(p2019年12月08日5602
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