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2022年05月29日
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李思明副主任医师 北京肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科 李思明盛锡楠北京大学肿瘤医院近二十年来，晚期前列腺癌的药物治疗取得快速发展，多西他赛为代表的化疗、新型内分泌药物、靶向治疗、核素治疗等不断涌现，近五年来ADT联合多西他赛化疗或新型内分泌治疗在转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）不断高歌猛进，随之而来的是新形势下转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）如何治疗，多种治疗手段的联合是否同样能取得成功，本届美国临床肿瘤学会-泌尿生殖肿瘤年会(2022ASCO-GU)公布了mCRPC的一系列重磅临床研究治疗进展，特别是新型内分泌治疗为基础的联合治疗，毫无疑问，去势抵抗性前列腺癌的治疗再次成为研究热点。一、NHA联合PARP抑制剂大约有20%-30%的mCRPC患者携带同源重组修复（HRR）基因突变，并可能对PARP抑制剂治疗起效；而临床前研究显示AR抑制剂与PARP抑制剂之间具有协同抗肿瘤效应，2018年公布的一项II期临床研究（Study08研究）显示阿比特龙联合奥拉帕利相比较于阿比特龙联合安慰剂在治疗既往多西他赛化疗失败的mCRPC患者中取得了明显的影像学无进展生存时间（rPFS）的改善，且不依赖于患者的HRR状态。今年ASCO-GU会议公布了两项关于新型激素制剂（NHA）联合PARP抑制剂的随机对照3期临床研究，使得PARP抑制剂的联合治疗策略在mCRPC的一线治疗获得成功。1.PROpel研究PROpel研究是一项随机、双盲、对照、3期临床研究，入组初治的mCRPC患者，按1:1的比例随机分配至阿比特龙联合奥拉帕利治疗组（399例）和阿比特龙联合安慰剂对照组（397例）。具体用药为：阿比特龙1000mgQd；奥拉帕利或安慰剂300mgBid。主要研究终点为研究者评估的影像学无进展生存时间（rPFS），次要研究终点包括总生存时间（OS）等。结果显示：联合组共入组399例患者，对照组入组397例；两组基线特征大致平衡，两组包含的HRR突变患者比例分别为27.9%和29.0%。与对照组相比，一线阿比特龙联合奥拉帕利治疗显著延长了rPFS（24.8vs16.6个月；HR=0.66，95%CI：0.54–0.81；PP=0.004）、至二线治疗进展时间（PFS2：HR=0.69，95%CI：0.51–0.94，P=0.0184）等方面的HR数据优势提示联合治疗组能够取得长期获益，不过还需要等待最终的OS结果。此外，联合组的ORR较对照组提高了约10%（58.4%vs.48.1%，P=0.0409）。不良事件（AE）方面，联合组的AE数据整体略高于对照组，其中≥3级的AE发生率为47.2%vs.38.4%，主要为≥3级贫血（15.1%vs.3.3%）；联合组的生活质量评分与对照组无明显差异。从PROpel研究结果可以看到，其对照组阿比特龙单药的rPFS（16.6个月）再次重复了COU-AA-02研究阿比特龙组的rPFS（16.5个月）数据，阿比特龙单药一线治疗的疗效得到验证。此外，PROpel研究的意义不仅在于通过阿比特龙与奥拉帕利联合方案一线治疗将患者的rPFS显著提高（24.8个月），更重要的意义在于这种联合治疗不需要检测患者的HRR状态，这与PROfound研究截然不同，后者仅在HRR突变的mCRPC患者人群中证实了奥拉帕利的疗效。显然，PROpel研究带来的mCRPC全人群应用的临床意义巨大。当然，在国人中使用PARP抑制剂后贫血等不良事件的发生率不低，虽然PROpel研究应用的该联合方案安全可靠，但中国患者是否能够耐受这种联合方案治疗，尚需临床实践来验证。2.MAGNITUDE研究MAGNITUDE研究是另外一项关于NHA联合PARP抑制剂联合用于mCRPC一线治疗的随机、双盲、对照3期临床研究。不同于PRPpel研究，研究入组的mCRPC患者先应用HRRBM+panel（包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）进行HRR状态检测，区分为HRRBM+队列（预计400例）和HRRBM-队列（预计600例），患者进入各自队列之后再按照1:1的比例随机分组至阿比特龙联合尼拉帕利组或者阿比特龙联合安慰剂对照组进行一线治疗，具体用药为：阿比特龙1000mgQd，尼拉帕利或安慰剂200mgQd，强的松5mgBid治疗。主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估的rPFS，次要研究终点包括：至开始化疗的时间、至症状进展的时间、OS、至PSA进展时间和客观缓解率（ORR）等。MAGNITUDE研究制定了非常独特的统计分析计划：对于HRRBM-队列在入组200例患者时要求统计疾病进展事件（包括影像学进展，或PSA进展，或死亡，以先发生的事件为准），并进行无效分析，来决定HRRBM-队列是否继续入组；而对于HRRBM+队列，则进一步区分BRCA1/2突变亚组（患者人数约占全队列的50%），并要求先进行BRCA1/2突变亚组的统计学分析，如果发现统计学意义，则进一步对全HRRBM+队列进行统计。结果在HRRBM-队列入组了233例患者时，无效分析发现HRRBM-队列患者无法从阿比特龙联合尼拉帕利治疗组中获益，两组的PFS数据无差异（HR=1.09，95%CI：0.75-1.59），从而在独立评审委员会的要求下终止了HRRBM-队列的入组。最终HRRBM+队列共入组了423例HRR+的mCRPC患者，其中阿比特龙联合尼拉帕利组212例，阿比特龙联合安慰剂组211例。两组都有约23%左右的患者在入组前使用过阿比特龙一线治疗。联合治疗组的骨转移（86.3%vs.80.6%）和内脏转移（24.1%vs.18.5%）患者略高于对照组，两组的BRCA1/2突变患者分布大致相当（46.3%vs.43.6%），其它基线特征也基本相似。中位随访时间为18.6个月。按照预设的统计分析计划，MAGNITUDE研究先进行了BRCA1/2突变亚组的分析。结果显示：阿比特龙联合尼拉帕利治疗组的rPFS（BICR评估）显著优于对照组（16.6vs.10.9个月；HR=0.53，95%CI：0.36-0.79；P=0.0014）；联合组患者的疾病进展或死亡风险下降47%。于是按计划进入到了HRRBM+队列的统计分析。HRRBM+队列分析结果显示：联合治疗组和对照组的中位rPFS（BICR评估）差距缩小，但仍有显著性差异（16.5vs.13.7个月；HR=0.73，95%CI：0.56-0.96；P=0.0217），联合组患者的疾病进展或死亡风险降低了27%。而各亚组分析也基本显示了联合治疗组的获益。目前，MAGNITUDE研究在HRRBM+队列中观察到了27%的患者死亡，但OS数据尚不成熟，两个治疗组的中位OS均未达到。此外，联合治疗还延长了至开始化疗的时间，不论是在HRRBM+全队列（未达到vs.26.0个月；HR=0.59，95%CI：0.39-0.89；P=0.0108），还是在BRCA1/2亚组中（未达到vs.26.0个月；HR=0.58，95%CI：0.33-1.01；P=0.0495）。在HRRBM+全队列中，两个治疗组的至PSA进展时间差异显著（18.5vs.9.3个月；HR=0.57，95%CI：0.43-0.76；P=0.0001）；而BRCA1/2亚组也同样观察到这样的差异（未达到vs.9.2个月；HR=0.46，95%CI：0.30-0.69；P=0.0002）。联合组的ORR明显高于对照组：HRRBM+全列队，60%（CR22%）vs.28%（CR11%），PP=0.035。联合组的药物相关AE的发生率（76.4%vs.55.0%）和3-4级AE（67.0%vs.46.4%）的发生率均更高；此外，联合组因AE发生剂量减量的比例也高于对照组（19.8%vs.3.3%）。3.阿比特龙联合PARP抑制剂是否能够作为mCRPC治疗的一线治疗？目前转移性去势抵抗性前列腺癌一线治疗选择包括新型内分泌治疗、多西他赛化疗、氯化镭核素等治疗，随着这两项研究成功证实NHA联合PARP抑制剂获得成功，毫无疑问，转移性去势抵抗性前列腺的一线治疗必然发生改变。是不是所有患者都要接受这个方案，还有必要开展HRR状态的检测吗？从这两项研究的设计来看，有许多雷同之处，比如均采用了rPFS作为主要研究终点，而不是传统上将OS作为主要研究终点，这样的研究设计对于mCRPC的临床研究是否能够广为接受，比较对于晚期肿瘤患者，生存数据才是硬道理，特别是mCRPC的研究，并不需要很长的随访时间。目前这两项临床研究的生存随访数据即使是由于事件数量太少，初步OS随访并未取得显著性差异，但生存获益的改善对于mCRPC将具有更强的说服力，因此长期生存随访的数据对于临床决策更为重要。而两项研究的不同之处，对于回答mCRPC仍然是否需要基因检测做了很好的互为验证。PROpel研究似乎囊括了所有的mCRPC，无论HRR状态，而MAGNITUDE研究专门设置了HRR+队列和HRR-队列进行了分层。从PROpel研究的亚组分析以及MAGNITUDE研究HRR+队列均证实HRR+患者从阿比特龙联合PARP抑制剂治疗中获益，而对于HRR阴性的患者，MAGNITUDE研究中联合治疗未能获益，而PROpel研究的亚组分析显示HR为0.76，虽然统计学可信区间上限小于1，但足以说明获益的显著性受到影响，因此基因检测对于mCRPC进行联合治疗的精准筛选仍然很重要。至于同样为PRAP抑制剂，两个大型临床研究未能取得一致的结论，有很多原因，毕竟不同的研究设计，不同的PRAP抑制剂，特别是受试者人群的差异性，影响了结果。MAGNITUDE研究的设计虽然更为严谨，设定的主要研究终点是独立评审委员会的rPFS以及复杂的统计学设计，至于MAGNITUDE研究中设置了高比例的BRCA1/2亚组，再次证实了BRCA突变患者对于PRAP抑制剂的治疗价值。虽然这两项临床研究均取得了阳性结果，但对于激素敏感性前列腺癌的治疗，无论是阿比特龙还是恩杂鲁胺以及阿帕他、达罗他胺治疗的前移，其实影响了后线CRPC治疗对于NHA的选择，而这两项研究均选择了阿比特龙联合，这就导致了既往阿比特龙治疗的患者，CRPC治疗后联合PRAP抑制剂能否进一步获益成为疑问，大部分人或许认为不应该再选择阿比特龙的治疗，这两项临床研究的基线数据并未披露相关HSPC阶段的治疗情况，但今年的另外一项mCRPC的研究，回答了类似的问题，就是新型内分泌治疗序贯至CRPC仍有可能获益。二、NHA联合化疗NHA失败后二线换用化疗或其它NHA药物治疗是mCRPC的常规治疗选择。然而临床前研究以及临床研究发现，NHA序贯多西他赛化疗可能限制化疗疗效。因此PRESIDE研究就尝试在一线恩杂鲁胺失败后，二线继续恩杂鲁胺并联合多西他赛化疗。寄希望于恩杂鲁胺的继续给药能够维持对应答肿瘤的控制，同时多西他赛又能作用于那些耐药的克隆亚群。该研究结果在今年的ASCO-GU中作为口头报道进行了公布。PRESIDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期临床研究，用于评价未经化疗的mCRPC患者恩杂鲁胺治疗进展后继续恩杂鲁胺联合多西他赛化疗对照单纯多西他赛化疗的疗效。纳入未经化疗的mCRPC患者进入第一阶段的恩杂鲁胺治疗（160mg口服，每日1次），满足“治疗后第13周PSA较基线下降≥50%并在之后出现PSA或影像学进展”条件的患者进入第二阶段，并按1:1的比例随机分配至联合治疗组，具体方案为：恩杂鲁胺160mgQd，多西他赛75mg/m2Q3w，强的松10mgQd；或对照组，具体方案为：安慰剂160mgQd，多西他赛75mg/m2Q3w，强的松10mgQd；直至疾病进展。主要研究终点为第二阶段的PFS（定义为rPFS、或明确的临床进展、或死亡），次要研究终点为第二阶段的至PSA进展时间（定义为PSA升高≥25%或者绝对值升高≥2ng/ml）以及PSA缓解率、ORR。结果显示，第一阶段入组687例患者，第二阶段入组273例患者，实际治疗者271例；其中联合治疗组136例，对照组135例。联合治疗组患者的基线中位PSA水平高于对照组（36.9ug/Lvs.28.1ug/L），两组的其它基线特征基本平衡。第一阶段的恩杂鲁胺中位治疗时间为62.6周（14.6个月），第二阶段的恩杂鲁胺和安慰剂的中位治疗时间分别为36.1周（8.4个月）和30.1周（7.0个月）。第二阶段中恩杂鲁胺联合化疗组的PFS显著优于单纯化疗组（9.53个月vs.8.28个月；HR=0.72，95%CI：0.53–0.96；P=0.027）。ECOG、年龄、Gleason评分、内脏转移、基线PSA状态等各亚组分析均可见联合治疗组的PFS获益。软组织转移似乎更能从联合治疗组获益（HR=0.42；95%CI：0.22-0.81）。相比于对照组，联合组还显著延长了至PSA进展时间（8.44vs.6.24个月；HR=0.58；95%CI=0.41-0.82；P=0.002），并提高了第13周的PSA50缓解率（38.2%vs.24.4%）。两组的ORR分别为31.6%和25.9%，联合治疗组更高，但无统计学差异（P=0.142）。而AE方面，联合组与单药化疗组并未太多显著差异。PRESIDE研究结果提示，一线恩杂鲁胺治疗失败后，二线继续恩杂鲁胺并联合多西他赛化疗的疗效优于二线单纯多西他赛化疗，且联合治疗并未明确增加毒性；这为新型内分泌治疗失败后继续序贯原内分泌治疗基础上联合多西他赛提供了新的思路，同时也提示如果不序贯原有NHA，换用其他NHA是否依然有效呢，依然需要更多的临床数据来进一步支持。三、NHA联合免疫治疗去年ASCO-GU公布的两项免疫联合治疗的临床研究结果引人关注，分别是CheckMate9KD研究的队列B和KEYNOTE-365研究的队列B，均使用PD-1单抗联合多西他赛治疗既往未化疗的mCRPC患者，获得了不错的rPFS和OS数据，这种免疫联合治疗被认为是突破免疫单药治疗疗效不佳的利器。今年的ASCO-GU又公布了KEYNOTE-365研究的队列D数据。KEYNOTE-365研究是一项针对既往未化疗的mCRPC患者的1b/2期临床研究，分为A、B、C、D三个联合治疗队列，队列D为帕博利珠单抗联合阿比特龙治疗，具体用药为：帕博利珠单抗200mgQ3w（最多2年）+阿比特龙1000mgQd+泼尼松5mgBid。主要研究终点为：安全性、BICR评估的ORR和PSA缓解率（定义为治疗后PSA较基线下降≥50%）；次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、PCWG3标准评价的rPFS、OS、至PSA进展时间、骨转移和软组织转移的影像学进展时间。结果显示：队列D共纳入103例患者，其中36.9%的患者具有可测量病灶，26.2%的患者既往接受过恩杂鲁胺治疗。总体PSA50缓解率为60.2%，并有78.6%的患者出现PSA下降。37例具有可测量病灶的患者中，总体ORR为16.2%（包括1例CR和5例PR）；其中既往接受过恩杂鲁胺治疗者的ORR为7.7%；未接受过NHA治疗者的ORR为21.7%。PCWG3标准评价的中位rPFS为15.1个月（12个月rPFS率为54.9%），中位PSA进展时间为11.1个月，中位骨转移进展时间为18.1个月，中位OS未达到（12个月的OS率为82.9%）。90.3%的患者出现治疗相关性AE，其中36.9%为3-5级AE。KEYNOTE-365研究队列D结果提示：阿比特龙联合帕博利珠单抗治疗对于既往接受过恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者的疗效似乎差强人意；但对于既往未接受过NHA治疗的mCRPC患者（即一线治疗）产生的ORR（21.7%）和DCR（57.3%）数据尚可，而全队列的总体PSA缓解率（60.2%）、中位rPFS（15.1个月）和中位骨转移进展时间（18.1个月）数据则令人鼓舞。希望后续能看到相应的3期临床研究开展。四、新型NHA不断探索目前被大家普遍接受的前列腺癌ADT耐药的主要机制是低雄激素水平下AR信号传导通路的重新激活，包括AR的扩增/过表达、相关基因突变、共调节因子活性改变、配体活化、类固醇激素受体的过表达等。阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺等AR抑制剂已经改变了晚期前列腺癌的临床实践，但是对于AR抑制剂的研发脚步并未停歇。近年来，多项新型AR抑制剂的早期临床研究结果陆续报道，值得关注。今年ASCO-GU的RapidAbstractSession就公布了两种新型AR抑制剂的研究结果。1.ARDENT研究ARV-110是一种口服的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，能选择性地针对AR靶点。本次ASCO-GU报道的ARDENT研究是一项应用ARV-110治疗mCRPC的1/2期研究。在1期研究中，既往接受过≥2种NHA（恩扎鲁胺和/或阿比特龙）治疗后进展的mCRPC患者接受ARV-110治疗（3+3剂量递增设计）。主要终点是评估ARV-110的安全性，并选择推荐的2期研究治疗剂量（RP2D）。在2期扩展研究中，既往接受过1-2种NHA±化疗的mCRPC患者被分配至3个生物标记物亚组：1）ART878和/或H875突变，2）ARL702H突变或AR-V7，以及3）野生型AR或其他AR改变。另有一个与标志物无关的第4亚组，根据既往治疗史而定义，包括：既往≤1线治疗、只接受过1种NHA治疗、未接受过化疗。主要终点是评估ARV-110的抗肿瘤活性。结果显示：195例患者入组，包括1期患者71例和2期患者124例。经1期确认420mgQd的剂量被选为RP2D，进入2期研究。在28例ART878A/S和/或H875Y突变的亚组中，PSA50缓解率和PSA30缓解率分别高达46%和57%。当然在其它标志物亚组中也能观察到PSA50缓解。在该亚组7例可进行RECIST评估的患者中，有6例肿瘤缩小，包括2例确认PR。该研究在既往重度治疗（包括NHA）后的mCRPC患者中证实了ARV-110的抗肿瘤活性，并发现ART878A/S和/或H875Y突变患者是ARV-110治疗的潜在优势人群。2.CYPIDES研究ODM-208是一种新型、口服、非甾体、选择性CYP11A1抑制剂，是类固醇生物合成的限速酶。ODM-208能抑制激活AR信号通路的所有类固醇激素及其前体的产生。CYPIDES是一项1/2期研究，纳入了既往接受过NHA以及紫杉类化疗的mCRPC患者，接受ODM-208+激素替代治疗。研究终点包括剂量限制性毒性（DLT）、PK/PD数据、PSA和RECIST缓解率，以及探索性分子分析。结果显示：目前有44例患者接受了ODM-208治疗。其中，55%的患者接受过阿比特龙以及恩杂鲁胺治疗，所有患者都接受过≥1种紫杉类化疗。在ODM-208开始治疗4周后，几乎所有患者的血清睾酮以及血清DHEA硫酸盐、雄烯二酮等其它雄激素均检测不到。可评估患者的PSA50缓解率为32%，而在AR配体结合域（LBD）突变的患者中，PSA50缓解率达到了68%，并观察到长期缓解（＞6个月）。CYPIDES研究提示新型AR抑制剂ODM-208在阻断类固醇激素产生上具有显著效果。与ARDENT研究类似，CYPIDES研究也在特异性AR突变的患者中观察到了更好的抗肿瘤疗效，目前2期扩大研究仍在进行中。五、CAR-T细胞免疫疗法CAR-T细胞免疫在成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗之后，开始在实体瘤治疗上逐渐突破。但实体瘤的肿瘤微环境给CAR-T疗法带来了挑战，如何特异性的识别肿瘤细胞进行免疫杀伤也是一个难题。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种位于细胞膜上的跨膜糖蛋白，在前列腺癌中特异性高表达，也因此成为核素治疗、抗体偶链药物治疗、细胞免疫治疗如CAR-T疗法等治疗前列腺癌的首选靶标。近几年的ASCO-GU均有前列腺癌CAR-T疗法的报道，今年数量尤多，也体现前列腺癌细胞免疫治疗的逐渐热门。P-PSMA-101是一种针对PSMA的自体CAR-T疗法，携带干细胞记忆T细胞（Tscm）。P-PSMA-101在临床前难治性小鼠前列腺癌模型中能够完全消除肿瘤。今年ASCO-GU报道了P-PSMA-101治疗的1期研究数据。研究纳入NHA治疗或化疗后，或不适合NHA及化疗的mCRPC患者。在给予患者淋巴细胞删除性化疗后进行P-PSMA-101输注。该研究目前治疗了10例既往重度治疗的患者。有7例患者治疗后出现了PSA下降，包括3例下降＞50%，1例下降＞99%。4例患者在治疗前后进行了FDG和PSMA-PET检查，3例出现异常摄取的完全消退，并得到骨扫描和CT扫描以及循环肿瘤细胞检测的证实。有1例患者治疗后肿瘤活检证实存在P-PSMA-101CAR-T细胞的浸润以及肿瘤细胞的消除（pCR）。6例患者出现细胞因子释放综合征（CRS），仅1例≥3级的CRS。前列腺干细胞抗原（PSCA）也是一种存在于前列腺细胞膜外表面的膜蛋白，但在正常细胞表面较少表达。今年报道的另一项CAR-T细胞治疗1期研究选择PSCA作为靶点，利用PSCA-41BB共刺激CAR-T细胞治疗既往NHA失败的mCRPC患者共12例。结果有7例疾病稳定，4例CRS，均为1-2级，显示了初步的疗效和安全性。当然，这些是我们看到安全性表现较好的CAR-T研究，也有不尽如人意的；今年的另一项1期研究（CART-PSMA-02）就出现2例患者死亡的报告，目前已经关组。这提示我们CAR-T细胞免疫疗法还存在诸多问题亟待解决，包括细胞因子风暴、治疗脱靶问题、通用型和非通用型CAR-T之争等。六、小结无论是PROpel、MAGNITUDE，还是PRESIDE、ACIS研究，虽然针对的是一二线治疗的不同mCRPC人群，但均为NHA联合治疗的大型3期临床研究，不难看出NHA联合治疗已经成为mCRPC治疗的主流，这与近年来晚期前列腺癌药物治疗的发展趋势一致。今年ASCO-GU中，mHSPC领域也有一项口头报道的大型3期临床研究（ARASENS），将NHA（达罗他胺）联合多西他赛化疗，相比于单纯多西他赛化疗显著改善了OS。恩杂鲁胺在mHSPC方面也加快了步伐，一项应用恩杂鲁胺联合PARP抑制剂（Talazoparib）一线治疗mHSPC的2期临床研究（ZZFIRST）已经开展。由此可见，转移性前列腺癌以NHA为基础的联合治疗格局已经形成。而越来越多的临床研究发现新型NHA的疗效与某些AR突变相关，这也使得今后的NHA治疗向着更精准化的方向发展。同时，CAR-T细胞免疫疗法也承担着新的治疗希望。相对令人困惑的是，在NHA联合治疗前移的情况下，原有的NHA单药或化疗等标准治疗被取代，一旦NHA联合治疗失败，那么后线治疗该如何进行？这可能又是一个新的课题。七、参考文献[1]JamesND,SpearsMR,ClarkeNW,etal.SurvivalwithNewlyDiagnosedMetastaticProstateCancerinthe“DocetaxelEra“:Datafrom917PatientsintheControlArmoftheSTAMPEDETrial(MRCPR08,CRUK/06/019).EurUrol.2015.67(6):1028-1038.[2]YuanX,CaiC,ChenS,ChenS,YuZ,BalkSP.Androgenreceptorfunctionsincastration-resistantprostatecancerandmechanismsofresistancetonewagentstargetingtheandrogenaxis.Oncogene.2014.33(22):2815-25.[3]BeerTM,ArmstrongAJ,RathkopfDE,etal.Enzalutamideinmetastaticprostatecancerbeforechemotherapy.NEnglJMed.2014.371(5):424-33.[4]RyanCJ,SmithMR,FizaziK,etal.Abirateroneacetateplusprednisone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郑伏甫主任医师 中山一院 泌尿外科 最新研究成果 前列腺癌的治疗有手术、放、化疗、内分泌治疗、同位素治疗、免疫治疗等手段，每种治疗方式各有优劣，随着最新药物的进展、微创外科手术及新兴放疗技术的进步对临床治疗产生了积极的影响；另外随着基因检测的技术应用和改进对个体化和精准治疗提供了根据和可能。分享几个有关前列腺癌的几个最新研究成果。 1 前列腺癌流行病学 2021年美国泌尿外科学会（AUA）东南部虚拟会议（SES）上，来自美国奥克拉荷马大学健康科学中心的Dr.Michael Cookson主持了Ballenger专题，指出2021年，每8位男性中就会有1位患上前列腺癌，预计248530位男性将诊断出前列腺癌，美国前列腺癌患者将共计310万例，每15分钟就有一位美国人会死于前列腺癌（每天因前列腺癌而死亡的人数>93人），而且仅仅2021年就会有34130位男性死于前列腺癌。 前列腺癌患者发病年龄较大，大多数为60岁以后。对于80~90岁的超高龄患者，除癌症本身因素导致疾病进展外，患者的身体状况也会导致自身死亡，因此这一人群具有的年龄特征有重要的临床意义。高龄患者还有很多共病因素，主要表现为由衰老导致的心、肝、肾功能下降，以及常见的代谢性疾病等因素均会影响患者的生存和治疗选择。因此，对于高龄前列腺癌，尤其是肿瘤是低危的患者，药物选择的首要考量因素为安全性，治疗方式选择需要慎重。当选择激进的治疗方式，如内分泌联合其他治疗方案时，需要考虑联合用药的毒副反应。虽然激进的治疗方式会延长患者的PFS、OS，CSS，但超高龄前列腺癌患者的相对生存率显著高于病因特异性生存，这与药物治疗的选择受限有很大关联。 2 基因检测在前列腺癌诊疗中的应用 关于前列腺癌的诊断和治疗，越来越倾向于个体化和精准化，通过基因检测，不仅可以了解基因突变在一些患者肿瘤发生发展中的作用，也可以部分解释患者得肿瘤的病因以及预后如何，为进一步新的治疗方式选择带来帮助。 EAU、NCCN以及CSCO前列腺癌指南中指出，对于BRCA 1或2的突变患者，即使是极低危，也需要进行积极治疗。而局部高危或极高危以及局部进展淋巴结阳性、甚至转移性激素敏感的前列腺癌（mHSPC）的患者，无论年龄及家族史，应提供遗传咨询和体系基因检测。当患者进入转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，除了使用影像学检查来评估转移性疾病的程度外，还应提供肿瘤种系和体系基因检测，包括DNA损伤修复缺陷基因和微卫星不稳定检测，以上信息能够为患者的靶向治疗、预后或遗传咨询提供帮助。 基因检测可以了解前列腺癌的预后，诸如MMR基因和TP53突变可能与骨以外其他部位的转移风险相关，影响包括内脏转移、淋巴结转移以及CRPC患者的生存。RB1是神经内分泌前列腺癌的分子特征，MSI阳性肿瘤与无骨转移（内脏转移、淋巴结转移等）的局部受累相关，HOXB13基因突变与遗传的关系等等。 评估治疗方案的疗效，寻求积极的治疗方式；指导及修改治疗方案，例如PARP抑制剂可应用于BRCA1、BRCA2、ATM、CDK4等DNA重组修复基因突变的患者，PI3K/AKT通路抑制剂ipatasertib可用于PTEN功能缺失的mCRPC患者。最新的Decipher GC分析显示，在RP术后是进行挽救性放疗还是辅助性放疗方面，GC与临床进展生存率和使用辅助ADT相关联，因此基因检测可为后续治疗提供一个很好的帮助。 但目前基因检测仍然存在问题，包括基因检测范围，是否每个患者都进行全面系统的基因检测？临床实际需求的一个组合式基因检测，如已报道的17基因或12基因组合是否能真正替代全基因组？此外，在检测结果和方法上，目前没有标准化，导致结果存在差异性。在检测标本方面，虽然EAU有报道，组织学和血液学的检测一致性可达到81%，但剩余的20%结果不一致如何解释？组织学检测和血液学检测哪个更为准确仍需探讨。在对原发病灶和转移病灶进行基因检测时，同样存在结果不一致的困惑。虽然基因检测还有很多问题需要解决，但其前景依然非常美好。 3：高危前列腺癌 ISUP 5级或Gleason评分8~10分是肿瘤特异性生存（CSS）最强的预测因子。其他因素，包括TNM分期中的淋巴结阳性、包膜外、精囊以及膀胱颈侵犯，手术切缘阳性，术后生化复发，术前PSA水平以及特殊类型的分子分型等基因检测结果，均与患者预后相关。ISUP 5级的患者中，有5+5、5+4和4+5三种类型；虽然同样是5级，但三组之间的临床预后却有着明显不同，所以使我们对不同分层的患者需要考虑不同的治疗方案。传统的局限性前列腺癌危险度分层，仅分为粗糙的低、中、高三级，而在高危患者中再进行细分的研究比较少。近年，在低危组中又细分出极低危——ISUP 1级或Gleason评分6分，对于此类特征患者，可以考虑积极监测、密切随访，待进展后再进行挽救性治疗，也可以获得较长的OS和较高的CSS，避免对无临床意义前列腺癌的过度治疗。对高危组，尤其是极高危患者中，不同PSA水平如大于100 ng/ml、50 ng/ml或20 ng/ml的预后不用，T3和T4人群、N0和N1人群甚至淋巴结阳性个数的不同，患者的生存结局都有差异。对5+5、5+4和4+5三个分组的患者，治疗方式是激进还是保守，最终还需要根据随机对照研究（RCT）结果来进行选择。 前列腺癌本身的异质性较大，如特殊病理类型如导管内癌、神经内分泌癌以及PTEN、RB1等特殊基因突变往往提示预后不良。因此当5分结构中出现上述特征，则对患者需要考虑更加积极的治疗。总之，5分前列腺癌的进展较快，虽然前列腺癌常常被认为是“惰性”肿瘤，但我们需重视合并5分结构的前列腺癌患者。 4 PSMA-PET 作为新型影像学评估手段，不仅为我们提供了更加精准的诊断，也为我们的治疗提供了很大帮助。68Ga-PSMA-PET/CT作为新型的影像学评价指标，越来越被临床接受，并有可能代替传统的影像学评估。2021 EAU指南中明确指出，68Ga-PSMA-PET/CT 在前列腺癌疾病分期和影像学治疗的评估中，都远远优于传统的MRI、CT或SPECT，68Ga-PSMA-PET/CT当前最常用的场景为RP术后的BCR评估。由于BCR的PSA水平很低，传统的影像学很难发现病灶或疾病进展，而68Ga-PSMA-PET/CT可发现很多小病灶及微转移。在RP后PSA 0~0.19、0.2~0.49、0.5~0.99、1~1.99和＞2 ng/ml的5个不同区间，68Ga-PSMA PET/CT阳性率为33%、46%、57%、82%、和97%。在放疗病灶的定位中，68Ga-PSMA-PET/CT也有用武之地，在发现准确的病灶后，采用较小的放射剂量可以减少对周围脏器的损伤，并且减少放疗副作用。 既往争论的一个焦点话题为nmCRPC患者到底有无转移灶，通过68Ga-PSMA-PET/CT，发现98%的nmCRPC患者存在远处转移，这对我们的治疗选择非常有意义，通过对病期的重新定义，产生了治疗理念的变化，甚至对寡转移或多发转移进行进一步评估，为治疗方案选择和疗效评估提供更多参考。 在RP后BCR病灶检出率方面，对辅助放疗、挽救性放疗、辅助内分泌治疗、辅助化疗等治疗选择，68Ga-PSMA-PET/CT均有很大帮助。EAU会议报道结果显示，28.3%高危患者发现前列腺外PSMA-PET阳性病灶，提示68Ga-PSMA-PET/CT对高危前列腺癌患者有极大的临床应用价值，这也解释了部分高危“局限性”患者预后不佳、进展较快的原因。相信在高危和极高危人群中， 68Ga-PSMA-PET/CT的应用会越来越广泛。在不同的几种示踪剂PET比较中，传统的FDG-PET在前列腺癌的应用价值有限，但监测神经内分泌肿瘤患者转移，尤其是软组织的转移情况有一定帮助。18F-NaF- PET可增加骨转移灶检测的敏感性，显著高于传统骨扫描， 11C-Choline-PET仅对淋巴结检测有作用，但两种示踪剂标记的PET诊断效能仍低于68Ga-PSMA-PET。 EAU报道结果证实，20%患者存在术前PSMA-PET/CT影像学假阴性的情况，提示当前没有一项影像学评估手段是完美的，但总体而言，PSMA-PET/CT对前列腺癌微小病灶的检测精准度更高，包括病灶个数、位置、肿瘤扩散程度如包膜外、精囊侵犯以及淋巴结转移个数等。针对不同部位的病灶，除PSMA-PET/CT外，还需要结合其他检测手段进行评估。PSMA-PET/CT在本研究中的阳性检查率已达80%，阳性预测值可以达到0.84~0.92，在该基础上，采取联合检测方式可能对优化治疗方案有所帮助。 5 VISION研究 PSMA对前列腺癌领域有革命性的影响，已从诊断深入到治疗。VISION研究评估了靶向性放射配体疗法（RLT）在前列腺癌中的应用，是一项治疗PSMA-PET扫描阳性、既往使用化疗±雄激素受体通路抑制治疗后发生进展的mCRPC患者的Ⅲ期临床试验。前列腺癌很多新型治疗方式均是从mCRPC阶段开始不断前移，PSMA作为前列腺癌成像和治疗的分子靶点，其对临床的诊疗意义日益受到关注，177Lu-PSMA-617以高亲和力与细胞膜上的PSMA结合，可杀灭前列腺癌细胞及其邻近细胞。 研究结果显示，相较于SOC组，177Lu-PSMA-617+SOC组延长rPFS（较SOC组：8.7 vs. 3.4个月；HR 0.40）；并且延长OS（较SOC组：15.3 vs. 11.3个月；HR 0.62）。并且显著降低PSA水平（PSA水平下降≥50%的患者占比：46% vs. 7.6% ）。安全性上，177Lu-PSMA-617+SOC组的TEAE发生率高于SOC组（85.3% vs. 28.8%），主要不良事件为疲劳、骨髓抑制、口干、恶心呕吐、贫血等，以1/2级为主，总体耐受性尚可。 未来177Lu-PSMA-617可作为mCRPC患者的一种新型治疗选择潜力巨大，尤其对于伴有基础疾病或高龄的患者，在兼顾疗效与安全性的同时，结合基因检测等精准诊断手段，为mCRPC的诊疗带来具有革命性的优化，切实地提高患者的生存获益。177Lu-PSMA-617是否可与其他治疗方案联合可以进一步延长OS，177Lu-PSMA-617在mHSPC阶段是否有疗效等问题期待更多后续的RCT研究结果来解答。 与177Lu-PSMA-617作用机制类似的治疗，如225Ac在今年ASCO也有相近报道，225Ac作为α发射器，相比较于β发射器效能高但射程短，有可能进一步提高mCRPC的疗效。总体而言，RLT已成为mCRPC治疗中临床医生的又一选择，相信会像新型内分泌治疗一样，从mCRPC到mHSPC，再到高危局部进展期新辅助治疗等方面不断有所突破。 总之，前列腺癌的诊断与治疗任重而道远！2021年08月21日1730
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胡明球主任医师 上海市第一人民医院蚌埠医院 泌尿外科 指南[Initial Management of Noncastrate Advanced, Recurrent, or Metastatic Prostate Cancer: ASCO Guideline Update非去势晚期、复发性或转移性前列腺癌的初始治疗：ASCO 指南更新]J Clin Oncol. 2021 Jan 26; JCO2003256.【推荐】多西他赛、阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺，分别与雄激素剥夺疗法（ADT）联合使用，代表了转移性非去势前列腺癌的四种不同的治疗标准。应为转移性非去势前列腺癌患者，包括既往接受过治疗但尚未进展的患者提供 ADT 联合多西他赛、阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺治疗。目前，尚不能推荐任何上述药物特定的联合治疗或序贯治疗。对于接受过放疗的非去势局部晚期非转移性前列腺癌患者，应考虑 ADT 联合阿比特龙和泼尼松治疗，而非单纯去势治疗。对于最初表现为非去势局部晚期非转移性疾病，既往未接受过局部治疗且不愿意或不能接受放疗的患者，可立即给予 ADT。间歇性 ADT 可用于高危生化复发的非转移性前列腺癌患者。积极监测可用于低危生化复发的非转移性前列腺癌患者。专家组目前不支持在非去势患者中使用微粒化的醋酸阿比特龙或 250 mg 剂量的阿比特龙与低脂早餐同服。更多信息请访问www.asco.org/genitourinary-cancer-guidelines局限性前列腺癌[Focal Boost to the Intraprostatic Tumor in External Beam Radiotherapy for Patients With Localized Prostate Cancer: Results From the FLAME Randomized Phase III Trial.局限性前列腺癌患者体外放疗中前列腺内肿瘤的局灶增强：FLAME 随机 III 期试验结果]J Clin Oncol. 2021 Jan 20; JCO2002873.【目的】本研究探究了体外放疗对肉眼可见肿瘤的局灶增强是否能提高局限性前列腺癌患者的生化无疾病生存期（bDFS）。【患者和方法】这项 III 期、多中心、随机对照试验在 2009 年至 2015 年期间纳入 571 例中高危前列腺癌患者。标准治疗组的患者接受整个前列腺 77 Gy（分数为 2.2 Gy）的治疗。局灶增强组对多参数磁共振成像上可见的前列腺内病灶同时给予高达 95 Gy（分数达 2.7 Gy）的额外整合聚焦增强治疗。主要终点是 5 年 bDFS。次要终点有前列腺癌特异性生存期、总生存期、毒性和健康相关的生活质量等。【结果】中位随访时间为 72 个月。与标准组相比，局灶增强组的 bDFS 显著提高（HR 0.45， P<0.001）。5 年 bDFS 分别为 92% 和 85%。未观察到两组之间前列腺癌特异性生存期和总生存期的差异。标准组 ≥ 2 级的后期泌尿生殖道和胃肠道毒性累积发生率分别为 23% 和 12%，而局灶增强组分别为 28% 和 13%。对于作为健康相关生活质量的后期毒性，两组的差异无统计学意义。【结论】对于前列腺内肿瘤的局灶增强改善了中高危局限性前列腺癌患者的 bDFS，而对毒性和生活质量无显著影响。 [Prostate-Only Versus Whole-Pelvic Radiation Therapy in High-Risk and Very High-Risk Prostate Cancer (POP-RT): Outcomes From Phase III Randomized Controlled Trial.仅前列腺放疗与全盆腔放疗用于高危和极高危前列腺癌（POP-RT）的比较：III 期随机对照试验的结果]J Clin Oncol. 2021 Jan 26; JCO2003282.【目的】报告一项对比高危前列腺癌患者预防性全盆腔淋巴结放疗和仅前列腺放疗（PORT）的随机试验的临床结局。【方法】这项 III 期、单中心、随机对照试验纳入了符合条件的接受根治性放疗的淋巴结阴性前列腺腺癌患者，其淋巴结转移风险估计 ≥ 20%。将患者随机按 1:1 分为 PORT 组（前列腺 68 Gy/25#）或全盆腔放疗（WPRT，前列腺 68 Gy/25#，盆腔淋巴结 50 Gy/25#，包括髂总动脉）。所有患者均接受影像引导、调强放疗和至少 2 年的雄激素剥夺治疗。主要终点为 5 年无生化失败生存率（BFFS），次要终点为无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS）。【结果】从 2011 年 11 月到 2017 年 8 月，共有 224 名患者被随机分组（PORT = 114，WPRT = 110）。中位随访 68 个月时，记录了 36 例生化失败（PORT = 25，WPRT = 7）和 24 例死亡（PORT = 13，WPRT = 11）。WPRT 组的 5 年 BFFS 为 95.0%，PORT 组为 81.2%，未校正的风险比（HR）为 0.23（P<0.0001）。WPRT 组也显示出较高的 5 年 DFS（89.5% vs. 77.2%; HR，0.40；P = 0.002），但两组的 5 年 OS 无显著差异。观察到 WPRT 组的 ≥ 2 级的后期泌尿生殖系统毒性的发生率有轻度增加，而两组的胃肠道毒性发生率都较低。【结论】与仅前列腺放疗相比，高危局部晚期前列腺癌的预防性盆腔照射提高了 BFFS 和 DFS，但 OS 未显示出差异。转移性去势敏感性前列腺癌 [Comparison of Systemic Treatments for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis.转移性去势敏感性前列腺癌系统治疗的比较：系统评价和网络荟萃分析]JAMA Oncol. 2021 Jan 14; e206973.【目的】比较转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）系统治疗的有效性和安全性。【主要结局和指标】总生存期（OS）、影像学无进展生存期（rPFS）和严重不良事件（SAE）。【结果】共纳入 7 项试验的 7287 例患者，比较了 6 种治疗方法（醋酸阿比特龙、阿帕他胺、多西他赛、恩扎卢胺、标准的非甾体类抗雄激素和安慰剂/未治疗）。根据临床试验结果按疗效较好到较差排序。与雄激素剥夺疗法（ADT）联合时可提高 OS 的治疗包括醋酸阿比特龙（HR，0.61）、阿帕他胺（HR，0.67）和多西他赛（HR，0.79）；与 ADT 联合时可提高 rPFS 的治疗包括恩扎卢胺（HR，0.39）、阿帕他胺（HR，0.48）、醋酸阿比特龙（HR，0.51）和多西他赛（HR，0.67）。多西他赛与 SAE 大幅增加相关（OR，23.72），醋酸阿比特龙与 SAE 轻微增加相关（OR，1.42），其他治疗的 SAE 无显著增加。【结论】这项网络荟萃分析中，在 ADT 的基础上联合治疗，醋酸阿比特龙和阿帕他胺可以提供最大的 OS 获益，且具有相对较低的 SAE 风险。尽管恩扎卢胺可在最大程度上提高无进展生存期，但需要更长时间的随访来明确与恩扎卢胺相关的 OS 获益。2021年03月28日1036
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曾晓勇主任医师 武汉同济医院 泌尿外科 曾晓勇华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科（湖北武汉）前列腺癌作为一种中老年男性高发的恶性肿瘤近年来随着人们生活方式的改变、人群整体预期寿命的延长，其在我国的发病率有逐年快速升高的趋势。前列腺癌目前已成为泌尿外科最为常见的，也是男性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着中老年男性的健康。前列腺癌的治疗有多种方法，如根治手术、去除雄激素的内分泌治疗、放疗、化疗等等，然而和其他器官发生的实体恶性肿瘤一样，手术切除（主要指前列腺癌根治性切除术）是唯一的能够彻底治愈这种疾病的最有效方法。华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科曾晓勇前列腺癌根治性切除术是指应用外科手术（开放或腹腔镜手术）的方法切除前列腺的全部器官，包括附属的精囊和部分输精管。对于高危的患者有时候还需要做双侧盆腔淋巴结清扫，以彻底清除体内的癌细胞，达到根治、彻底治愈这种恶性疾病的目的。前列腺癌根治术在泌尿外科是一种比较复杂、难度较高的手术。前列腺根治术诞生于1904年的美国，由旧金山的YOUNG医师首创。由于初期人们对盆底、前列腺的解剖结构不清楚，所以这种手术出血量巨大、耗时超长，是风险极高的手术。20世纪70-80年代，美国泌尿外科医师Walsh和Donker教授前列腺和周边组织器官的解剖细节进行了深入的研究，创建了解剖性前列腺癌根治术，大大精细化了手术，降低了手术并发症，对这一手术的发展和普及起到了极大的推动作用。目前全世界的泌尿外科医师无论是开放手术还是腹腔镜手术（包括机器人辅助腹腔镜），基本上都是遵循这一原理进行手术。关于手术适应症，近二十年来也出现了较大的进展。二十年前，前列腺癌根治手术临床上仅仅推荐用于早期局限性的前列腺癌，仅适用于低危、中危的患者（PSA<20，无局部淋巴结转移和远处转移等）。近5年来，大量的研究证实，对于某些高危的患者，甚至出现一定的骨转移的患者，前列腺癌根治手术结合术前和术后的内分泌治疗、化疗等，患者也可获得更优的生存质量和更长的寿命延长。国际上权威的泌尿外科指南如美国AUA指南和欧洲的EAU指南也都推荐前列腺癌根治手术为基础，加上雄激素剥夺治疗（ADT）、新型内分泌治疗、化疗或立体定向放疗（SBRT）等应该应用于大多数高危前列腺癌的治疗。关于手术方式，现在多以腹腔镜（包括机器人辅助腹腔镜）的微创方式进行，以作者医疗团队的经验，手术历时1-3个小时，腹部打3-4个洞，一般来讲术后1天即可进食、下地活动，术后1周内可出院，术后2-3周拔除尿管。术后继续监测血PSA水平，如果稳定地降低到0.2以下就认为已经达到了治愈的标准，以后无需继续其他治疗。如果PSA经术后多次监测虽然有所下降但未降至0.2以下，此种情况多见于高危类型的患者，说明体内可能还需要一定辅助治疗，如ADT、抗雄激素治疗等。关于尿失禁：大约70%的患者会在拔除尿管的第一周内出现轻微的尿失禁、尿急、尿频等排尿异常，但这种情况多在一个月内明显缓解，三个月内完全消失。手术的年龄考虑。由于前列腺癌多发于老年患者，因此在一部分患者术前需要内科治疗调整血糖、高血压等基础疾病，以适应手术刺激。由于现在手术几乎均为微创腹腔镜手术，创伤轻微，年龄已经没有绝对的上限，只要患者的体能允许（为无新发的急性心脑血管病变，生活可以自理，无需白天长时间卧床，可以无协助步行1公里），均可进行手术。作者曾为多位85岁以上的超高龄前列腺癌患者施行前列腺癌根治手术，术后均恢复良好。所以现在随着手术技术的改进和成熟，高龄已不再是手术的绝对禁忌症。主要是患者的体能状态和心肺基本功能能够耐受即可。2021年01月20日1651
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李永红主任医师 中山大学肿瘤防治中心 泌尿外科 内分泌治疗常用于前列腺癌治疗，有手术去势和药物去势两种方法，随着人民生活水平的提高，越来越多的病人选择药物去势的方法。药物去势又可以分为“促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂”和“GnRH拮抗剂”两类药物，GnRH激动剂常用药物有“戈舍瑞林”、“曲普瑞林”和“亮丙瑞林”，均已在国内使用多年，现仍广泛使用，大部分地方已纳入医保报销目录。GnRH拮抗剂常用药物为“地加瑞克”，商品名称之为“费蒙格”，于2008年获得批准在美国使用，2018年批准可用于中国前列腺癌病人。 作为“新”的药物去势方法，地加瑞克有以下三方面的优势： 1、降雄激素快，不会出现雄激素短暂升高的现象，因此，特别适合前列腺癌脊柱转移伴有脊髓压迫，或者急性排尿困难的病人；2、有心血管疾病的病人使用更为安全，心血管疾病是前列腺癌病人第二常见的死亡原因，有研究结果显示，使用“地加瑞克”的病人发生心血管事件死亡风险降低56% ；3、对骨的保护更好，使用“地加瑞克”的病人可降低血清碱性磷酸酶，对骨转移患者更具保护作用。 然而，作为“新”的药物去势方法，地加瑞克还没有进入医保报销目录，病人需自费，经济负担较重。目前价格：首剂量120mg*2支，维持剂量为80mg/支，每28天一次，首剂价格为8900元，维持治疗费用为3200元，目前在国内有慈善项目，患者使用6个月，赠送另外6个月药品，均到每月约2000元。2021年12月27日10991
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匡山 中国人民解放军总医院第八医学中心 放疗科 为时3天的2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议已经圆满结束。本次会议上，众多期待已久的重磅研究公布了结果，可以说为2020下半年肿瘤内科诊疗进展迎来大更新。在盛会落幕之际，小编给大家汇总了9大癌种的会议进展重点，一起学习。北京309医院放疗科匡山一句道精华非小细胞肺癌：奥希替尼耐药有救了，“国药之光”闪烁胃食管癌：免疫扎堆冲击一线，惊喜不断乳腺癌：三阴性乳腺癌迎来两项重大成果前列腺癌：精准靶向治疗时代到来，治疗思路革新肝癌：国药齐发力，中国癌中国治！尿路上皮癌：PD-1耐药有新方案妇科肿瘤：“中国方案”来了，新药有奇效肾癌：靶向+免疫冲击一线黑色素瘤：免疫治疗耐药？不怕，“王炸组合”来救1、非小细胞肺癌1. EGFR一线惊现双靶向口服药，还能延长PFS！在ESMO大会上公布了双口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合一线治疗EGFR突变晚期患者的研究，为EGFR治疗带来崭新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授在今年ESMO大会上进行报道。在这项III期研究中，纳入了EGFR突变初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线使用一代EGFR抑制剂吉非替尼联合多靶点抗血管靶向药阿帕替尼进行治疗，对照组为吉非替尼单药。结果显示，根据独立放射学评估委员会（IRRC），双靶向药组的中位无进展生存期（PFS）优于单药组，为13.7 vs 10.2个月（P=0.0189），达到了主要研究终点。根据研究者评估，双口服TKI的中位PFS同样得到延长（13.8 vs 12.0个月，P=0.0186）。两组的客观缓解率（ORR）相似，但值得注意的是，双TKI组的疗效明显更持久，中位缓解持续时间达到12.9个月，而吉非替尼组为9.3个月（P=0.005）。惊喜的是，亚组分析显示，双TKI方案在合并TP53突变的亚组人群中展现了获益趋势，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且两组的T790M突变率也相似，双TKI在耐药后也能较好地序贯使用奥希替尼。2. EGFR/MET双抗联合第三代EGFR-TKI猛进，攻克奥希替尼耐药在今年ESMO大会上，公布了许多针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的解决新方案。其中一项研究使用EGFR/MET双功能抗体amivantamab联合另一种三代EGFR抑制剂lazertinib用于治疗初治或奥希替尼耐药的患者。结果显示，在奥希替尼耐药的患者中，该方案的ORR达到36%，临床获益率（CBR）达到60%，对于奥希替尼耐药的患者，已经算是可观的疗效。在初治患者中，该方案的ORR达到100%。将EGFR/MET抑制剂与三代EGFR-TKI，初步研究显示能克服奥希替尼耐药，在不化疗的情况下达到了36%的ORR，未来可期。3. 奥希替尼辅助治疗早期NSCLC，可预防脑转移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可说是今年最火的早期肺癌研究。该研究纳入了IB-IIIA期EGFR突变早期NSCLC患者，在术后接受或不接受辅助化疗之后，序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。既往公布的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 20.4个月（P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到主要研究终点。在本次ESMO大会上，ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组有更少的脑病灶复发率（1% vs 10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再报数据，疾病控制率达91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家对这个药并不陌生，它开创了历史先河，在去年首次公布了对“不可攻克”靶点KRAS突变治疗的惊人疗效。今年ESMO大会更新了AMG510治疗KRAS突变晚期NSCLC的研究结果。结果显示，在59例患者中，确认的ORR为32.2%，共有71.2%患者在治疗第一周就出现肿瘤缩小！总人群疾病控制率（DCR）为88.1%。在960mg剂量组中的ORR为35.3%，DCR为91.2%。根据基线情况，这些患者的既往治疗中位线数为3，能得出如此结果，已经非常不错。5. 三代ALK-TKI冲击一线，延长PFS，提高颅内疗效ALK-TKI已经从一代研发到三代，并都在国外获批上市。从适应证和指南推荐来看，一代、二代ALK-TKI都可用于一线治疗，其中二代药阿来替尼为优选。在ESMO大会上公布了CROWN研究结果，三代ALK-TKI也向一线进击，ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者，一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。经过18.3个月的中位随访时间，结果显示，根据盲化的独立评审委员会（BIRC）评估，劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）。根据研究者分析，劳拉替尼同样延长了中位PFS（未达到 vs 9.1个月，HR 0.21），并且颅内的ORR达到83%之高，远超过克唑替尼组的23%。其中，有71%（12例）具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。6. “中国方案”闪耀ESMO，信迪利单抗+吉西他滨+铂类取得一线成功同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在大会上汇报了ORIENT-12研究。这是一项随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。最新分析显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P< 0.00001），达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。两组出现3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。7. PD-1+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞，NSCLC，显著延长PFSTASUKI-52研究纳入了EGFR/ALK初治的晚期非鳞NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂或贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂进行治疗。结果显示，在550例患者中，免疫联合组显著延长了中位PFS，为12.12 vs 8.11个月（HR 0.56，P＜0.0001），两组1年的PFS率为50.1%和30.2%，ORR为61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 两项III期研究重磅登场，纳武利尤单抗成功，进阶胃食管癌一线治疗在今年ESMO大会上，消化道肿瘤的进展可说是光彩夺目，成为大会今年最大亮点之一。其中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同时公布了研究结果。两项研究分别是：CheckMate 649研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效；ATTRACTION-4研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。CheckMate 649研究结果显示，相比化疗，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS5患者中显著延长了中位PFS（7.7 vs 6.1个月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7个月，P＜0.0001），达到了主要研究终点。更令人满意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，纳武利尤单抗+化疗组同样做到了OS延长！ATTRACTION-4研究共纳入了724例亚洲患者，结果显示，纳武利尤单抗+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P=0.0007），达到主要研究终点。这两项研究的成功为纳武利尤单抗+化疗组合奠定了一线治疗胃食管癌的地位。2. 另一胜利，帕博利珠单抗+化疗一线治疗，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究评估了帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗晚期食管癌（鳞癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界处腺癌）的疗效，共纳入了749例患者。结果显示，在食管鳞癌CPS10的患者中，帕博利珠单抗+化疗组较化疗组显著延长了中位OS（13.9 vs 8.8个月，P＜0.0001），在食管鳞癌总人群中也延长了OS（12.6 vs 9.8个月，P=0.0006），在CPS10人群中延长了OS（13.5 vs 9.4个月，P＜0.0001）以及在总人群中延长了OS（12.4 vs 9.8个月，P＜0.0001）。同时，在食管鳞癌、CPS10人群和总人群中，PD-1单抗+化疗延长了PFS，分别为6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5个月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指标正是该研究的所有共同主要研究终点，帕博利珠单抗+化疗治疗都成功达到。在总人群中，ORR为45.0% vs 29.3%，中位DOR为8.3 vs 6.0个月。研究数据来看，该方案做到了不同人群的全指标获益。3、乳腺癌1. 将中位OS延长7.5个月，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇取代一线化疗地位晚期三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，只能用传统化疗进行治疗，但疗效欠佳。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMpassion130公布了PFS结果，改写了晚期TNBC的一线用药格局，随后迅速获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于PD-L1表达阳性的晚期TNBC一线治疗。在今年ESMO大会上，该研究OS数据的更新再次为TNBC治疗带来震撼消息。这项III期研究纳入902例初治的晚期TNBC患者，随机分为PD-L1单抗阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组或安慰剂+白蛋白紫杉醇组。既往研究结果显示，在总人群中，免疫联合组成功延长了中位PFS（7.2 vs 5.5个月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表达阳性亚组中更是降低了38%的疾病进展或死亡风险（中位PFS为7.5 vs 5.0个月，HR 0.62，P＜0.001）。本次结果更新显示，中位随访时间达到18.8个月时，在总人群中免疫联合组延长了中位OS（21 vs 18.7个月，HR 0.87，P=0.0770），展现出生存获益的趋势。在PD-L1表达阳性的亚组，阿替利珠单抗组将中位OS延长了7.5个月（25.4 vs 17.9个月），降低了33%死亡风险（HR 0.67），并将3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。这意味着，使用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超过三分之一可以活过3年，对于TNBC而言是个重大突破。2. TNBC后线不再无药可治，新型抗体偶联药物（ADC）可将OS延长近一倍今年ESMO大会上公布了新型ADC药物sacituzumab govitecan（SG），出色的疗效为TNBC后线治疗带来新希望。SG是一款针对Trop-2靶点的ADC药物。在ASCENT III期研究中纳入了529例既往接受过二线及以上化疗的晚期TNBC患者，随机接受SG或单药化疗（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗。在纳入的患者中，既往中位治疗线数为4。结果显示，在既往多线耐药的难治性TNBC患者中，SG成功将中位PFS延长了数倍（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，P＜0.0001），同时还延长了5.4个月的中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG组的ORR达到了35%，相比之下化疗组只有5%。在III期临床研究中，抗Trop-2新型ADC药物能在TNBC保底治疗中取得优异的成绩，未来发展前景值得期待。04前列腺癌1. 奥拉帕利治疗前列腺癌取得重大突破，显著延长OS2020ESMO大会上，奥拉帕利治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验（PROfound）结果公布，达到了主要终点。研究表明，相比于恩扎卢胺或阿比特龙，奥拉帕利显著延长了患者的OS。PROfound研究针对先前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者。这些患者被随机2:1分为两组，接受奥拉帕利或标准治疗，当对照组患者出现疾病进展时也会接受奥拉帕利治疗。结果显示，对于携带BRCA1, BRCA2 或ATM突变的mCRPC患者，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著延长了患者的中位OS（14.7 vs 19.1个月）。同样地，对于所有患者来说，奥拉帕利同样延长了患者的中位OS（14.0 vs 17.3个月）。总的来说，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著了延长了mCRPC患者的OS，尤其对于携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的mCRPC患者来说，效果更明显。2. Ipatasertib联合阿比特龙延长PTEN丢失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一项随机对照、双盲的III期临床试验，旨在评价ipatasertib联合阿比特龙一线治疗mCRPC的疗效。1101名患者被随机分为两组，一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松，另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗。结果显示，在PTEN丢失的患者中，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂+阿比特龙+泼尼松组的16.5个月。这一研究表明，对于PTEN丢失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。5、肝癌1. 国产靶向药物多纳非尼数据更新，一线治疗晚期肝癌疗效可观索拉非尼是可以有效延长晚期肝癌患者的靶向药物。而在本次ESMO大会上，国产靶向药多纳非尼与索拉非尼相比治疗晚期肝癌，效果良好。在这项开放标签、随机、平行对照的多中心临床试验中，对于之前没有接受过系统治疗的、Child-Pugh评分7的患者的、不可切除或转移的肝细胞癌（HCC）患者，随机按1:1分为两组，一组接受多纳非尼，一组接受索拉非尼治疗。结果发现，接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者，6、9、12以及18个月的生存率分别为73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同时，亚组分析也显示，多纳非尼显著延长了晚期HCC患者的OS。这一结果表明，相比于索拉非尼，多纳非尼用于晚期HCC患者的一线治疗可以带来更好的生存获益。2. 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布，患者持续缓解，生存获益此前，一项多中心、开放标签、随机对照的II期临床研究显示，对于此前接受过治疗的晚期肝癌患者，卡瑞利珠单抗显示出潜在的抗肿瘤活性（ORR 14.7%，6个月生存率74.4%）以及良好的安全性。而现在，该研究2年的随访结果也在此次ESMO大会上公布。结果显示，患者DoR率在12、18、24个月时，分别为68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存时间为14.2个月(95%CI 11.516.3)。18个月和24个月的生存率分别为41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。这一结果表明，在之后的随访过程中，接受过卡瑞利珠单抗治疗的晚期患者，展现出持续缓解、长期生存的潜力。6、尿路上皮癌1. 对于化疗和PD-1单抗无效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物。TROPHY-U-01是一项全球、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在评估sacituzumab govitecan治疗晚期尿路上皮癌（mUC）的疗效。而本次研究的结果主要针对其中的队列1，即此前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗的患者。在113例接受治疗的患者中，6例出现完全缓解（CR），25例部分缓解（PR），同时在肝转移的患者中，ORR也达到了25%。中位缓解持续时间5.9个月(95%CI 4.78.6)，临床获益率37%，中位PFS和OS分别为5.4个月(95%CI 3.5-6.9)和10.5个月(95%CI 8.212.3)。不良反应耐受良好。这一研究结果表明，sacituzumab govitecan治疗晚期mUC患者安全、有效，或许是mUC患者可能的选择，不过下一步还需要III期临床试验数据来支持。7、妇科肿瘤1.尼拉帕利治疗中国铂敏感复发性卵巢癌，中位PFS达18.3个NORA研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头，在全国30家医疗中心开展，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。研究结果显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利组显著延长了中位PFS：18.3 vs 5.4个月（HR 0.32，P2020年11月10日3252
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王潇主治医师 武汉大学人民医院 泌尿外科 之前说过，前列腺癌的诊疗在泌尿系肿瘤里是最复杂的，相较于膀胱癌，相同的一个病，你如果去问不同的医生，可能最多只会给出2-3种治疗方案；而对于前列腺癌，相同的一个病去问不同的医生，可能国内的医生会给出十几种甚至几十种不同的治疗方案。 所以很多前列腺癌患者都会遇到这种情况，今天挂一个医生的号，他推荐使用某种治疗方法，明天再挂另一个医生的号，他又会说这种方法不好，让换一种。更有甚者，挂同一个医生的号，他昨天说的和今天说的治疗方法都不一样。 患者就会很困惑，前列腺癌到底该如何治疗？我到底该听谁的？ 想要解除这个困惑，患者首先要明白医生给出治疗方案的依据是什么，就是医生为什么会认为某种治疗方案是好的、正确的。前面也有讲到，医生给出治疗意见最直接的依据是某种疾病的诊断治疗指南，前列腺癌也如此。国外在指南的更新上做的不错，我们现在主要参阅的国外指南是欧洲泌尿外科协会（EAU）推行的指南及美国国立综合癌症网络（NCCN）推行的指南，EAU的指南每年一更新，NCCN的指南每年会更新几次，从而保证指南中的推荐意见始终与最新的临床研究相一致。而国内的指南，最新版的还停留在2014年，据说2020版的国内指南已经编撰完成，但由于种种原因目前还没有出版。 而指南给出治疗意见的依据又是什么？ 依据是最新的临床研究的数据与结果。我们常说，实践是检验真理的唯一标准，对于医学来说，实践就是临床研究与临床实验。而临床研究是怎么做的呢？简单来说，当有一种新药或者新的治疗方法出现时，我们为了检验其是否有效，往往会实施临床对照实验。实施的方法是纳入一定数量的患者（比如1000名患者），随机分成两组，一组患者用新药或者新的治疗方法，另一组患者用经典的药物或者安慰剂（用面粉做的药），通过观察比对两组患者的疗效，如果新药组的患者确实效果好，那就证明该药比经典药物或者比不使用药物会使患者获益，从而指南中会加入该药的推荐意见。 对于癌症的临床研究来说，最主要的观察指标就是患者的生存期，而对于前列腺癌，由于绝大多数肿瘤惰性较强，患者的生存期普遍较长，所以前列腺癌的临床研究往往会持续十几年甚至几十年。这就会产生一个问题，某项临床研究也许在随访早期时（比如3年），我们发现某种治疗对前列腺癌是有一定效果的，但随着临床研究的进行，当随访到十几年时，我们发现这种治疗其实并没有太大作用，这种情况在前列腺癌的临床实验中经常发生。 加之前列腺癌新的治疗药物不断出现，过去的一些观念和治疗方式已经发生了天翻地覆的变化。关注EAU与NCCN指南的人会发现，在前列腺癌的诊疗方面每年的指南都会有许多的变化，这与大量的临床研究不断产出新的临床数据有关。可惜的是，国内的指南还停留在2014年，已经有六年之久没有更新，以现在的观念来看，2014版指南中的很多治疗意见都是落后的、需要更新的。而更可惜的是，国内很多的临床医生对前列腺癌的认知还停留在2014版指南，就连这个网站上点击量最高的几篇宣教文章都是直接复制的2014版的指南，这会对我们的患者造成很大的误导。 其实，作为国内的临床医生，由于平时巨大的工作量，很少有医生能够坚持每时每刻更新自己的知识。而对于患者来说，他们在选择医生时也很难甄别某个医生到底是不是站在了该领域最前沿的位置。所以又回到刚才那个问题，作为前列腺癌患者，相同的一个病去问不同的医生，国内的医生会给出十几种甚至几十种不同的治疗方案，但可惜的是，这十几种或者几十种不同的治疗方案，大部分是错误的。 所以我们建立了前列腺癌诊疗一体化中心，希望规范前列腺癌诊断与治疗的每一个步骤，也让患者能够找到最权威的医生团队为其提供最佳的治疗方案。我们希望每一个到我们中心就诊的患者，都能打消心中的困惑，在前列腺癌治疗的选择上不再犹豫与迷茫，在漫长的抗癌道路上迈出的每一步都是坚实的、可靠的。2020年06月06日2238
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