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瞿元元主治医师 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 我国是肾癌大国，其中40%的肾癌患者在初诊或随访过程中出现远处转移，从而导致治疗效果不佳。遗传异质性高、缺乏精准有效治疗靶点是肾癌治疗效果差的主要原因。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授团队携手复旦表型研究院丁琛教授团队和上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队成功绘制出国人肾透明细胞癌蛋白质基因图谱，并根据蛋白质组表达谱进行分子分型，为透明肾癌的精准治疗提供新的干预靶点和理论依据。该项成果“A proteogenomic analysis of clear cell renal cell carcinoma in a Chinese population”于4月19日在线发表于国际权威期刊《自然·通讯》（Nature Communications）。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科瞿元元医生为本文第一作者。2022年05月21日
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瞿元元主治医师 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 肾脏是人体重要的代谢器官，透明细胞肾癌组织中脂质累积是其典型的病理特征，提示透明细胞肾癌发生与代谢失调密切相关。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科瞿元元医生及团队致力于泌尿系统肿瘤的临床诊治及基础转化研究，在阐释营养代谢物信号调控肿瘤信号通路的前沿问题方面取得一定成果。我们发现肾透明细胞癌中ECHS1的失活导致脂肪酸代谢重编程，并分别从细胞水平、动物水平和临床标本三个层面观察ECHS1失活的生物学效应，揭示ECHS1失活重编程脂肪酸代谢并诱发肾透明细胞的分子生物学机制（AMPK-GATA3-ECHS1信号轴），该研究成果“InactivationoftheAMPK-GATA3-ECHS1PathwayinducesFattyAcidSynthesisthatPromotesClearCellRenalCellCarcinomaGrowth”于2019年10月发表于国际权威期刊《CancerResearch》（IF：12.701，瞿元元为第一作者）。2022年05月21日291
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谢勉主任医师 广东省人民医院 肿瘤内科 一、肾癌 Keynote564研究：K药辅助肾癌 手术是肾癌患者治愈的重要手段，术后如何避免复发成为可延展的方向。 KN564研究纳入了中高风险、高风险级M1 NED的肾透明细胞癌患者，既往未接受过全身治疗，在手术切除后最多12周内进行随机入组，分别接受K药长达17周的辅助治疗，对照组为安慰剂。 结果显示，在主要研究终点DFS上，两组HR为0.68，K药下调了32%的进展风险。OS两组的HR为0.54，K药下调了46%的死亡风险。 免疫辅助作为肾癌术后辅助具有显著获益，期待成熟数据。 2.免疫+抗血管多靶药成为肾癌标配 肾癌自身以多靶点的靶向药物治疗为主，联合免疫后，再次增加了临床疗效。本次ASCO报道了多个方案。 O药+卡博替尼治疗晚期非透明细胞癌，有效率47.5%。不过由于非透明肾癌异质性较大，因此需要进一步细致研究。 二、 尿路上皮癌 1.T+化疗序贯新辅助治疗 肌肉浸润性膀胱癌，疗效显著！ 研究纳入了T2N0M0-T4N0M0的肌肉浸润性晚期尿路上皮癌患者。 采用线T药1周期——GC+T药4周期——T药1周期的新辅助方案，然后进行手术切除。结果显示，69%的患者达到病理缓解，＜pT2N0，44%的患者达到完全病理缓解。 3.FGFR抑制剂联合免疫药物治疗晚期UC，疗效攀升！ 自厄达替尼在UC获批后，FGFR靶点成为UC的靶向治疗重点。本次ASCO报道两项免疫联合FGFR抑制剂的临床研究。 一项采用FGFR1-4抑制剂联合T药一线治疗FGFR 1/3 mRNA高表达的晚期尿路上皮癌患者，有效率高达58%，进一步提升了该靶点的治疗价值。 另一项采用I药+FGFR抑制剂AZD4547治疗铂类难治UC，疗效一般。2021年11月28日765
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明少雄主治医师 上海长海医院 泌尿外科 随着生活环境和生活方式的变化，肾癌在人群中变得越来越常见，大多数患者都被告知为肾透明细胞癌，而且还被告知治疗效果极好，那么除去那大多数，少数的非透明细胞肾癌患者，其预后和治疗又如何呢。毋庸置疑，无论透明细胞肾癌还是非透明细胞肾癌，早期发现、早期手术治疗是最佳的治疗措施，这在临床中毫无争议，因此本文也不再赘述。晚期透明细胞肾癌因为患者众多，研究也相对透彻，其一线、二线甚至三线治疗都有相对明确的结论，而非透明细胞肾癌因发病率较低、患者少，研究也较少，因此，本文将从有限的研究中，选择高质量和证据等级的文献进行循证医学解读。 非透明细胞肾癌约占所有肾癌病例的20%-25%，根据2016年世界卫生组织的分类，包括近15种不同亚型，不同亚型之间在形态学、组织学、基因组和临床异质性上差异巨大，其中最常见的亚型是乳头状肾细胞癌（又分为I型和II型）、嫌色细胞癌和未分类肾细胞癌。对于晚期非透明细胞肾癌患者，其预后和治疗反应历来不如透明细胞肾癌，很大程度上是由于非透明细胞肾癌缺乏vhl主干突变。 在过去的近20年里，由于缺乏对各种非透明细胞肾癌生物学驱动因素的了解，以及很少有专门特别是针对任何一种特定的非透明细胞肾癌亚型的前瞻性临床试验，因此，对非透明细胞肾癌的治疗在很大程度上是透明细胞肾癌的缩影；此外，试验通常包括多种非透明细胞肾癌亚型，有时还伴有透明细胞肾癌成分，以及不同程度的髓样分化。因此，对任何一次临床试验的解释都经常受到其他因素影响，难以得出明确结论。 根据不等证据等级研究的结果，相比于伊维莫司和替西罗莫司，舒尼替尼已成为事实上的药物选择。尽管总有效率、中位无进展生存期和中位总生存期在不同研究之间有所不同，但舒尼替尼的总有效率小于20%，无进展生存期为6-9个月，中位总生存期约为15个月；伊维莫司的效果更差。多项其他研究显示，使用阿西替尼、培唑帕尼、卡博替尼以及免疫抑制剂都有一定获益，但疗效有限。 基因测序在肿瘤学中的广泛出现，使得非透明细胞肾癌在突变和代谢水平进一步清晰，并揭示了非透明细胞肾癌亚型的不同突变序列。例如，FH缺乏的肿瘤、遗传性平滑肌瘤肾细胞癌对血管内皮生长因子及雷帕霉素靶蛋白两类药物组合的反应似乎很好(总有效率44%)，但对免疫抑制剂的反应似乎很差(总有效率0%)。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗遗传性平滑肌瘤肾细胞癌患者的总有效率为64%，中位无进展生存期为21.1个月，可考虑作为作为该人群的一线治疗。具有肉瘤样或横纹肌样特征的肾癌对免疫抑制剂非常敏感，单独或与血管内皮生长因子抑制剂联合使用，携带TSC1/2或MTOR突变的患者偶尔对依维莫司表现出持久的反应。MET驱动的乳头状肾细胞癌可能对选择性MET抑制剂敏感，但鉴别肿瘤是否真的MET依赖仍具有挑战性。因此，基因测序可能对部分患者选择药物治疗一定价值，但也并没有想象中的那么神奇，患者可量力而行。 在泌尿外科权威杂志《欧洲泌尿学》上，有学者对31例乳头状肾癌(20例)、嫌色肾癌(9例)或未分类肾癌(2例)进行了前瞻性的临床研究，试验药物为酪氨酸激酶抑制剂的乐伐替尼以及依维莫司。根据国际转移性肾癌数据库协会的标准，大多数参与者被归类为中风险或较低风险，少数人曾接受过减瘤性肾切除术，研究结果表明：经放射学检查证实的总有效率为26%，疾病控制率为84%，中位无进展生存期为9.2个月。不过，有趣的是，嫌色细胞肾癌患者的总有效率为44%，疾病控制率为78%，但是这一发现还需要前瞻性的研究和随访来进一步验证，因为这可能代表着对嫌色细胞肾癌患者而言，这种组合是非常有治疗前景的。但不幸的是，中位总生存期仍然只有15.6个月。其不良反应和临床适应症同透明细胞肾癌一致。 同样值得注意的是，最近的两项试验增加了数据，支持对非透明细胞肾癌患者使用卡博替尼和帕博利珠单抗。研究结果清楚地显示了卡博替尼相比于舒尼替尼的优势，无进展生存期和总有效率分别为9.0个月和23%，而舒尼替尼分别为5.6个月和4%。 鉴于络氨酸酶抑制剂和免疫抑制剂在非透明细胞肾癌中都有一定的效果，将这两类药物联合应用是合理的下一步，也有相应研究正在进行中。络氨酸酶抑制剂、依维莫司及免疫抑制剂三个药物的组合应用，是否会取得理想结果，仍不为人知，但其毒性可能太大，需进一步临床研究探索。 结合上述研究结果，可以发现，对于任何非透明细胞肾癌患者，我们建议考虑以下治疗原则： 1）应该请泌尿生殖系统领域的病理专家进行病理诊断，从而正确地确定亚型，这有助于制定治疗决策； 2）应该考虑对特定患者进行基因测序，使用最新的标本，最好是转移性病变，因为这可能有助于确定诸如ALK、TSC1、TSC2、MTOR或MET等可以指导治疗的靶点； 3）具有肉瘤样或横纹样分化的非透明细胞肾癌患者应一线使用免疫抑制剂联合治疗； 4）对那些年轻或有家族史的患者进行遗传评估； 5)卡博替尼、帕博利珠单抗、贝伐单抗/厄洛替尼、贝伐单抗/依维莫司和乐伐替尼/依维莫司都是合理的一线治疗方案，具体根据特定临床情况而定，这些药物的治疗先后顺序尚无有效证据。 非透明细胞肾癌患者的评估和管理虽然取得了一定进展，但仍有许多工作要做。我们预计，下一个十年将会出现对这一罕见和多样化的患者进行更精确的分子分类和生物标记物导向的治疗，届时也会给患者带来更多福音。2021年07月14日1346
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盛锡楠主任医师 北京肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科 2021年ASCO肾癌治疗进展 北京大学肿瘤医院 鄢谢桥 盛锡楠近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗影响了整个肾癌领域，晚期肾癌的一线治疗已经是以免疫联合治疗为主，免疫治疗也逐渐前移，今年ASCO会议报告免疫治疗用于高危肾癌术后辅助的临床研究，另外非透明细胞肾癌的治疗，也在不断探索，我们将本届ASCO会议关于肾癌的治疗进展进行综述，供大家参考。一、高危肾癌术后辅助免疫治疗取得突破高危肾癌的术后辅助治疗，一直是临床研究的热点，自从抗血管靶向药物在晚期肾癌的治疗取得突破以后，几乎所有靶向药物都开展用于高危肾癌的辅助治疗研究，仅仅舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗的3期临床研究获得无进展生存获益，但由于治疗的生活质量以及长期生存不能获益，并未获得国内外的广泛认可，因此高危肾癌辅助治疗仍未获得实质性突破。2021年ASCO会议报告了一项帕博利珠单抗用于高危肾透明细胞癌术后辅助治疗的随机对照双盲III期临床研究（KEYNOTE-564研究），入组患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4级或肉瘤样分化、任意级别T3或T4、任意T分期合并淋巴结转移以及转移灶切除术后，按照1:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗一年，主要研究终点为无病生存期（DFS），次要终点包括OS和安全性结果。 整个研究共入组994例患者，两组患者基线特征相似，两组PD-L1 CPS≥1者分别为73.6%与76.9%。中位随访24.1月，首次既定的期中分析结果两组患者中位DFS未达到，帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组复发转移风险降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分别为85.7%和76.2%，24月DFS率分别为77.3%和68.1%，达到统计学显著性差异。亚组分析显示，几乎所有亚组更有利于帕博利珠单抗治疗组。生存分析方面：两组患者中位总生存未达到，帕博利珠单抗治疗组死亡风险降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分别为98.6%和98.0%，24月OS率分别为96.6%和93.5%。安全性方面：两组治疗相关的3-5级不良反应分别是18.9%和1.2%，均未发生治疗导致的死亡。KEYNOTE-564是首个对肾细胞癌辅助免疫治疗表现出阳性结果的临床研究，证实高危肾癌术后辅助免疫治疗可以改善无复发生存，改变了高危肾癌辅助治疗的格局，同期我们也看到类似的临床研究也正在开展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能够重复KEYNOTE564研究的结果。但同时我们也要理性分析这项临床研究，作为辅助治疗，研究随访时间仍然较短，无进展生存事件发生率两组仅仅为22%与30%，因此包括总生存方面在内，仍需要更长时间的随访。同时看到亚组分析似乎年龄小于65岁、男性、ECOG评分为0分、PD-L1阳性人群更能获益，这其中转移灶切除术后的人群似乎获益更显著，结合免疫辅助治疗3-4级不良反应发生率将近20%，因此未来辅助免疫治疗仍然需要在高危人群中进行筛选，不是所有高危肾癌人群均适合辅助免疫治疗。二、晚期肾透明细胞癌的治疗1．晚期肾透明细胞癌的一线免疫联合治疗本次ASCO大会公布了数项免疫联合靶向治疗用于晚期肾癌一线治疗3期临床研究的长期随访数据，这些随访数据不仅再次验证了其疗效，但也看到长期随访数据获得了更多治疗相关信息，有利于临床治疗决策。（1） KEYNOTE-426研究42.8个月的随访KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾透明细胞癌一线治疗的随机对照3期临床研究，也是第一项评估晚期肾癌全人群接受免疫联合治疗的临床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步结果，推动晚期肾癌一线治疗全人群进入免疫联合靶向治疗时代，此次ASCO会议公布了其中位随访42.8月的研究结果。结果显示仍然在组接受治疗的两组患者比例分别为14.5%和9.4%，而出组后接受后续治疗的比例分别为58.8%和73.0%，这些后续治疗中，免疫治疗分别为21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制剂的比例分别为88.2%和68.7%。42.8个月的长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位生存时间分别为45.7个月与40.1个月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS时间为15.7个月与11.1个月，疗效持续时间分别为23.6个月与15.3个月。值得关注的是基于IMDC危险评分的亚组分析显示低危组生存未达到显著获益，HR为1.17,42个月的生存率为72.3%与73%，而中高危组仍然显示长期生存获益，HR为0.64，而无进展生存方面，同样显示低位组未达到显著获益，而中高危组获益。因此该研究数据长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼可以显著改善无进展生存以及总生存，但亚组分析显示与中高危人群比较，低危组未能显著获益。（2）CLEAR研究 CLEAR研究是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合依维莫司与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步结果，相较于舒尼替尼对照组，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组无进展生存时间和总生存时间显著延长。本次ASCO大会报告了生活质量分析，结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组改善了生活质量与症状评分，另外数项壁报分析了CLEAR研究一些亚组结果。摘要4560更新了CLEAR研究仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组与舒尼替尼对照组中不同人群疗效结果，两组中高危人群中位PFS分别为22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分别为28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危险人群的中位OS均未达到，中高危组HR为0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危组为1.15（95%CI 0.55-2.40），客观有效率方面两组中高危人群分别为72.4% vs 28.8%，低危人群分别为68.2% vs 50.8%。总体而言，IMDC各危险分层和总体人群相似，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组相比舒尼替尼对照组表现出更高的反应率和更多的生存益处。另外有意思的方面是分析了两组中具有肾脏靶病灶的患者分别为78人和74人，中位PFS分别为22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分别为未达到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分别为71.8%和27%（OR 10.55）。无肾脏靶病灶患者中位PFS分别为25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分别为70.8%和38.5%（OR 3.78）。相对于无肾脏靶病灶患者，有肾脏靶病灶的患者联合治疗组表现出更高的反应率和更多的生存益处。 （3）CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究为一项纳武单抗联合卡博替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2020年ESMO大会报道了CheckMate 9ER研究的初步结果显示纳武单抗联合卡博替尼较舒尼替尼治疗组可以显著改善无进展生存时间与客观有效率。本次ASCO会议更新了该研究中位随访23.5个月的数据。纳武单抗联合卡博替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组的中位OS分别为未达到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。两组患者中位PFS分别为17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分别为54.8%和28.4%。分析的亚组包括：IMDC危险分层（低中高组）、受累器官数量（≥1 vs 1）；靶病变直径之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺转移，无论是无进展生存时间，还是总生存方面，所有亚组显示更能从纳武单抗联合卡博替尼治疗组获益。 （4）JAVELIN Renal 101该研究是一项全球性，多中心，随机，对照研究，对比阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组，用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，初步结果显示PD-L1表达阳性患者联合治疗组可显著延长中位无进展生存期PFS与总生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危险分层中的疗效。阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位OS分别为42.2与37.8月，中位PFS分别为13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危险分层亚组分析显示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分别为20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），总生存方面中低危、中危、高危人群分别是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。另外一项关于肠道菌群治疗提供晚期肾癌一线免疫治疗的临床研究值得思考，近年来的证据表明肠道微生物组在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗转移性肾细胞癌中具有有效的调节作用，该作用与特定的细菌种类、累积的微生物多样性相关。CBM-588的主要成分是产丁酸细菌丁酸梭菌，回顾性分析显示，CBM-588可以通过各种途径，增强免疫治疗在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。本次ASCO大会报道了CBM-588对接受纳武单抗联合伊匹单抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治疗的mRCC患者的肠道菌群调节作用，及其对临床预后的改善作用。该研究是一项随机、开放对照研究，患者按2:1的比例随机接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治疗。nivo/ipi剂量为3mg/kg和1mg/kg，q3w，持续12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服剂量为80mg bid。 在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析。研究的主要终点是从基线到第12周双歧杆菌的变化。次要终点包括微生物多样性变化和，ORR和PFS。2019年4月至2020年11月该研究共入组30例患者，可评估患者29名（基因组测序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年龄为66岁，10例（34%）有肉瘤样病变，24例（83%）为IMDC中危。 结果显示Nivo/ipi+CBM-588组ORR显著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明显延长（55 vs 10.7周，P<0.001)。 两组间3/4级毒性无显著差异。这是第一个证实细菌增强ICI反应的随机、前瞻性研究，研究结果显示CBM对肠道菌群的调节作用，并显著提高了nivo/ipi治疗晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，会后讨论谈及的两个问题仍需回答：1，肠道菌群的改善是来自于ORR获益，还是CBM的改善？2，nivo/ipi获得SD的患者比例远高于CBM+nivo/ipi组，CBM是否可增加SD患者的临床获益，这些问题值得进一步探索研究。2.晚期肾透明细胞癌的二线治疗（1）伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗（CONCEPT研究）伏罗尼布（Vorolanib,CM082）是国内外合作研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍化生长因子受体（PDGFR）等。北京大学肿瘤医院开展的 伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾癌的Ⅰ期临床研究结果表明，Vorolanib 200 mg 推荐剂量联合治疗的客观有效率为 35.7%，中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月。 在此基础上，由郭军教授牵头，全国三十多家研究中心启动了伏罗尼布联合依维莫司、单药CM082、以及单药依维莫司用于晚期肾癌既往靶向药物治疗失败后随机对照III期临床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例随机接受联合用药或伏罗尼布及依维莫司单药治疗。 主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存率（OS）、客观有效率（ORR）和安全性。2016年11月和2019年6月期间，共399例患者入组该研究，结果显示联合组的中位PFS明显长于单药依维莫司组（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而单药伏罗尼布的中位PFS与依维莫司组相当（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS数据尚不成熟，分别为30.4个月[95% CI，16.5-NE），30.5个月（95%CI，22.8-NE）和25.4个月（95%CI 19.4-NE）。三组患者的ORR分别为24.8%、10.5%和8.3%。这是目前全球第一个靶向药物联合用于晚期肾癌二线治疗的随机对照III期研究，也是国内泌尿肿瘤界开展的第一项III期临床研究，结果证实既往VEGF-TKI治疗失败的晚期透明细胞癌患者，二线接受伏罗尼布联合依维莫司治疗安全有效，特别是对于目前免疫治疗前移至一线治疗后二线治疗的重要选择。（2）谷氨酰胺酶抑制剂与卡博替尼联合Telaglenastat（Tela）是一种首创的口服的选择性的谷氨酰胺酶抑制剂，阻止谷氨酰胺的利用以及关键的下游路径，临床前研究显示Tela与卡博替尼（cabo）或依维莫斯在抗肾癌肿瘤细胞治疗中具有协同作用。本次ASCO大会报道了Tela联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的II期研究数据（CANTATA，NCT03428217），该研究是随机、对照、双盲的全球性研究。按1:1的比例随机接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰剂，直到疾病进展/不可接受的毒性，并根据之前的 PD-（L）1抑制剂治疗（Y/N）与IMDC危险评分进行分层。主要终点是无进展生存期（PFS）。两者患者基线情况相似，既往接受免疫治疗的比例均为62%，接受纳武单抗联合伊匹单抗的比例均为29%。中位随访时间为11.7个月，Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组的中位PFS分别为9.2和9.3个月，中位OS分别为22.2月和24.8月。ORR分别为31%和28%。无论是PFS还是OS，均未获得显著性差异。亚组分析显示，既往免疫治疗人群，联合治疗获得的mPFS在数值上更长（11.1vs 9.2个月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，两组的不良事件发生率相似。整体临床研究结果提示谷氨酰胺酶抑制剂Tela的加入并不能提高卡博替尼的疗效，但在既往免疫治疗人群中有获益倾向，因此可以进一步这方面的尝试。 （3）法米替尼联合卡瑞利珠单抗一项来自中国的原创研究（摘要号：4550）是由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的2期试验，旨在评价卡瑞普利单抗联合法米替尼治疗转移性肾细胞癌或不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。法米替尼（Famitinib）是一种多靶点TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考虑到抗血管可能与抗PD-1存在协同效应，该研究选择法米替尼（20mg qd）联合卡瑞普利单抗（200mg q3w）作为后线治疗方案。肾癌队列共入组38例晚期患者，多数（84.2%）患者既往接受过系统治疗，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等内脏转移。中位随访18.8个月显示，ORR达到60.5%，其中一线治疗及后线治疗的ORR分别为84.6%和48%；DCR为89.5%，一线和后线治疗的DCR分别为100%和84.0%；中位PFS为NR，一线和后线治疗的PFS分别为NR和13.4个月。三、晚期非透明细胞癌的治疗近些年，非透明细胞癌的研究热度不减，主要是晚期非透明细胞癌的治疗临床工作中仍然是个难点，治疗上虽然参考透明细胞癌的治疗，但整体治疗效果欠佳，缺乏有效率的治疗手段，本届ASCO会议仍然有许多这方面的研究，值得参考。1. 免疫治疗 HCRN GU16-260研究探讨了一种新的mRCC免疫治疗模式，即先接受Nivo单药治疗，48周时达到PR/CR的患者继续单药Nivo至96周；PD/SD的患者则替换为Nivo+Ipi双免治疗至96周。去年ASCO大会报道了该研究mRCC人群的数据显示，Nivo单免一线治疗或序贯Nivo+Ipi双免挽救治疗模式的ORR为29.1%，RECIST评估的ORR（irORR）为35%。2021年ASCO大会进一步报道了晚期非透明细胞癌的治疗，研究共入组了35例nccRCC患者，中位年龄63岁，89%为男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳头状、嫌色细胞、未分类分占54%、17%、29%。结果显示：ORR为14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR为22.9%。按组织学来看，乳头状ORR仅为5%（1/19），嫌色细胞为13%（1/6），未分类30%（3/10）；9例肉瘤样改变患者中有3例达到PR/CR。中位PFS为4.0个月（95%CI：2.7~4.3）。从这项研究来看，Nivo单免一线治疗在nccRCC中的疗效有限，主要见于肉瘤样和未分化类型；在16例SD/PD患者中，即便序贯Nivo+Ipi挽救治疗，仅有1例达到治疗缓解。结合HCRN GU16-260研究mRCC总体数据，以及既往的靶向或免疫治疗研究来看，在nccRCC一线治疗中，单独抗PD-1治疗似乎并未获得令人满意的疗效；联合策略可能是下一步的一线治疗探索方向。2. 免疫联合治疗去年ESMO报道的CheckMate-9ER研究显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗（Cabo+Nivo）作为晚期RCC一线治疗可显著改善患者生存获益；今年ASCO-GU报道的SWOG1500研究则提示，在针对晚期nccRCC的四种靶向治疗方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、赛沃替尼）中，卡博替尼的疗效抢眼，ORR和mPFS分别为23%和9.0个月。2021年ASCO大会报道的一项卡博替尼联合纳武单抗用于晚期非透明细胞癌的2期研究，该研究纳入了47例既往0-1线治疗的晚期nccRCC患者，其中队列1为乳头状、未分型、基因易位肾细胞癌（n=40，其中26例既往未经治疗），队列2为嫌色肾细胞癌（n=7）。患者均接受卡博替尼40mg/d联合纳武利尤单抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位随访13.1个月发现，队列1的ORR为48%（95%CI：16.3~NE），其中一线治疗达到了54%；该队列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）个月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）个月的mOS；显示了良好的疗效和生存获益。队列2的7例患者均未获得治疗缓解。不良事件总体上与既往3期试验相似。从这项早期探索阶段的研究来看，Cabo+Nivo在乳头状、未分类、基因易位等晚期nccRCC中显示了良好的疗效，值得未来进一步扩大规模研究来验证。赛沃替尼（Savolitinib）是一种选择性的MET-TKI，去年ASCO大会报道的3期SAVOIR研究显示在MET突变的乳头状肾细胞癌（pRCC）中，Savolitinib相较于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6个月）、OS（NR vs 13.2个月）有一定程度改善，但无显著统计学差异，该研究已提前终止。CALYPSO研究是一项1/2期研究，入组了41例pRCC患者，旨在探讨Savolitinib联合度伐利尤单抗的疗效和安全性。去年ASCO-GU大会报道的数据显示该疗法具有一定的治疗活性，ORR为29%，mPFS和mOS分别为4.9（95%CI 2.5~12.0）个月和12.3（95%CI 5.8~21.3）个月。该研究中有14例患者为MET驱动基因阳性pRCC，此次ASCO大会进一步报道此队列人群的数据，这14例MET阳性的pRCC患者中，10例既往未接受过治疗，1例为PD-L1阳性；IMDC低、中、高危分别5例、8例、1例。经中位随访26.8个月显示，确认的有效率（RR）为57%（8/14），持续缓解时间（DoR）为9.4个月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分别为10.5（95%CI 2.9~15.7）个月和12.3（95%CI 7.3~NR）个月。我们知道MET是乳头状肾癌（尤其是1型pRCC）的重要驱动基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基础上联合度伐利尤单抗具有良好的疗效反应，尤其是MET阳性的pRCC。该研究表明，MET仍将是未来pRCC治疗的重要靶点，靶向MET和抗PD-1/L1或将提供一种新的联合治疗模式。3．靶向治疗肾集合管癌（CDC）是一种十分少见（~1%）的肾细胞癌病理类型，患者预后较差，中位生存约为1年。目前针对晚期CDC的治疗选择仍十分有限。既往欧洲研究中，吉西他滨联合顺铂（GC）治疗mCDC的ORR为26%；北京大学肿瘤医院郭军教授领导的前瞻性多中心研究则提示，索拉非尼联合GC方案的ORR为30.8%，mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月。2021年ASCO大会报道了一项前瞻、单中心、2期BONSAI研究，将卡博替尼用于mCDC一线治疗。研究共入组了25例患者，给予口服卡博替尼60mg每天一次，直至进展或不能耐受。结果显示，在23例完成治疗的患者中，ORR为35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS为6个月。虽然该研究中卡博替尼单药治疗的ORR并未比既往以化疗为基础的治疗方案有显著提高，但其单药疗效也显示一定的疗效和良好的耐受性。未来或可进一步扩大规模研究，或探索其他卡博替尼的联合治疗模式，以进一步改善mCDC患者的生存预后。2021年06月13日7039
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王林辉主任医师 上海长海医院 泌尿外科 对于晚期肾癌患者而言，目前的“金标准”治疗方法依旧是以舒尼替尼、培唑帕尼等靶向药物为代表的生物靶向药物治疗方案。此外，还有PD1/PD-L1抗体、细胞因子治疗（白介素、干扰素、胸腺肽注射）、细胞因子诱导的活化杀伤淋巴细胞回输（DCCIK）等方法，属于肿瘤非特异性免疫治疗的范畴。 靶向治疗的最大优点是以肿瘤细胞高表达而正常细胞很少表达或不表达的基因或基因产物为靶点，最大限度地杀伤肿瘤细胞并降低对正常细胞的损伤。临床研究数据表明，靶向药物为晚期肾癌的治疗带来了翻天覆地的变化，总生存期延长突破2 年。其可以多靶点、双重抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，基础和临床研究均已证实，同时阻断多个酪氨酸激酶的药物活性比单独应用一种酪氨酸激酶的抗肿瘤活性要更强。靶向治疗是晚期肾癌治疗的金标准，舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼等靶向药物被批准用于晚期转移性肾癌的治疗，为患者带来了曙光。 免疫治疗的理论和实践目前方兴未艾，其理论依据是认为肿瘤的发生是机体内的抗肿瘤免疫失效，尤其是目前进行的靶向药物+PD1/PD-L1抗体，进一步提高了治疗效果。目前相关方案正在进行临床试验，如果能取的满意的效果将很快在国内推广。2021年05月31日1665
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孔文副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 泌尿外科 1. Keynote-426研究结果更新Keynote-426研究中期报告显示了Pembrolizumab+Axitinib的组合作为一线治疗方案显著改善了转移性肾癌患者的预后。此次报告更新结果。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科孔文研究设计：Pembro+Axi组： Pembro 200mg IV Q3w 共35剂，Axi 5mg po Bid Sunitinib组：50mg po Qd 4w/2w结果：Pembro+Axi在IMDC各个风险亚组和不同PD-L1表达水平组中都有临床获益；事后分析提示Pembro+Axi组靶病灶减小达到80%的患者可能与CR患者获得相似的OS。点评：Keynote-426研究结果更新进一步奠定了Pembro+Axi联合方案在转移性肾癌一线治疗中的地位。2. SAVOIR：Savolitinib和Sunitinib治疗MET驱动的晚期肾乳头状癌的III期临床研究报告由于MET突变/扩增在肾乳头状癌中有一定发生频率，MET也就成为晚期乳头状癌的一个潜在靶点，此前单臂II期临床研究显示了选择性MET抑制剂在治疗MET驱动的晚期乳头状癌中的疗效，NCT03091192研究是一项开放标签III期临床试验，对比Savolitinib与Sunitinib治疗晚期肾乳头状癌的疗效和安全性。结果：计划招募患者180名，实际入组60人。Savolitinib组PFS、OS和ORR数值上优于Sunitinib组。点评：MET抑制剂Savolitinib的疗效和安全性似乎优于传统方案Sunitinib，不过研究样本太小，还需要进一步扩大。3. HIF-2a抑制剂治疗VHL病相关肾细胞癌的II期临床研究HIF-2a抑制剂MK-6482在散发性肾透明细胞癌的1/2期研究中显示了良好的抗肿瘤疗效，NCT03401788研究是一项开放标签2期临床试验，探索MK-6482治疗VHL病相关肾细胞癌的疗效与安全性。结果：到2019年12月共入组61名患者，所有入组患者有确定的VHL基因胚系变异，可测量的非转移肾CCRCC病灶，未接受过任何系统治疗。除了肾癌之外，最常见的肾外表现为中枢神经系统血管母细胞瘤（80.3%）和胰腺病灶（50.8%），中位治疗时间为9.9个月，95.1%患者到随访截止时仍在接受治疗中。到最近一次随访的ORR为27.9%，尚有8名患者（13.1%）未确认，所有临床响应患者均为PR；在全部患者中86.9%肿瘤得到了缩小，肾外病灶（CNS和视网膜血管母细胞瘤，胰腺病灶）也有治疗相应。中位PFS未达到，12个月PFS比例98.3%。不良反应发生率为96.7%，大多数为1级（44.3%）或2级（42.6%），以贫血、疲劳和头晕常见；3级不良反应发生率9.8%，以贫血和疲劳常见。点评：HIF-2a抑制剂对VHL病相关肾细胞癌有良好疗效和安全性，可能延缓肾脏病灶需要外科干预的进程，需要后续进一步数据公开以了解对肾外病灶，特别是CNS和视网膜血管母细胞瘤的控制效果。4. 贝伐单抗联合厄洛替尼治疗进展性HLRCC或者散发乳头状癌的II期临床研究HLRCC是由延胡索酸脱氢酶（FH）基因胚系突变导致的一类家族遗传性肿瘤，病理学上接近2型乳头状癌，前期临床研究结果显示贝伐单抗+厄洛替尼联合方案在晚期HLRCC和散发型pRCC中有一定疗效。NCT01130519是II期临床研究，分为HLRCC和散发型pRCC两个平行组，所有患者接受过2个系统性治疗（VEGFR通路靶向药物）。用药方案为：贝伐单抗10mg/Kg IV Q2w，厄洛替尼150mg po Qd结果：共计83名患者入组，HLRCC组42名，散发pRCC组41名。不良反应以1级和2级为主，常见的有皮疹（92%）、腹泻（77%）、蛋白尿（71%）和皮肤干燥（61%）；3级不良反应发生率为47%，包括高血压（34%）和蛋白尿（13%）。点评：HLRCC相关性肾癌发病年龄轻，恶性程度高，进展快，无标准推荐系统治疗方案。贝伐单抗+厄洛替尼显示了对进展性pRCC，特别是对FH基因突变导致的HLRCC肾癌有良好的疗效和耐受性，有望成为这一棘手肿瘤的推荐方案。5. 纳武单抗（Nivolumab）+伊匹单抗（Ipilimumab）联合方案优化：基于临床响应的II期研究（OMNIVORE）纳武单抗+伊匹单抗联合方案被推荐为IMDC中高风险晚期肾癌患者的一线治疗，但是其较高的不良反应率和激素使用率也值得注意，NCT03203473临床研究试图探究纳武单抗的持续治疗时间和伊匹单抗的最佳使用时机。结果：83名患者入组，96%为透明细胞癌，其中51%此前未接受任何系统治疗，69%为IMDC中高危患者。中位随访时间17个月。点评：这个研究设计的出发点很好，它关注的是两个问题：第一，纳武单抗单药治疗达到PR/CR后停药，这个效果可以维持多长时间，有多少病人可以安全的停药（A组）；第二，是否可以延迟伊匹单抗的应用时机，即等纳武单抗无法控制病情的情况下再加入伊匹单抗，是否能起到控制病情进展的作用，有多少病人可以由临床不响应变成PR/CR（B组）。第一个问题，虽然有接近一半的停药患者可维持病情稳定达1年之久，但是病例数太少，目前尚不能推荐依据6个月疗效来早期中止纳武单抗治疗。第二个问题，从结果可以看到，纳武单抗单药治疗进展后加用伊匹单抗，只有4%转成了PR，无CR病例，所以也不能作出延迟伊匹单抗应用时机的推荐。其中从机制角度，抗CTLA-4主要作用于免疫反应的起始诱导阶段，而抗PD-1则作用于终末分化的淋巴细胞，从这一角度也不支持延迟应用伊匹单抗。6. 纳武单抗（Nivolumab）及挽救性纳武单抗+伊匹单抗（Ipilimumab）联合方案作为进展性肾癌一线治疗的II期临床研究（HCRN GU16-260）目前纳武单抗被推荐为晚期肾癌VEGFR TKI耐药后的二线治疗，而纳武单抗+伊匹单抗被推荐为IMDC中高危晚期肾癌患者的一线治疗方案。纳武单抗作为一线治疗的疗效与安全性如何？纳武单抗一线治疗失败后挽救性给予纳武单抗+伊匹单抗联合方案，其疗效与安全性又如何？HCRN GU16-260研究试图回答这个问题。试验方案：A：纳武单抗240mg IV Q2w6剂 360mg IV Q3w 4剂 480mg IV Q4w 直至病情进展或毒性无法耐受，全部治疗周期96wB：在上述治疗过程中，48w之前出现PD，或者在48w时仍然是SD的患者 纳武单抗3mg/Kg+伊匹单抗1mg/Kg IV Q3w4剂纳武单抗3mg/Kg IV Q4w 维持，直至48w结果：目前共123名CCRCC患者入组，IMDC低中高危患者比例分别为25%，65%和10%，共117名患者可供评估。从全部患者来看，IMDC低中高危三组的ORR分别为41.4%，25.3%和27.3%。有60名患者符合进入B组的标准，但是只有32名入组，其中27名可供评估：PR 11%，SD30%，PD 59%。纳武单抗治疗3-5级不良反应发生率为28%，纳武单抗+伊匹单抗3-4级不良反应发生率为33%。点评：这个研究结果提示纳武单抗单药作为一线治疗在晚期肾癌中有一定作用，单药治疗进展或持续SD的患者挽救性加用伊匹单抗，有11%可获得PR。HCRN GU16-260研究的结论与OMNIVORE研究似有矛盾，一方面HCRN GU16-260研究中纳武单抗用药方案与OMNIVORE研究不尽相同，另一方面可能与样本大小有关。但从以上两个研究可以看出，如何优化联合治疗的方案是目前临床关注的热点之一。7. 纳武单抗（Nivolumab）+伊匹单抗（Ipilimumab）联合方案治疗免疫检查点抑制剂耐药的进展性肾癌这项临床研究中，全部患者（除1人）都接受过免疫检查点抑制剂治疗，并病情进展，之后接受联合治疗：纳武单抗3mg/Kg+伊匹单抗1mg/Kg IV Q3w4剂 休息6w 纳武单抗480mg IV Q4w 维持，直至2年或病情进展、毒性无法耐受或其他原因所致方案终止。结果：46名患者进入联合治疗组，所有患者都接受过PD-1或者PD-L1抗体治疗，37人接受过TKI靶向药物治疗，45人在最近的PD-1或者PD-L1抗体治疗过程中出现进展。中尉随访时间8.9个月，OR为15.2%，无CR病例，7/46获得PR，这7名患者的应答时间2-19+个月，5人获得持续应答。36例报告了不良反应，13例报告了3-4级不良反应。点评：这项研究提示对于PD-1/PD-L1抗体治疗进展的病例，仍有一部分能够从PD-1/CTLA-4抗体联合治疗中获益。综合以上三项研究报告的结果，大约10-15%左右患者在单药治疗进展后可以从联合治疗中获益。8. 乐伐替尼（Lenvatinib）+K药（Pembrolizumab）联合方案用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期透明细胞癌在这项研究中，入组患者均在免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）治疗中出现进展，随后接受乐伐替尼20mg po Qd+Pembro 200mg IV Q3w 治疗。截止2020年1月共有104名患者入组，其中58%此前接受过2个治疗方案。在可评估的91例中，PR 46例，ORR为51%，中位PFS为11.7个月，中位响应时间为9.9个月。常见不良反应有疲劳（49%），腹泻（44%），蛋白尿（37%），高血压（31%），恶心（31%），声音嘶哑（29%），口腔炎（29%）和关节痛（27%）。43%病例需要减量，12%病例因不良反应需要暂停治疗。点评：目前很多临床研究都集中到了PD-1/PD-L1耐药进展之后的治疗方案选择上，从这项研究的结果看，乐伐替尼+K药的组合似乎是一个很有希望的方案，即便是PD-1/PD-L1耐药的患者，仍有一半能从这个方案中获益。2020年07月11日2865
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新免疫治疗发展迅速，联合治疗方式逐渐取代PD1单药治疗。其中，PD1与CTLA4免疫双组合为今年研究热点。比如O药（纳武利尤单抗）和伊匹单抗（Yervoy）是BMS公司的PD1单抗和CTLA4抑制剂，目前已经有多个适应症获批（黑色素瘤、肾癌、肝癌及结直肠癌）。阿斯利康的I药（Imfinzi）联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒。但是联合使用，价格昂贵，对于肿瘤患者来说也是巨大的经济负担。为什么PD-1联合CTLA-4效果会如何好呢？首先，CTLA-4可以促进更多的可以抗癌的免疫细胞，达到肿瘤周围并进入肿瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉肿瘤周围起到反作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞。总结，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻：在抗癌这场战争中，CTLA-4就是政委，动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线；而PD-1是司令，可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令，抗癌战争取得胜利的概率大增。目前已经出现将二者融为一体的PD1/CTLA4双抗药物，我们称之为二代PD1。此类新药目前正在招募免费治疗的患者！相关临床试验试验题目 评价PM8001 注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征及初步疗效的I 期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa 期临床试验入选标准：1) 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；2) 男性或女性，年龄18 至75 岁（含边界值）；3) 经组织学或细胞学证实的恶性肿瘤受试者；l 剂量递增研究或固定剂量研究：晚期恶性肿瘤受试者，无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效，或不耐受标准治疗方案（对于非小细胞肺癌，需无已知的EGFR 敏感突变，或ALK 基因融合阳性，或ROS1 重排）；剂量扩展研究：需要PD-L1 表达呈阳性，定义为PD-L1 阳性肿瘤细胞1%A. 非小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且无已知的EGFR 敏感突变，或ALK 基因融合阳性，或ROS1 重排。受试者必须经过至少一线含铂类化疗后进展（如受试者在辅助治疗期间或6 个月内复发，或在新辅助治疗期间或6 个月内进展，辅助或新辅助治疗若为含铂化疗，则被视为已接受一线化疗）。受试者将分为2 个队列接受PM8001 治疗：1）既往未接受过肿瘤免疫治疗的队列；2）既往接受过含有PD-1 或PD-L1 单/双抗治疗且3 个月后进展的队列（但既往接受过M7824 或SHR-1701 者不能入选）；B. 宫颈癌：经组织学或细胞学证实的、无法手术切除的复发性或转移性子宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌，既往接受过同步放化疗后疾病进展或含铂化疗后疾病进展；C. 胆管癌：经组织学或细胞学证实的、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌）。受试者必须在一线化疗后进展，或不可耐受或拒绝接受化疗；4) 既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1 级（根据NCI CTCAE5.0 版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外；5) 有充足的器官功能（在开始研究治疗前28 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下），定义如下：血液系统：a）中性粒细胞计数（ANC）1.5109/L；b）血小板计数（PLT）100109/L；c）血红蛋白（Hb）90g/L；肝功能：a）总胆红素（TBIL）1.5正常上限（ULN），肝转移或肝癌受试者应2ULN；b）谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平2.5ULN，肝转移或肝癌受试者应3ULN（仅适用于剂量递增和固定剂量研究）或5ULN（仅适用于剂量扩展研究）；肾功能：a）血清肌酐1.5ULN 或肌酐清除率50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄] 体重[kg] [0.85，仅对于女性]）（/ 72 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性1+；如尿蛋白定性2+，则需进行24 h 尿蛋白定量检查，如24 h 尿蛋白定量关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。但允许患有以下疾病的受试者进行筛选：1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者）；6) 开始研究治疗前5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外；7) 开始研究治疗前6 个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2 级以上（含2 级）的心功能不全；8) 开始治疗前4 周内，存在无法控制的胸腔、心包，腹腔积液；9) 开始研究治疗前，存在先天性长QT 综合征、使用心脏起搏器、左室射血分数（LVEF） 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支传导阻滞合并左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、心肌肌钙蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿病（空腹血糖13.3 mM）、控制不佳的高血压（收缩压160 mmHg 和/或舒张压100 mmHg）；10) 在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；11) 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；12) 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；13) 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；14) 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；15) 梅毒抗体阳性；16) 未经控制的活动性肝炎（乙型肝炎，定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性且HBV-DNA 高于研究中心检测下限；丙型肝炎，定义为丙肝抗体[HCV-Ab]阳性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本条仅适用于剂量扩展研究）；或非活动性肝炎（乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝受试者、或已治愈的丙肝受试者；本条仅适用于剂量递增研究和固定剂量研究）；17) 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE 的解释造成混淆的；18) 预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；19) 处于孕期或哺乳期的女性；20) 其它研究者认为不适合参加本研究的情况。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年06月20日10776
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赵伟主任医师 聊城市人民医院 泌尿外科 总结肾细胞癌(RCC)是起源于肾脏的最常见原发性肿瘤，占此类肿瘤的80%-85%。起源于肾盂的移行细胞癌大约占8%，剩下的是其他罕见肿瘤。RCC最常见的组织学类型是透明细胞癌(75%-85%)。乳头状肿瘤和嫌色细胞肿瘤分别占10%-15%和5%-10%。显著增加RCC发病率的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压，以及其他。RCC也与多种遗传综合征有关。RCC的发病机制还不完全清楚。大部分散发性RCC病例与希佩尔-林道(VHL)抑癌基因异常有关。肾细胞癌(RCC)患者可表现出多种症状，可源于肿瘤本身(如，肿块及疼痛)、泌尿道的侵犯(如血尿)、副癌综合征或转移灶。此外，随着影像学检查在其他疾病评估中的应用增多，偶然诊断肾细胞癌的情况愈发常见。腹部CT或超声能够确认肿块是否存在，区分肾细胞癌和良性囊肿，还能评估病变范围。对于较小的孤立性肾脏肿块，影像学检查不能可靠地区分良性肾肿瘤和肾细胞癌。因此，对于非单纯囊肿的病变，一般推荐切除。TNM分期方案基于原发性肿瘤的范围和有无区域淋巴结受累或远处转移，适用于肾细胞癌所有组织学亚型的分期。该方案与预后相关，可为患者的治疗提供重要信息。局限性RCC—对于可切除的I、II或III期肾细胞癌(RCC)患者，我们推荐手术切除作为首选治疗方法(Grade1A)。根治性肾切除术是最广泛使用的方法；即使有证据提示肿瘤侵入肾上腺、肾静脉或肾周脂肪，仍首选根治性肾切除术。肾部分切除术(开腹或腹腔镜)是治疗较小肿瘤的可选方式，对下列患者特别有价值：双侧或多发肿瘤病灶患者；术后其他原发肿瘤风险较高的遗传综合征患者；肾功能受损患者。对于老年患者以及有重大共存疾病的患者，消融技术(冷冻消融、射频消融)是一种备选方法。对于无症状的小病灶患者，可选择积极监测。完全切除局限性RCC后，免疫治疗、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂或雷帕霉素机能靶蛋白(mTOR)抑制剂作为辅助治疗的作用尚不明确，除非是在正规临床试验环境下。对于就诊时已经转移且适合接受免疫治疗的患者，我们建议只要临床上可行且合理(患者体能状态良好、有减瘤75%的可能性、无症状性转移性疾病)，应在开始全身性治疗前实施减瘤性肾切除术(Grade2C)。对于大多数患者，如果病灶不可切除(转移性或局部进展性RCC)，应立即启动全身性治疗。然而，对于疾病负担有限且没有不良预后特征的无症状患者，我们建议积极密切监测以确定疾病进展情况。对于中危或高危RCC患者，选择尼沃单抗+易普力单抗或培布珠单抗+阿西替尼联合治疗，而不是单纯使用靶向抗血管生成治疗。对于初始选择分子靶向药物治疗的中危或高危RCC患者，我们首选卡博替尼。对于基于免疫治疗后疾病进展的患者，我们建议采用VEGF受体靶向治疗(卡博替尼、阿西替尼、舒尼替尼或帕唑帕尼)，而非mTOR抑制剂治疗(Grade2B)。对于经初始VEGF通路抑制剂治疗后疾病进展的患者，我们建议采用尼沃单抗单药治疗或者尼沃单抗+易普利单抗联合治疗(Grade2C)。如果检查点抑制剂免疫治疗不可选，可以考虑其他VEGF受体抑制剂。对于经VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)+检测点抑制剂联合治疗后病情进展的患者，可以选择使用另一种VEGFRTKI、采用尼沃单抗+易普利单抗治疗，或者是入组合适的临床试验。目前还缺乏在这种情况下应用此类方案的相关数据。对于经初始VEGF靶向药物和免疫治疗后疾病进展的患者，换用另一种抗血管生成药物或许有用。这包括阿西替尼、卡博替尼或者乐伐替尼+依维莫司，而非依维莫司单药治疗或者索拉非尼。只要条件允许，应鼓励患者参加正规临床试验。对于进展性非透明细胞RCC患者(如，IV期患者以及复发性或转移性RCC患者)，我们建议把VEGF靶向治疗而非免疫治疗作为一线治疗(Grade2C)。对于明确诊断为集合管RCC或肾髓质癌的患者，我们建议采用细胞毒性化疗，而非VEGF靶向治疗(Grade2C)。对于原发肿瘤大于7cm的患者，我们行根治性肾切除术。虽然这些患者通常不适合接受保留肾单位手术，如果技术可行，肾部分切除术也是合理的选择。对于原发肿瘤小于7cm的患者，如技术可行，我们推荐肾部分切除术，而不是根治性肾切除术(Grade1B)。对于孤立肾患者、多发和/或双侧肾肿瘤患者，以及基线肾功能障碍的患者，尽量行肾部分切除术。这会增加这些患者保有肾功能的可能性。肾细胞癌(RCC)患者应在接受根治性肾切除术的同时接受淋巴结清扫术。对于疑似腹膜后淋巴结受累的患者及发生淋巴结受累风险很高的患者，我们推荐在根治性肾切除术时施行扩大淋巴结清扫术(Grade1B)。对于无疑似腹膜后淋巴结受累的患者及淋巴结受累风险较低的患者，我们建议行有限的淋巴结清扫术，集中于肾门周围(Grade2B)。对于下腔静脉(IVC)受侵犯的患者，我们推荐手术，而不是内科治疗(Grade1B)。这些患者应当在接受根治性肾切除术的同时接受癌栓切除术。对于肾细胞癌(RCC)直接侵犯至同侧肾上腺的患者及有肿瘤侵犯肾上腺的风险的患者，我们推荐手术治疗，而不是内科治疗(Grade1B)。手术可治愈这一亚组的IV期肾细胞癌患者。这些患者应当在接受根治性肾切除术的同时接受肾上腺切除术。对于年龄较大的患者及那些有会增加手术风险的严重共存疾病的患者，保留肾单位方法也是手术切除的合理替代。尚未明确抗血管生成靶向治疗或免疫疗法等辅助治疗的作用。辅助治疗应仅用于正式的临床试验。对于不适合外科治疗的患者，可选择的方法应包括热消融术或主动监测，取决于肾脏肿块的大小和相关的共存疾病。对于局部进展或者发生转移的RCC，长期无病生存的预后一般很差。临床试验尚未证实化疗、细胞因子免疫治疗和肿瘤疫苗能在RCC的辅助治疗中起效。当前采用靶向治疗的试验极具争议。对于存在转移性肾细胞癌(RCC)的患者或经先前治疗后出现转移或复发疾病的患者，一般予以全身性治疗，主要使用免疫疗法或血管内皮生长因子(VEGF)通路靶向药物。然而，并非所有转移性RCC患者的疾病行为都是相似的；一些数据表明，可能有一部分患者的肿瘤呈惰性生长模式，此类患者也许需要的是仔细监测而不是积极的外科手术或内科治疗。不管怎样，多数转移性RCC患者都需要接受治疗，而外科手术有时是治疗计划的一部分。概述肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)起源于肾皮质内，占所有原发性肾肿瘤的80%-85%。其次更常见的肾肿瘤是肾盂移行细胞癌(大约占8%)。其他肾实质上皮肿瘤，如嗜酸细胞腺瘤、肾集合管肿瘤和肾肉瘤，较为少见。肾母细胞瘤或称Wilms瘤在儿童中常见(占所有原发性肾肿瘤的5%-6%)，而肾髓质癌是RCC的一种罕见类型，见于镰状细胞病患者。肾脏小肿块的处理策略影像学检查(平扫或增强)发现最大直径<4cm的肾脏实性病变，以及BosniakIII/IV级囊性病变，都属于疑似临床T1a期肾细胞癌(RCC)的肾脏小肿块(SRM)。这类SRM大多都是RCC。但也有相当一部分为良性病变，并且其他疾病也可有类似表现，例如转移、炎症、感染。MRI显示小肾脏病变的效果可能优于CT，尤其是直径<2cm的病灶。在为患者规划个体化的诊断和治疗方法时，需要综合考虑多种因素并结合患者的个人意愿和看法。这些因素包括:肿瘤特异性因素、患者特异性因素、潜在的治疗并发症、肾功能情况，以及T1a期RCC的自然病程。建议SRM<1cm的患者采取主动监测而不是立即治疗(Grade2C)。偶然发现且直径<1cm的肿瘤不太可能需要进一步接受其他影像学检查或活检，这类患者应接受监测。大多数放射科医师和泌尿科医生都认可这一肿瘤大小临界值，因为1cm以下的病变无法活检，且组织学为良性病变的概率通常很高。即使是直径<1cm的病变为恶性肿瘤，其生物学行为几乎也都呈惰性，主动监测显示转移进展率低且线性生长速度慢。因此这类病最好选择监测。建议SRM在1-4cm之间且平素体健的患者采取肾部分切除术，而不是消融治疗或主动监测(Grade2C)。但目前相关数据有限，且无论选择哪种治疗策略，患者的总体预后都较好，因此患者可随意选择疗法。特别是:一些患者可能会选择主动监测。该方案适用于更注重避免治疗相关并发症并能接受定期影像学检查的患者，特别是评估发现肾脏肿块风险较低(例如<2cm)的患者。肾脏肿块<3cm的患者如果更在意降低并发症发生率，并能接受重复干预风险，那也可以选择消融治疗而不是肾部分切除术。对于期望寿命有限或有共存疾病的患者，我们一般采取主动监测，但一些肿瘤<3cm的患者也可以选择消融治疗。关于肾脏活检肾脏肿块活检活检指征（在没有最终确诊时，肾脏肿块应按RCC来处理）：肾脏肿块的病理学不明确，且确定肿块的病因会影响后续治疗。这种情况包括怀疑SRM为转移性病变，有淋巴瘤表现，或病变有感染性或炎症性来源而不是原发性肾肿瘤。将接受热消融治疗的患者需要活检来获得病理学诊断并协助指导后续监测。患者适合手术治疗，且患者或外科医生希望在手术前确认肿瘤是否恶性，或者是进一步的病理学信息有助于制定治疗决策。一般不应在初始评估中进行活检的情况包括：患者年轻、平素体健且不愿接受肾脏肿块活检假阴性结果带来的潜在不确定性，而且即使活检结果为阴性，也会因为活检的假阴性风险而选择手术治疗。患者年龄较大或虚弱，且无论肾脏肿块活检结果如何，初始治疗都会选择监测而非手术或热消融。SRM直径<1cm。流行病学RCC在男性中更常见，发病率大约比女性高50%。病变范围：局部疾病(即局限于肾脏)—65%；区域性疾病(即扩散至区域淋巴结)—16%：转移性疾病—16%；未分期–3%。肿瘤大小：就诊时的肿瘤大小在稳步减小。这很可能是由于在腹部影像学检查中偶然发现的肿瘤增多。死亡率：过去50年内，肾脏癌症患者的5年生存率已翻倍，2005-2011年增至73%。而RCC发病率的增长速度是死亡率的3倍。这种生存率和病死率的改善主要是由于这些肿瘤在更早期较小(即<4cm)时就被发现以及治愈性手术治疗。明确的危险因素：吸烟、高血压、肥胖、获得性肾囊性疾病（35%-50%的慢性透析患者会出现获得性肾囊性疾病，约6%最终发展为RCC）、职业暴露（镉、石棉和石油副产品）、镇痛药（长期摄入镇痛复方药物，尤其是含非那西丁(对乙酰氨基酚是其主要代谢产物)和阿司匹林的复方，能够引起慢性肾衰竭。）、遗传因素（因一个肾癌进行过治疗的患者发生第二个异时性RCC的风险增加。这种风险增加在初发RCC时年龄较小的患者中最为显著，提示早发肾癌有遗传成分）、细胞毒化疗、慢性丙型肝炎病毒感染、镰状细胞病（发生肾髓质癌的风险）、肾结石(可能与RCC和上泌尿道的移行细胞癌均有关)。其他调节风险的因素：糖尿病、多囊性肾病、酒精（对RCC风险有保护作用。然而这不应该当作开始喝酒的理由）。病理学尽管以前认为小于3厘米的病变是良性腺瘤，但现在明确了即使较小的肿瘤也经常是癌。因此，仅根据肿瘤大小可能不足以区分良性和恶性生长。人们是应用的基本组织学标准来区分良性和恶性生长。RCC的几个不同亚型，包括：透明细胞癌(75%-85%)、乳头状(嗜染性)RCC(10%-15%)、嫌色细胞癌(5%-10%)、嗜酸细胞性(3%-7%)、肾集合管(Bellini管)癌(非常罕见)。少于5%的RCC被认为无法分类。在两项报告中，与透明细胞癌相比，无法分类的RCC预后更差。透明细胞癌：透明细胞癌起源于近端小管，通常有3号染色体短臂(3p)缺失。肉眼观察肿瘤可能呈实性，少数情况下呈囊性。除了散发外，肾透明细胞癌还与VHL病明确相关。预后较差与较高的核分级或者存在肉瘤样模式(尤其在疾病早期)有关。与其他肾透明细胞癌相比，囊性透明细胞RCC的罕见多房性变异型预后更好。希佩尔—林道基因：VHL基因见于3号染色体(3p25-26)，其对VHL病患者发生透明细胞RCC有关键作用。此外，VHL基因改变似乎在散发性RCC的发病机制中很重要。高达91%的透明细胞RCC患者存在遗传或表观遗传机制引起的VHL基因改变。乳头状癌：根据组织病理学特征将其分为1型和2型病变。1型和2型乳头状癌的临床特征和潜在遗传异常均不同。与透明细胞癌一样，乳头状RCC也起源于近端小管，但两者在形态学上和遗传学上是不同的恶性肿瘤。1型乳头状RCC：1型乳头状RCC通常表现为I期或II期疾病，并且这类患者有相对良好的预后。虽然1型病变可发生于遗传性乳头状RCC患者，但大多数病例是散发的。2型乳头状RCC：2型乳头状RCC通常为侵袭性肿瘤，就诊时为III期或IV期疾病，预后较差。这类肿瘤也见于遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征，该综合征是由延胡索酸水合酶(FH)基因种系突变所致。嫌色细胞癌：起源于集合系统的闰细胞，缺乏大多数RCC拥有的特征性的大量脂质和糖原。相比于透明细胞癌，嫌色细胞癌可能有较低的疾病进展和死亡风险，但这很可能是由于嫌色细胞癌患者在较低分期时就诊。集合管肿瘤：尽管集合管(Bellini管)肿瘤罕见，但其往往发生于较年轻的患者，且常具有侵袭性。这类肿瘤通常表现为肉眼血尿。肉瘤样变异型也有注意到。肾髓样癌是集合管癌的高侵袭性变异型，伴有镰状细胞性状且发生于年轻患者。直径<4cm的乳头状和嫌色细胞RCC一般为惰性，预后优于透明细胞癌。肾嗜酸细胞腺瘤：肾嗜酸细胞腺瘤不常见，由单一癌细胞群组成，这些细胞是较大的高度分化肿瘤细胞，细胞质内存在强嗜酸性颗粒，这是由于大量的线粒体。偶尔，组织学上区分肾嗜酸细胞腺瘤和RCC存在困难。尽管肾嗜酸细胞腺瘤的生长速度与RCC相似，但其几乎总是表现为良性行为。肾嗜酸细胞腺瘤即使在体积很大时，也通常包膜完整，很少发生浸润或转移。10%-32%的肾嗜酸细胞腺瘤患者合并有RCC，尽管合并RCC的几率很大，但在肾嗜酸细胞腺瘤切除后发生异时性肾脏肿瘤的风险很低。【在CT或MRI上通常表现为边界清楚的均匀实性肿块，常有中央瘢痕。但这些特征的特异性并不足以排除RCC】肾脏良性肿瘤：根据一所医疗机构的经验显示，2675例手术切除的肾脏肿瘤中有311例为良性。其中包括肾嗜酸细胞腺瘤(75%)、血管平滑肌脂肪瘤(11%)和后肾腺瘤(3%)。血管平滑肌脂肪瘤：如果影像学显示为对比增强肿块，内含肉眼可见的脂肪组织且无钙化，则能可靠判定为血管平滑肌脂肪瘤。RCC(尤其是透明细胞型)可含有显微镜下可见的脂肪组织，但很容易与大多数血管平滑肌脂肪瘤中的肉眼可见脂肪组织相鉴别。脂肪含量非常少的小血管平滑肌脂肪瘤(乏脂肪型)很难通过影像学特征予以鉴别，一般需要进一步评估。若患者为双侧肾血管平滑肌脂肪瘤，则有80%-90%的几率患有结节性硬化症。结节性硬化症患者的RCC发生率也更高，有1%-2%的患者会发展成这种癌症，因此应考虑监测RCC。此时还需要以肾脏影像学检查跟踪肾血管平滑肌脂肪瘤的进展情况，因为其在增大过程的出血风险虽不高但有所增加。后肾腺瘤：是罕见的良性病变，好发于女性。虽然许多病例最初都是偶然发现，但也一些患者是因疼痛、血尿或可触及的肿块而就诊。后肾腺瘤可通过特征性组织学表现来界定，但可能难以与乳头状RCC或上皮成分为主的Wilms瘤相鉴别。大约90%的后肾腺瘤含有BRAFV600突变。易位癌：易位癌是RCC的一种独特变异型，伴有TFE3基因与多个其他基因的融合，包括染色体Xp11.2区域的ASPL和PRCC。与其他RCC相比，易位癌往往发生于较年轻的患者。其他肿瘤类型：其他已报道的起源于肾脏的罕见原发恶性肿瘤包括淋巴瘤、软组织肉瘤(如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤)和类癌。转移性病变：如果怀疑肾脏病变是转移性肿瘤，并且肾脏病变的组织学类型会影响治疗，那就应考虑肾脏肿块活检。若患者之前接受过另一种恶性肿瘤的根治性治疗并在监测中发现肾脏孤立性肿快，或是存在寡转移病变且肾脏有疑似转移病灶，那肿瘤活检可能尤其重要。更常见的情况是肾脏有多个转移灶，伴有边缘增强和广泛转移性病变。但在有非肾脏癌症病史的患者中，肾脏的孤立性病灶既可能是转移灶，也可能是原发性肾肿瘤。淋巴瘤：如果有血液系统恶性疾病累及肾脏的可能，而且肾脏病变的组织病理学结果可能会影响治疗，那就应考虑行经皮肾肿块活检来获得病理学诊断。在因进展性淋巴瘤或白血病而死亡患者中，约有34%在尸检时发现血液系统恶性疾病累及肾脏，但这种情况在临床上不常见，因为肾脏受累通常无明显症状，并且是全身性疾病的晚期表现。如果发现有巨大腹膜后淋巴结肿大、脾肿大或者身体其他区域或腹膜后非典型区域淋巴结肿大，那就应考虑肾淋巴瘤。肾脓肿或局灶性肾盂肾炎：多种炎症和感染性疾病都可与RCC有相似表现，因此难以诊断。这些疾病包括急性和慢性肾盂肾炎和肾脓肿。肾脏外周炎症改变在横断面成像中很常见，仔细解读临床症状(即寒战、发热、腰痛、脓尿)有助于诊断。此时也可以采用肾脏肿块活检或抽吸并引流，或通过连续影像学检查监测患者，影像学应显示可疑肿块在适当的抗生素治疗后消退。临床表现肾细胞癌患者可表现出多种症状，可惜很多患者出现症状时已属晚期。出现症状时，大约25%的患者要么有远处转移，要么为局部晚期疾病。最常见的主诉症状为血尿、腹部包块、疼痛和体重减轻。偶然被诊断的患者比有症状患者的5年疾病特异性生存率显著更高。这种差异的原因是前一类患者在诊断时分期更早、组织学级别更低。对于并非偶然诊断出的患者，其症状和体征一般与肿瘤侵犯邻近结构或远处转移有关。肾细胞癌典型三联征：是腰痛、血尿和腹部触及肾脏包块，只见于不超过9%的患者；如果出现，则高度提示局部晚期疾病血尿：只在肿瘤侵犯肾集合系统时才出现。一项早期病例系列研究显示，近40%的患者有血尿。重度出血可形成血凝块，引起“腹绞痛”。肾小球源性出血不会出现血凝块形成；因此，对于不明原因血尿的患者，血凝块是个重要发现。腹部或腰部包块：提示肾下极肿瘤，更常在体形消瘦的成人中触及。包块一般质硬、均匀、无压痛，并随呼吸移动。阴囊精索静脉曲张：可见于多达11%的男性肾细胞癌患者，大多为左侧。当患者取卧位时，精索静脉曲张通常仍然存在。当发现该征象时，应当要考虑到肾肿瘤在睾丸静脉汇入肾静脉处造成阻塞的可能。下腔静脉受累：可导致多种临床表现，包括下肢水肿、腹水、肝功能障碍(可能与布加综合征有关)和肺栓塞。肾细胞癌播散的患者，其症状或体征可能由转移灶引起；最常转移的部位是肺、淋巴结、骨、肝脏和脑。这时，诊断通常依靠对可及的转移灶取活检，或是腹部CT发现肾肿块。副肿瘤症状：肾细胞癌患者可能在起病时就有或是之后出现全身性症状或副肿瘤综合征。在部分病例中，这可能是由多种激素的异位产生所致，例如，促红细胞生成素、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、促性腺激素、人绒毛膜促乳腺生长激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)样物质、肾素、胰高血糖素和胰岛素。贫血：贫血可在诊断肾细胞癌之前数月出现，据报道见于29%-88%的晚期患者。贫血通常较严重，与病情不成比例，可为正细胞性或小细胞性，铁检查通常显示慢性病贫血的典型特征。肝功能障碍：肝功能障碍在肾细胞癌患者中并不常见，无肝转移的肾细胞癌患者出现的肝功能障碍被称为Stauffer综合征。一项纳入365例患者的病例系列研究中，21%的患者出现了副肿瘤性血清碱性磷酸酶升高。当患者出现肝功能障碍时，常伴有发热、体重减轻及乏力，且预后不良。肝功能障碍可能是由肿瘤产生的细胞因子所致，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，还可能有IL-6。肾切除术可以缓解肝功能障碍。此类患者的肝酶再次升高可能预示肿瘤局部复发或远处转移。发热：多达20%的患者可见发热，一般为间歇热，常伴有盗汗、厌食、体重减轻和乏力。其原因不详。高钙血症：高钙血症可见于多达15%的晚期肾细胞癌患者，可由多种不同机制导致。恶病质：与其他肿瘤一样，肾细胞癌也可能导致严重恶病质。红细胞增多：红细胞增多见于1%-5%的晚期肾细胞癌患者，可能是由于促红细胞生成素的持续生成。继发性(AA型)淀粉样变性：继发性(AA型)淀粉样变性见于多达5%的肾细胞癌患者。该病变反映了慢性炎症反应，因为淀粉样原纤维由急性期反应物血清淀粉样蛋白A的片段组成。血小板增多：血小板增多在肾细胞癌患者中罕见，但其出现提示预后不良。其发生机制尚不确切，但可能和肿瘤产生IL-6有关。风湿性多肌痛：细胞癌患者可出现一种类似风湿性多肌痛的综合征。与特发性疾病相比，泼尼松治疗对这些症状无效，但通过肾切除术通常可以纠正。诊断性评估如果患者有不明原因的血尿或其他提示可能为肾细胞癌的症状、体征或发现，则必须进行影像学检查寻找肾脏肿块。此外，由于现在经常使用腹部CT和/或超声来评估与肾细胞癌无关的问题，所以偶然诊断出肾细胞癌的情况越来越多。通常首先选择腹部CT，但偶尔会选择腹部超声。虽然超声检查肾肿块的敏感性不及CT，但它有助于区别单纯良性囊肿与更复杂的囊肿或实性肿瘤。与肾囊肿的鉴别：超声鉴别单纯囊肿与肿瘤或脓肿的3条主要标准：①囊肿为圆形、边界清晰、囊壁光滑；②囊肿内无回声；③囊肿可见后壁强回声，提示声波可以很好地经囊肿传导。如果满足上述所有标准，则不必进一步评估，因为恶性肿瘤的可能性极小。如果不满足单纯性囊肿的超声诊断标准，患者应在注射含碘造影剂前后进行CT检查。CT显示的单纯囊肿外观光滑却无清晰的囊壁，血管内造影后图像无增强，密度近似水。而不规则且增厚的囊壁或分隔、注射造影剂后图像增强则提示恶性肿瘤。MRI：如果超声和CT检查不能诊断和/或因过敏或肾功能差而不能注射放射影像学造影剂，则MRI可能有用。若存在肿瘤，MRI可能特别有助于判断集合系统和/或下腔静脉是否受累和/或受累范围。动态对比增强MRI也可能有助于组织学分型，因为透明细胞癌在肾皮髓质期和肾实质期的信号强度变化大于乳头状癌或嫌色细胞癌。血管造影：很少需要行肾动脉造影。如果在可能的保留肾单位手术之前需要进行血管显像，则CT或MR血管造影均为优选。经皮活检：作用有限，但可以用于高度疑似肾转移灶、淋巴瘤或肾脏局灶性感染的肾脏小肿块。对于不宜手术的患者，在开始相应药物治疗之前，活检也可用于确诊肾细胞癌，不过取转移灶的活检往往更好。对于孤立性肾实性肿块的患者，肾部分或者完全切除术优于活检，因为这样可以同时达到诊断和根治的目的。术前穿刺活检通常不用于可切除的肾脏病变，因为其特异性低，而且还可能导致肿瘤在腹膜播种。对于既往诊断出非肾脏恶性肿瘤的患者，肾转移的可能性高于新发的原发性肾细胞癌。如果造影检查时肾脏肿块未增强，并且有非肾脏恶性肿瘤进展的临床证据，则不必进行活检确认。用于分期的影像学检查CT：局部和区域受累的范围主要靠腹部CT确定，它对于肾细胞癌的分期非常精确。CT发现淋巴结转移的敏感性和特异性取决于界定可疑淋巴结的大小标准。至少有部分资料表明，放射影像学示淋巴结增大至1-2cm的患者中，约有50%并无转移。影像学方法检查肾静脉或肾周侵犯的局限性，可能会抬高行肾切除术的患者的分期。其他可能有助于评估远处转移的检查包括骨扫描、胸部CT、MRI及PET/CT。骨扫描：仅用于有骨痛和/或血清碱性磷酸酶升高的患者。胸部CT：有助于评估肺或纵隔淋巴结转移的证据。MRI：如果怀疑下腔静脉和右心房受累，钆增强MRI扫描评估这些病变的能力优于CT。PET扫描：对于原发灶的敏感性和特异性很高。虽然PET或PET/CT检查骨转移的敏感性可能高于放射性核素扫描，但其费用高昂，在常规分期中的应用有限。TNM分期系统：第8版(2017版)TNM分期方案适用于肾细胞癌的所有组织学类型。该方案得到了美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)的支持。这些TNM分期标准根据解剖学病变范围来界定预后分期组。该方案将局限于肾脏的肿瘤根据大小分为T1或T2期。T3期指肿瘤侵犯肾静脉或肾周组织，但没有超过Gerota筋膜；T4期指肿瘤侵犯到Gerota筋膜之外，包括直接侵犯同侧肾上腺。淋巴结转移和远处转移只简单划分为“有”和“无”。影像学特征脂肪影：CT上的脂肪组织以亨氏单位测定的密度描述，低于水或软组织(≤10HU)。肾脏肿块中有一处低于-20HU的区域则可以诊断为血管平滑肌脂肪瘤，这是一种良性肾肿瘤。MRI脂肪抑制序列中出现T1加权像高信号消失也可明确为脂肪组织。增强：在给予静脉造影剂后，CT信号增加>15-20HU即为增强表现。在MRI检查中，可通过增强前后信号强度的差值来定性评估增强。没有增强表明病变良性的可能性更大，而有增强则提示恶性肿瘤风险高。但良性嗜酸细胞腺瘤通常有类似于透明细胞RCC的增强表现。囊性成分的特征：囊性病变以基于CT图像的Bosniak分级表征。该标准的阅片者一致性或普遍适用性还没有得到验证，但应用广泛，可将肾囊性病变划分为确定良性(I型和II型)、可能良性(IIF型)或可能恶性(III型和IV型)。肿瘤复杂性：一般来说，肿瘤复杂性用于描述肾脏肿块的大小以及其与肾脏中心或肾门结构的远近。肿瘤复杂性有一些客观评价分类系统，包括RENAL肾肿瘤评分、Padua预测评分和C-index评分。将肿瘤复杂性按高低划分可能有助于手术方式的选择，以及估计发生手术并发症的风险。总结具有增强或复杂囊性结构的SRM大多数为恶性，但也有相当一部分为良性。肿瘤进行性增大和男性性别最有可能预示着恶性肿瘤、肿瘤级别更高和病理学分期更高。大小：直径<2cm的增强SRM，20%-40%为良性肿瘤，<10%为高级别RCC，只有不到1%已经是或会发展为转移性RCC。直径≥4cm的增强SRM，只有5%-10%为良性，20%-30%以上都为高级别或晚期RCC。（大多数对比增强SRM的自然病程都进展得非常缓慢。一篇meta分析从11项病例系列研究中纳入了234例疑似恶性肿瘤SRM的回顾性数据，结果发现肿瘤的平均生长速率仅为每年0.28cm。这些数据表明，许多对比增强SRM都为良性或是相对惰性的恶性肿瘤。）性别：在肿瘤大小相当的情况下，女性患者为良性病变的可能性为男性患者的2-3倍，不过女性患者的对比增强SRM大多为恶性肿瘤。女性的肾脏肿块位于外周且直径<3cm时，RCC风险仅为65%，有不良病理学表现的风险不到10%；而男性肾脏肿块位于中心部位且直径为3-4cm时，RCC风险为90%，有不良病理学表现的风险为35%。位置：肿瘤位于肾脏中心部位也表明恶性肿瘤或侵袭性肿瘤的风险较高，但这一发现尚未得到严格证实。遗传咨询所有不超过46岁的肾癌患者都应接受遗传咨询，有多灶性或双侧肾脏病变的患者或者家族史提示遗传性肾癌综合征的患者也应考虑遗传咨询。除了对患者的家庭成员有影响外，存在遗传性肾癌综合征还可能会增加第二原发性肾脏肿瘤的风险，可见必须尽量保留肾功能。筛查一般人群的肾细胞癌患病率低，故我们不推荐筛查无症状个体。然而，肾细胞癌发病风险高的个体应定期接受腹部超声、CT或MRI的监测，以发现早期病变。患有会增加肾细胞癌或其他肾肿瘤发病率的遗传性疾病，包括vonHippel-Lindau综合征和结节性硬化症；终末期肾病，尤其是年轻、无严重共存疾病、已透析3-5年的患者；明显的肾细胞癌家族史；既往接受过肾脏放疗。治疗概述局限性RCC：包括I、II和III期RCC。进展性RCC：包括浸润超出肾筋膜或者延伸进入同侧肾上腺的肿瘤(T4)，以及转移性肿瘤(M1)。上述情况均属于IV期RCC。辅助治疗：对于接受肾细胞癌确定性手术治疗的患者，前瞻性研究并未证明辅助治疗的收益。因此，除了临床试验之外，都不需要使用免疫疗法或分子靶向治疗进行辅助治疗。主动监测可采取主动监测处理，特别是直径<2cm的肿块，且肿块直径<1cm的患者一般都推荐监测。如果治疗相关风险或者死亡的竞争性风险超过了积极治疗的潜在肿瘤学获益，那就应首选主动监测。鉴于大多数对比增强的SRM具有惰性生物学行为，目前认为所有SRM<2cm的患者(无论年龄或共存疾病)都适合以主动监测作为初始治疗。而在考虑年龄、共存疾病和手术适宜性后，也可以对不超过4cm的SRM采取主动监测。【一项针对回顾性研究数据和前瞻性主动监测计划的meta分析显示，在适当选择的主动监测患者中，肿瘤线性生长速率缓慢(平均每年增长0.1cm)、手术干预率低(10%-15%)。】虽然主动监测方案尚未得到验证，但有关监测的推荐包括初始高质量横断面成像和基线转移评估(实验室检查和胸部成像)。每3-6个月对肾脏病变进行一次影像学监测(CT、MRI或超声)，以明确肿瘤线性生长速率能否接受(每年增长小于0.5cm)；经过最初2年的监测后，推荐检测频率改为每6-12个月一次。局限性RCC对于局限性RCC患者，根治性治疗往往是治愈性的。对于大部分没有转移的RCC患者，手术是治愈性的。因此，对于I、II和III期RCC患者，手术是首选的治疗方法。根治性手术其他指证：肿瘤侵犯主要静脉或肾周围组织和/或腹膜后淋巴结肿大。累及下腔静脉(IVC)和/或心房(即肿瘤累及腔静脉心房)。肾细胞癌直接侵犯同侧肾上腺(IV期肾细胞癌的亚型之一)，尤其是无其他转移性病变证据时。其他IV期肾细胞癌患者中减瘤性肾切除术。根治性肾切除术将使其5年癌症特异生存率在80%-90%之间。手术操作：根治性肾切除术包括结扎肾动脉和肾静脉，摘除肾脏和肾筋膜，有时还需要摘除同侧肾上腺。然而，当肿瘤直接侵袭肾上腺的风险不高时，不应切除肾上腺，因为肾上腺转移的发生率较低(10%或更低)。早期结扎血管蒂对于防止术中肿瘤扩散很重要。根治性肾切除术可通过开放性手术进行，也可通过腹腔镜/机器人进行。外科技术的选择应当根据患者的具体情况(如肿瘤的位置和大小)和具备的专业技术来决定。无论采取何种技术，应当竭尽所能来保持取出标本的完整性。虽然与常规腹腔镜手术相比，机器人辅助手术在根治性肾切除术中似乎没有带来任何增量获益，但在肾部分切除术中的确有增量获益。肾部分切除术：对于经适当选择的患者，可首选保留肾实质的肾部分切除术。手术方式的选择取决于病变范围和患者特异性因素，如年龄和共存疾病。手术可采用传统入路或微创入路(如腹腔镜)。肾部分切除术所致的肿瘤结局与根治性肾切除术相似。此外，肾部分切除术患者发生慢性肾功能障碍的风险可能显著较低。在肾部分切除术的过程中，应当仔细检查肾脏以排除同时性肿瘤。一项病例系列研究纳入112例有散在肾包块并接受了肾部分切除术的患者，阐明了这种做法的重要性，在37例患者中发现了第二处病灶，其中8例为恶性(占整个病例系列的7%)。对于术中发现肿瘤侵犯肾静脉或冰冻切片上表现为肉瘤组织学特点的病例，绝大多数泌尿科医生会将手术转为开放性肾切除术。对于适合接受肾部分切除术的患者，不常规同时行肾上腺切除术。切缘情况的重要性：手术切缘阳性不一定预示着复发。虽然总体复发风险较低，但关于切缘阳性的预后意义，相关数据存在不一致，尤其是在高风险患者中。切缘阳性的处理：在肾部分切除术后进行监测，其他方法包括重复切除、完全根治性肾切除术或热消融术。然而，由于局部复发率较低，监测是更可取的方法。冰冻切片的作用：肾部分切除治疗肾细胞癌的患者存在手术未能完整地移除肿瘤和最终病理检查时可能会发现切缘阳性的风险。对于这些患者，是否应进行冰冻切片检查仍有争议。虽然冰冻切片检查可降低切缘阳性(从而遗留肿瘤)的风险，但有限的数据提示，进行冰冻切片并不会影响生存结局。如行开放手术，我们的方法是进行冰冻切片，因为这会允许我们在必要的情况下进一步切除组织，从而增加完全移除肿瘤的可能性。当行腹腔镜或机器人手术时，更进一步切除肿瘤的机会就更为有限。在这些情况下，通常不进行冰冻切片。影响根治或肾部分的因素：①肿瘤所在位置；②是否存在多发肿瘤或双侧肿瘤；③是否存在孤立肾或对侧肾功能受损；④患者是否有遗传性肾癌综合征的病史(如vonHippel-Lindau病)。对于肿瘤大于7cm的患者，或是肿瘤累及肾的部位更靠近于肾中心的患者，我们青睐于实施根治性肾切除术。此外，对于有下列任何情况的患者，也应实施根治性肾切除术：①疑似淋巴结受累；②肿瘤合并有肾静脉或下腔静脉癌栓；③肿瘤直接侵犯同侧肾上腺。对于肿瘤小于等于7cm的患者，为了保存肾功能，在技术上可行时就应当施行肾部分切除术，尤其是那些有任何下列情况的患者：①孤立肾；②多发肿瘤、肿瘤较小和/或双侧肿瘤；③有慢性肾病的患者，或有发生慢性肾病的风险的患者。对于原发肿瘤可切除、有单个转移灶、经仔细选择的患者，手术切除转移灶联合根治性肾切除术可能是治愈性的。对于肾脏肿瘤相对较小、不适合进行外科手术的患者，其他消融术可能是重要的替代治疗方法，如冷冻疗法和射频消融术(RFA)。腹膜后淋巴结：对于认为淋巴结受累风险增高的患者(如，肿瘤分级3级或4级、组织学表现为肉瘤样、T3或T4期肿瘤、存在凝固性坏死)，以及术前影像学检查疑似淋巴结转移的患者，我们会进行扩大淋巴结清扫术。对于术前未发现腹部淋巴结受累的证据且淋巴结转移的风险也未增高的患者，我们通常将淋巴结清扫术局限于肾门，因为扩大淋巴结清扫术并无明显获益。对于那些因淋巴结受累的程度而被认为不适合接受手术的患者，应为其提供内科治疗。多发性原发RCC：双侧RCC多见于遗传性疾病(如vonHippel-Lindau病、结节性硬化症、乳头状RCC)患者，偶见于散发性肿瘤患者。我们推荐对这些情况采取手术治疗。恰当的处理应包括在初始治疗中尽可能多地保留肾实质，并注意监测是否有新的RCC发生。积极监测：老年患者以及有重大共存疾病的患者可能不适合手术切除。虽然非手术治疗(如冷冻消融术、射频消融)可能有用，但大多数小肿瘤生长缓慢，不产生症状也不发生转移。此外，可多达40%的1cm以下肿瘤可能是良性的。在这种情况下，观察并定期重新评估是合理的处理办法。辅助治疗：在正规临床试验环境之外，手术完全切除后任何类型的全身性辅助治疗的作用尚不明确。虽然S-TRAC试验显示，与安慰剂相比，抗血管生成药物舒尼替尼用于高危RCC可改善患者的无病生存期，该药因而获准用作辅助治疗，但是III期试验没能证明患者的总生存期改善，并且该药可产生明显毒性反应。患者可以参与正规临床试验尝试针对程序性细胞死亡受体-1(PD-1)通路的检查点抑制剂免疫治疗，也可参与其他临床试验，也可继续观察。免疫治疗：免疫治疗能诱导部分进展性RCC患者的肿瘤出现客观缓解，这促使研究人员评估了干扰素-α(interferonalfa,IFN-α)、白细胞介素-2(IL-2)和自体肿瘤疫苗作为手术切除后辅助治疗的作用。然而，多项随机试验均未显示这些方法可带来生存获益。抗血管生成靶向治疗：对于采用以血管内皮生长因子(VEGF)通路为靶点的药物进行辅助治疗，尚无证据显示其能改善总生存期，但这类药物可延长转移性透明细胞RCC患者的总生存期。切除后监测：手术切除后仔细监测很重要，这样才能在肿瘤负荷不大时及早诊断肿瘤复发。在复发患者中，体能状态良好、肿瘤负荷不大的患者治疗效果最好。此外，对于有孤立性复发灶的部分患者，手术切除转移灶可能是治愈性的。特殊的治疗问题基线肾功能障碍：对于术前有肾功能障碍患者和有发生慢性肾病风险的患者，为了保存肾功能，在技术上可行时应为患者施行肾部分切除术。多发或双侧肿瘤：最多15%的乳头状肿瘤患者有多中心性肿瘤；而在那些其他组织学亚型的患者中，最多8%的患者有多中心性肿瘤。此外，1%-4%的散在肿瘤患者可有双侧肾细胞癌。对于有多发性肿瘤和/或双侧肿瘤的患者，一些专家提倡进行主动监测，并将干预推迟直到任意病灶增加至3cm或3cm以上时。这一肿瘤大小标准来自于对vonHippel-Lindau病患者进行的研究；在这些患者中，保存肾实质是至为重要的，因为患者随后出现其他肾脏病灶的可能性较高。如果需要进行肾切除术，在技术可行的情况下我们更偏好于施行肾部分切除术，因为手术的目的是在不损伤远期结局的情况下，尽可能多地维持肾功能。孤立肾：对于发生肾细胞癌的孤立肾患者，在可能的情况下，我们施行肾部分切除术。罕见的情况下，可能需要取出肾脏，在体外切除肿瘤(即，体外治疗或实验台上切除)，随后进行自体移植。然而，目前仅有一些低质量的数据提示了这种方法的风险和收益。在一项研究中，16例接受了这种方法的患者里，仅6例患者的恶性肿瘤得到根治且不需要透析。肾上腺侵犯：对于那些术前影像学检查发现孤立性同侧肾上腺转移灶的患者，我们会在施行肾切除术时施行肾上腺切除术。此外，对于可能有肿瘤直接侵犯肾上腺风险的患者，包括那些肾上极病变大于4cm或者肾上极非器官局限性肿瘤(T3或更高)的患者，也应进行肾上腺切除术。术前肾动脉栓塞：对于肿瘤体积较大、并且被认为只是临界可切除的患者，术前进行肾动脉栓塞术可能是在进行计划的肾切除术时，减少肿瘤血供并降低术中出血风险的备选方法之一。然而，有限的数据表明，与只接受肾切除术的患者相比，这种方法并无生存获益。静脉癌栓对于有证据证明癌栓累及下腔静脉和/或右心房的患者(即，腔静脉心房受累)，我们会在施行根治性肾切除术的同时进行取栓术。应当仅由对这些技术经验丰富的外科医生来操作，且该方法应仅限于没有远处转移或淋巴结转移证据的患者。肾细胞癌并发肿瘤侵犯腔静脉心房的病例少于10%。肿瘤侵犯腔静脉心房的4个分期如下：I级：癌栓小于2cm，且在肾静脉之上。II级：癌栓在肝内腔静脉以下。III级：癌栓累及肝内腔静脉，但在横膈以下。IV级：癌栓累及心房。癌栓切除术可立即缓解症状，并且在没有淋巴结或远处转移的情况下，5年生存率可最高达到72%。癌栓切除术的范围取决于肿瘤侵犯的范围：对于癌栓侵犯至肝主要静脉的患者，单纯癌栓切除术或许已能够满足需要。对于癌栓侵犯至肝主要静脉之上的患者，可能需要施行体外循环(伴或不伴低温停循环)来实现完全切除。虽然没有任何围手期策略可保证预防栓塞形成，但对于术前已有栓塞事件的患者，应通过肝素进行处理。通常避免使用下腔静脉滤器，因为这些滤器需要被安置于肾静脉之上，而如果这些滤器被堵塞，可损伤残余肾的功能。进展性RCC对于进展性RCC患者，选择治疗方案时应考虑预后危险因素。国际转移性肾细胞癌数据库联盟预后模型对6个不良因素进行了整合。①卡氏体能状态(KPS)评分<80%；②从确诊到治疗的时间间隔<1年；③血红蛋白浓度<正常下限；④血清钙>正常上限；⑤中性粒细胞计数>正常上限；⑥血小板计数>正常上限。不存在上述任何一项危险因素者，视为低危；存在1-2项危险因素者，视为中危；存在3项及以上危险因素者，视为高危。对于不可切除的RCC(转移性或局部进展性RCC)，应立即启动全身性治疗。然而，对于肿瘤负荷不大、无不良预后特征的无症状患者，如果患者想要推迟治疗以避免治疗毒性，那么密切、积极的监测可作为替代方案，直到病情出现明显进展。透明细胞RCC的全身性治疗：对于根治性局部区域治疗未能控制病情的患者，检查点抑制剂免疫治疗和分子靶向治疗是主要的全身性治疗方法。本专题讨论的免疫治疗在RCC治疗中的作用及其与分子靶向治疗联用，与欧洲泌尿外科学会(EAU)指南一致。一线治疗：对于大多数患者，如果病灶不可切除(转移性或局部进展性RCC)，应立即启动全身性治疗。然而，对于疾病负担有限且没有不良预后特征的无症状患者，我们建议积极密切监测以确定疾病进展情况。对于中危或高危患者，首选免疫治疗尼沃单抗+易普利单抗或者培布珠单抗+阿西替尼。对于没有条件获得这些药物的中危或高危患者，则首选抗血管生成靶向治疗。在现有药物中，初始治疗首选卡博替尼。舒尼替尼和帕唑帕尼也是这类患者的传统治疗药物，但根据现有数据来看，它们在这类患者中的疗效似乎不如卡博替尼。目前尚无关于尼沃单抗单药用作一线治疗的数据，对于部分患者这可能也是一种备选方案。二线治疗：对于在以免疫治疗为基础进行初始治疗后病情进展的患者，我们建议使用VEGF酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗。可选药物包括阿西替尼、卡博替尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。对于经初始VEGF通路抑制剂治疗后疾病进展的患者，我们建议采用尼沃单抗。虽然尚无相关数据，但尼沃单抗+易普利单抗联合治疗也是一种备选方案。对于经VEGFRTKI+检测点抑制剂联合治疗后病情进展的患者，可以选择使用另一种VEGFRTKI、采用尼沃单抗+易普利单抗治疗，或者参加临床试验。后续治疗：对于经免疫治疗和1-2个疗程的抗血管生成治疗后疾病进展的患者，换用另一种VEGF或mTOR靶向药物或许有效。只要条件允许，应鼓励患者参加正规临床试验。免疫治疗：对于进展性透明细胞RCC患者，免疫治疗是一种重要的治疗选择，既可作为初始治疗(高剂量IL-2)也可作为分子靶向治疗后的二线治疗(尼沃单抗)。检查点抑制剂免疫治疗：以PD-1通路和/或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)为靶点的检查点抑制剂是透明细胞RCC等多种恶性肿瘤治疗领域的重大进展。现已确定尼沃单抗(抗PD-1抗体)+易普利单抗(抗CTLA-4抗体)联合治疗用于中危和高危患者的作用；对于经初始抗血管生成治疗后疾病进展的患者，尼沃单抗单药治疗能改善总生存情况。有证据显示，相比舒尼替尼单药治疗，培布珠单抗+阿西替尼联合治疗可延长总生存期和无进展生存期。阿维鲁单抗+阿西替尼联合治疗与舒尼替尼治疗相比，无进展生存获益更大。白细胞介素-2：对于少数患者，采用高剂量IL-2冲击疗法的免疫治疗可以激活对抗RCC的免疫应答，引起肿瘤消退。虽然治疗可引起重度毒性反应，但是即使不再采用其他治疗，缓解通常也能维持多年，并且多数完全缓解的患者可保持长期无复发。对于经过慎重选择的、能够耐受高剂量IL-2治疗相关毒性、并且有条件接受此治疗的患者，这是一种重要的治疗选择；但是如今面对疗效更强、耐受性更好的检查点抑制剂免疫治疗，尚不确定高剂量IL-2的治疗地位。干扰素α：目前，IFN-α很大程度上已被分子靶向药物及其他检测点抑制剂免疫治疗所取代。在采用多种制剂、剂量和给药方案的较早期试验中，总缓解率高达15%，但是以部分缓解为主，且极少维持1年以上。分子靶向治疗：基于对RCC分子学发病机制的了解，我们发现VEGF通路和mTOR是治疗干预的重要靶点。抗血管生成(VEGF通路)：临床上可通过2种不同的方法有效阻断VEGF通路：采用小分子TKI(舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、阿西替尼、索拉非尼)阻断VEGF受体胞内结构域，或者采用单克隆抗体(贝伐珠单抗)与循环VEGF结合，阻止其激活VEGF（血管内皮生长因子）受体。mTOR抑制剂：mTOR通路位于由磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因调节的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和AKT通路的下游。抑制mTOR通路能在多个层面抑制肿瘤进展。mTOR抑制剂单药治疗用于进展性RCC的作用有限。此类药物的主要使用对象可能包括：初始VEGF受体TKI治疗效果不佳的患者和/或肿瘤存在PI3K通路突变的患者。抗血管生成治疗+检查点抑制治疗：检查点抑制免疫治疗发展迅速，于是有研究对免疫治疗与抗血管生成治疗联用进行了评估。关于联合治疗，有待解决的重要问题包括：这类试验所观察到的疗效改善是药物间的协同效应还是单纯的叠加效应?序贯使用这些药物是否也能获得类似的结果?需要考虑的其他重要问题包括：不同联合治疗方案的相对疗效和毒性，以及同时使用多种药物造成的药费增加。化疗和激素治疗：免疫治疗和分子靶向治疗问世之前的早期研究显示，化疗和孕激素类药物的作用非常有限。除了吉西他滨/顺铂可能用于治疗集合管癌患者之外，目前这两类药物已很少用于治疗透明细胞RCC患者。非透明细胞癌的全身性治疗：尚未开展III期临床试验评估分子靶向药物(舒尼替尼、索拉非尼、替西罗莫司)用于非透明细胞RCC患者的作用。然而，纳入多项II期试验和回顾性研究的系统评价和meta分析发现，这些药物用于非透明细胞RCC患者的作用有限，相比透明细胞RCC患者，缓解率显著下降。此外，MET癌基因抑制剂治疗可能会有效，特别是对于乳头状RCC。以细胞因子为基础的免疫治疗似乎对非透明细胞RCC患者无效。外科治疗：大部分IV期RCC患者的病灶已不可切除，需予以全身性治疗。但是，对于部分患者，外科治疗也可发挥作用。根治性肾切除术：如果同侧肾上腺直接受累是进展性RCC的唯一证据，包括肾上腺切除术在内的根治性肾切除术可能是治愈性的。减瘤性肾切除术：对于所有患者，只要临床上可行且合理(患者体能状态良好、有减瘤75%的可能性、无症状性转移性疾病)，都应该在开始全身性治疗前切除原发肿瘤(减瘤性肾切除术或肾减瘤术)。对于就诊时为转移性RCC、体能状态良好(PS)、原发肿瘤可切除且肾外肿瘤负荷较轻的患者，我们建议将直接减瘤性肾切除术作为优选的初始方法(Grade2C)。转移灶切除术：对于经慎重选择的患者，手术切除单个或有限数量的转移灶是一种合理的选择。有时候这可以与根治性肾切除术联合进行，但是也可以在术后复发后进行。此外，对于经全身性免疫治疗后已获得明显缓解但尚未完全缓解的患者，有时也会采用外科手术来切除残留病灶。对于肿瘤负荷有限的患者，我们建议行转移灶切除术，而非直接行全身性治疗(Grade2B)。这种方法用于经过选择的患者可延长无病生存期。对于就诊时有1-3个容易切除的转移灶，或在初始手术治疗后复发且无病间期>1年的患者，我们建议行转移灶切除术，而非直接启动全身性治疗(Grade2C)。放疗：虽然RCC被视为放疗抵抗性肿瘤，但是对于单个或有限数量的转移灶，传统和立体定向放疗往往有用。对于这类情况，放疗的作用与其用于其他类型肿瘤的转移灶的作用相似。放疗可能有效的情况包括：疼痛性骨转移、脑转移、肾窝的疼痛性复发灶。放疗已被用作局部复发高危患者肾切除术后的辅助治疗，但其用于这种情况的作用尚未证实，通常不鼓励这样做。保留肾单位的替代治疗对于不管因为哪种原因而不适合接受手术的患者，保留肾单位的方法是合理的替代方法，包括剜除术和热消融术(射频消融或冷冻疗法)。此外，肾脏肿瘤小于4cm的特定患者可能适合接受主动监测，特别是当他们的预期寿命有限时。肾肿瘤剜除术：剜除是指只移除肿瘤，而不切开未受累的肾实质。虽然有限的数据提示，当将剜除术作为对肾脏较小病灶的治疗方法时效果与手术相当，但只要有可能，我们仍偏好于施行肾部分切除术。此外，尚没有前瞻性的数据将剜除术与肾部分切除术进行对比。消融技术：对于年龄较大的患者，以及那些有会增加手术风险的严重共存疾病的患者，热消融术(即冷冻疗法或射频消融)是切除术的恰当替代方法。使用射频消融和冷冻消融有非常好的短期病情控制效果。非手术患者中的有限长期结局也支持使用该方法。免疫治疗概述检查点抑制剂免疫治疗已成为透明细胞RCC的主要治疗方法，可作为初始治疗，也可在初始抗血管生成靶向治疗后应用。自19世纪晚期开始，人们就将免疫学和肿瘤学联系起来，当时外科医生WilliamColey报告称，将灭活的细菌注入肉瘤部位可缩小肿瘤。此后，对免疫监测与肿瘤生长和发展之间交集的认识迅猛进步，这带来了广泛的治疗进展，目前正在研究这些进展在所有癌症类型中的应用。采用抗程序性细胞死亡1(PD-1)蛋白和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体实施免疫治疗，已成为晚期黑素瘤和其他恶性肿瘤治疗的必要部分。这些发现目前已扩展至晚期RCC，并且此类治疗在很大程度上取代了早期的免疫疗法。nivolumab是PD-1抑制剂。一项III期试验显示其可改善OS，因此美国FDA批准其用作晚期RCC抗血管生成靶向治疗后的二线治疗；此外，根据另一项III期试验的结果，欧洲泌尿外科协会指南推荐用nivolumab+ipilimumab(抗CTLA-4抗体)作为初治方案。其他检查点抑制剂已证实具有临床活性，但相关数据更为有限，这些药物未获批用于该适应证。对于经过慎重选择、能够耐受高剂量IL-2治疗相关毒性且有条件接受此治疗的患者，这曾经是一种重要的治疗选择。但是，如今在有疗效更强、耐受性更好的检查点抑制剂免疫治疗的情况下，高剂量IL-2的治疗作用不确定，不过对于有良好预后特征的患者，仍可选择该治疗预后影响因素。干扰素α：IFN-α已大部分被检查点抑制剂免疫治疗和分子靶向药物所取代，不过与贝伐珠单抗联合使用除外。疾病累及的解剖范围。减瘤性肾切除术：转移性RCC患者的预后通常较差。然而，有病例报告显示，对原发灶行减瘤性肾切除术后转移灶缩小，但发生率仅1%甚至更低。更重要的是，2项随机试验中，经慎重选择的转移性RCC患者切除原发灶后接受了IFNα免疫治疗，结果显示生存情况改善。但减瘤性肾切除术对非透明细胞RCC患者改善生存的作用还不明确。辅助免疫治疗：在正式临床试验之外，确定性局部治疗后给予辅助免疫治疗对完全切除的高危RCC患者没有治疗作用。对于就诊时已经转移且适合免疫治疗的患者，若临床可行且合理(患者体能状态良好、有减瘤75%的可能性、不存在症状性转移)，我们建议在开始全身性治疗前先行减瘤性肾切除术(Grade2C)。大多数患者都应在出现不可切除病灶(转移性或局部晚期RCC)后立即开始全身性治疗。但如果无症状患者的疾病负担有限且没有不良预后特征，那我们建议积极地密切监测(Grade2C)。这样可将治疗推迟至病情明显进展，避免治疗毒性。推荐中危或高危患者采用nivolumab+ipilimumab或培布珠单抗+阿西替尼，而非只给予抗血管生成靶向治疗(Grade1A)。目前尚无对比这两种方案的头对头试验，因此两者都可选择。对于免疫治疗后进展的患者，我们建议采用血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)靶向治疗，而非雷帕霉素机能靶点(mTOR)抑制剂(Grade2B)。对于初始VEGFR抑制剂治疗后进展的患者，我们建议采用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治疗(Grade2C)。如果不能选择检查点抑制剂免疫治疗，可以考虑其他VEGFR抑制剂。使用VEGFRTKI+检查点抑制剂联合方案后进展的患者可选择另一种VEGFRTKI、nivolumab+ipilimumab或参加临床试验。目前尚无这些策略用在这种情况下应用的数据。预后RCC切除术后2-3年里的复发风险最高。因此监测工作主要集中在这个时段。手术3-5年后可降低密切影像学随访的频率。TNM分期系统评估疾病的解剖累及范围。在RCC患者中，疾病累及的解剖范围是影响预后的最稳定因素。RCC最常见的转移部位为肺、骨、肝、肾窝和脑，但其他部位也可能转移。局部区域复发可为同侧肾上腺、区域淋巴结、肾周脂肪或肾筋膜转移、腰肌侵犯，或肿瘤溢出。局部复发更常见于局部晚期肿瘤患者及有肉瘤样组织学的患者。尽管孤立性局部复发率较低，但我们仍推荐行腹部CT以同时评估局部复发和肝转移。虽然一些监测流程中还纳入了腹部超声，但其可能不足以发现局部区域复发。部分肾切除术后：术后6个月时行基线腹部CT/MRI，随后于术后12、24及36个月时复查腹部CT/MRI或超声。根治性肾切除术后：术后6个月时行基线腹部CT、MRI，随后根据临床需要复查。胸部影像学检查：每年1次胸片或CT检查、连续3年，随后根据临床需要复查。I/II期：大多数病例系列研究发现，I期RCC患者的5年生存率超过90%。II期RCC患者的生存率稍低；有报道称，II期RCC患者的5年存活率为75%-95%。疾病侵犯泌尿集合系统的I期或II期RCC患者预后明显较差。III期：肾切除术后III期RCC的5年生存率为59%-70%。关于肿瘤仅侵犯进入肾周脂肪(T3a)是否有不利预后的影响，现有的数据相互矛盾。累及肾静脉或下腔静脉(IVC)的肿瘤属于TNMIII期RCC。腔静脉侵犯的程度和癌栓的解剖位置是重要的预后因素。在美国癌症联合会(AJCC)系统的第7版中，静脉受侵犯的程度被认为是一种预后因素；T3a期为肿瘤侵犯肾静脉或其分支，T3b期为肿瘤侵犯膈下的下腔静脉，而T3c期则为肿瘤侵犯下腔静脉壁或者膈上的下腔静脉。此外，肿瘤侵犯尿液收集系统似乎也是III期RCC患者的一种预后因素。IV期：虽然当细胞因子作为主要的全身治疗时，IV期疾病患者的中位生存期仅稍超过1年，但国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)根据2200多例接受了靶向治疗的患者进行的分析发现，在适合接受临床试验的患者中，中位生存期为28个月。据另一项使用了靶向治疗的当代试验报道(COMPARZ试验)，在接受舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的患者中，中为生存期为28-29个月。和出现症状性复发的患者相比，在术后监测中发现无症状复发的患者生存期更长。除转移风险外，大约3%的RCC患者会出现异时新发的原发性肾肿瘤。若能在转移性负荷有限时诊断出复发，全身性治疗就更有可能取得良好效果。手术切除单个或少数转移瘤或孤立性局部区域复发灶可实现长期生存。组织病理学肿瘤类型：肿瘤的亚型(即透明细胞vs乳头状或嫌色细胞癌)是否会影响预后，目前仍有争议。透明细胞癌的癌症特异性生存率显著更差。一些不太常见的变体肿瘤被认为更有侵袭性，生存期更短，包括集合管癌、肉瘤样透明细胞癌以及肾髓质癌。肿瘤分级：组织学分级是与生存相关联的独立因素，多种系统可用于RCC分级，其中Fuhrman分级系统使用最为广泛。肿瘤坏死：组织凝固性肿瘤坏死是透明细胞癌和嫌色细胞RCC结局的独立预后因素，病理报告中应常规报告这种组织学改变。临床因素预后不良的征象包括：体能状态差；有临床症状和/或副肿瘤综合征，如贫血、高钙血症、肝病、血小板增多症、发热、体重减轻；肥胖。虽然年轻患者(即20-40岁)更可能在就诊时已有症状，但其结局可能稍好，因为淋巴结受累的发生率较低。分子标志物使用组织微阵列法可让临床医生同时评估多种肿瘤的组织学和免疫组织化学特点。这种技术可以实现快速分子分析，并可识别确定的RCC预后指标。虽然这些因素目前均未在临床应用于患者治疗，但某些标志物已有望作为透明细胞RCC患者的预后标志物。进展期(晚期)或转移性肾透明细胞癌的抗血管生成和分子靶向治疗总结与推荐RCC能诱发免疫应答，这一应答偶尔可导致长期显著的缓解。使用单高剂量的白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)可在大约10%的经仔细筛选的病情风险低的患者中诱导出持续性完全缓解，但其使用受限于严重毒性和治疗期间的特殊管理。尼沃单抗是一种程序性细胞死亡分子1(PD-1)抑制剂，尼沃单抗对分子靶向治疗后病情进展的患者有确切效力，对于分子靶向治疗初始疗程后病情已进展且既往未接受过免疫治疗的患者来说，这种方案已成为首选疗法。未经治疗患者：对于体能状态良好、器官功能完整的进展期(晚期)透明细胞RCC，我们建议使用高剂量IL-2治疗或纳入到抗程序性细胞死亡分子1(PD-1)免疫治疗临床试验中，而不使用分子靶向治疗(Grade2B)。未经治下述患者需要分子靶向治疗：不适合(或拒绝)高剂量IL-2治疗的患者，或者无法接受IL-2或抗PD-1免疫治疗临床试验的患者。我们建议使用血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂而不使用其他分子靶向药物(Grade2C)。在可用的药物中，我们首选帕唑帕尼或舒尼替尼。既往经治患者：对于细胞因子治疗(即，IL-2或IFN-α)后疾病进展的患者，我们建议使用阿西替尼而不用索拉非尼(Grade2B)。对于没有条件使用阿西替尼或索拉非尼的患者，有许多替代药物可用，包括贝伐珠单抗、帕唑帕尼和舒尼替尼。既往经治患者：对于VEGF通路抑制剂初始治疗后病情进展的患者，我们推荐使用尼沃单抗、卡博替尼或联合治疗(即乐伐替尼加依维莫司)而不是依维莫司单药治疗(Grade1B)。在这种情况下，我们建议使用尼沃单抗，而不是抗血管生成治疗(Grade2C)。目前还没有对尼沃单抗与卡博替尼或联合治疗(即乐伐替尼加依维莫司)进行直接比较，在III期试验中，尼沃单抗已显示出中位总生存期的改善作用和更好的安全性。尚未在临床试验中将尼沃单抗、卡博替尼及联合治疗(即乐伐替尼加依维莫司)与阿西替尼进行过比较。既往经治患者：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制剂单药治疗对进展期RCC的作用有限。mTOR通路抑制剂可主要应用于下述患者：初始治疗使用VEGFRTKI难治的患者和/或肿瘤存在PI3K通路突变的患者。除此之外，mTOR通路抑制剂的应用仅限于使用多种VEGF通路抑制剂、尼沃单抗和卡博替尼后病情仍进展的患者。分子发病机制大约65%-75%的肾上皮性肿瘤为肾透明细胞癌，其他重要亚型包括乳头状肾细胞癌(嗜色肾细胞癌)、嫌色细胞癌、集合管癌、髓样癌和嗜酸细胞腺瘤。人们逐渐认识到不同RCC亚型具有独特的遗传学异常和相应的基因表达模式。肾透明细胞癌的发病机制被了解得最为充分。对透明细胞RCC分子发病机制的最初了解起源于VHL病的研究。VHL病以出现小脑和脊髓血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、嗜铬细胞瘤，以及肾囊肿和肾肿瘤为特征。40%-60%的VHL患者会发生透明细胞RCC，这些RCC往往是双侧、多中心的，通常发病年龄较小。VHL相关RCC的遗传分析显示，染色体3p25上的VHL基因座有杂合性丢失，相同异常也见于75%-80%的散发性透明细胞RCC。这些发现提示VHL基因参与了透明细胞RCC的发病机制。这种异常会导致血管内皮生长因子(VEGF)的过度生成。VEGF很可能是参与肿瘤血管生成最重要的生长因子，它在多种人癌症(包括RCC)的生长和进展中发挥着重要作用。对VEGF受体下游通路的阐明使得人们发现了许多靶点可用于阻断血管生成的信号传递。另一条通路由雷帕霉素机能靶点(mTOR)介导，它位于磷酸肌醇酯3-激酶和Akt的下游并由磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因调控。抑制该通路可减少蛋白质翻译，并产生抑制血管生成和肿瘤细胞增殖的作用。治疗方法的概述对于确定性局部区域治疗无法控制病情患者的治疗，采用分子靶向治疗和免疫治疗(高剂量IL-2、尼沃单抗)进行全身性治疗起到重要作用。对于Karnofsky体能状态评分(KPS)良好(≥80%)、器官功能完整的患者，如果有条件就诊于有能力处理高剂量IL-2治疗相关毒性的中心，我们建议选择该治疗而不选择靶向治疗。IL-2可使约10%的患者出现持续的远期缓解。多种靶向作用于VEGF通路的药物和抑制mTOR的药物可用于治疗进展期透明细胞RCC，而且已获得批准。血管内皮生长因子通路抑制剂VEGF通路抑制剂是RCC治疗中的重要药物：相比于IFN-α或安慰剂，数据一致支持选择性VEGF通路抑制剂单药治疗既往未经治疗过的进展期或转移性RCC有获益。此外，对于在免疫治疗或既往分子靶向治疗后病情进展的患者，这些药物对其后续治疗有确切作用。虽然有几种药物可用，但目前只有有限的药物之间比较的数据。可用的选择包括：①VEGF-TKI：包括卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼、乐伐替尼和索拉非尼。尽管这些药物存在差异，但一些毒性反应是这类药物所共有的；②贝伐珠单抗(一种靶向作用于循环VEGF的单克隆抗体)与IFN-α联用。对VEGF通路的序贯抑制：尽管TKI和贝伐珠单抗都被认为是通过阻断VEGF信号传递通路而发挥作用，但肿瘤似乎并没有对不同药物的序贯治疗发生完全交叉耐药。当不同的VEGF-TKI被用于序贯治疗时，可能观察到客观缓解。VEGF抑制所致高血压：所有VEGF抑制剂都可导致高血压。mTOR通路的抑制剂mTOR通路位于由抑癌基因PTEN调控的磷酸肌醇酯3-激酶和AKT通路的下游。虽然mTOR抑制剂具有一定活性，但替西罗莫司和依维莫司对进展期RCC的作用即使有也有限(不包括存在VEGFRTKI初始治疗难治性疾病，或PI3K通路突变的患者)。替西罗莫司：随机试验已表明，替西罗莫司对进展期或转移性RCC有效，但初始治疗和二线治疗都首选其他方案。依维莫司：依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。虽然依维莫司对进展期RCC患者有作用，但使用活性药物对照(而没使用安慰剂对照)的随机试验尚未确定其作为一线治疗或作为二线治疗的作用。毒性反应：mTOR抑制剂与多种副作用有关，虽然严重(3或4级)毒性反应不常见。射频消融术及冷冻消融术采用射频消融术(RFA)、冷冻消融术或微波消融术，可通过微创方式形成温度极高或极低且边界清楚的区域。这些极高温或极低温可使肿瘤细胞死亡。非热消融不可逆性电穿孔(IRE)等新兴技术也可诱导细胞死亡，目前正在进行早期临床试验。这些微创技术在特定的肿瘤患者(包括RCC)中作为手术的替代治疗很快得到了认可。射频消融术(RFA)和冷冻消融术日益被接受用于治疗特定患者的较小肾细胞癌(RCC)。虽然这些方法具有一些显著优点，但仍缺乏长期疗效的数据。对I期、II期或III期RCC患者，我们推荐将手术作为首要治疗方法(Grade1A)。对于仔细选择的患者，射频消融术、冷冻消融术以及其他新兴技术可作为替代手术的微创方法，并且并发症更少。然而，目前尚未确定这些方法的长期疗效。可能使消融术更加有利的患者因素包括：年龄较大、有严重共存疾病或需要尽可能保留肾实质(如只有一个肾的患者，有多个病灶的患者)。最适合进行消融术的病灶为较小(≤4cm)的RCC和肾外周RCC。目前无随机试验比较了射频消融术与冷冻消融术，或比较经腹腔镜途径与经皮途径。对于接受消融术的患者，应根据当地的专业技术来选择消融方法(射频消融术vs冷冻消融)。成功的经皮肿瘤消融术需要杀死所有活性恶性肿瘤细胞，包括一个围绕肿瘤的5-10mm“消融”边界，同时尽量减小对邻近正常肾组织的损伤。应用最为广泛的技术为RFA和冷冻消融术。2020年04月21日16572
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翟炜副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 泌尿外科 当医生告诉患者：你来晚了，这个手术现在做不了了，或者说手术做不做意义不大了，结果都一样。患者第一反应肯定是：完了，我这病没得救了。那到底医生为什么会判定你没必要开刀了呢？今天，我想和大家来分享这一话题，我将用一篇非常重要的晚期肾癌的临床研究来回答大家关心的问题。这篇文章2018年6月发表在新英格兰医学杂志上，影响因子72分，是国际上最有影响力的杂志之一。这篇文章讲的就是：在转移性肾癌患者中，在靶向治疗的基础上到底要不要做减瘤性肾脏切除术（也叫姑息性肾脏切除术）？姑息性肾切除对患者的生存率和生活质量有没有帮助？用老百姓的话说：这一刀是不是白挨了？挨的值不值得？关于靶向药物在晚期肾癌中治疗，以及什么叫姑息性肾切除术。请参看我之前写的文章：《姑息性肾切除术在晚期肾癌靶向治疗时代的作用和地位》https://www.haodf.com/station/lj/tuwen_jackyzw2013_8186943771_DE4rmVQaMCGXjUqENVJTha2YMx3dh3Yn0WIMNHZvjCDUecx-eSn2DFpg.htm图一：本临床实验的设计流程图图二：本临床实验的结果本临床实验结果告诉我们：中危和高危的转移性肾癌患者中，舒尼替尼单药不劣于肾切除联合舒尼替尼治疗。因为总生存期方面，肾切除联合舒尼替尼组是13.9个月，而舒尼替尼单药组是18.4个月，甚至好于肾切除联合舒尼替尼组。那是不是意味着晚期肾癌就不要手术了，仅仅吃药就可以了呢？答案是否定的。本临床实验招募的患者大多数都是评估为中危和高危的转移性肾癌患者，就是那些全身情况相对较差，原发肾肿瘤体积较小但转移病灶较多，负荷较高的患者，这类患者手术效果不明显。但是反过来，对于低危转移性肾癌患者，就是那些全身情况相对较好，原发肾肿瘤体积较大但转移病灶少，负荷较低的患者，姑息性肾切除则能明显提高患者生存率了。也就是说开刀有用！那么，如何判断患者是低危、中危还是高危呢？请参考我之前写的文章：《肾癌门诊随访该检查哪些项目呢？—根据预后模型制定肾癌门诊随访计划》https://www.haodf.com/station/lj/tuwen_jackyzw2013_8222689585_DE4rmVQaMCGXj2OMxpnmZEXG58G34SKeQwBZ6GsLVpdQQmOSUNJSd2Fc.htm总之，本实验证明了：MSKCC评分中危和高危患者中舒尼替尼单药不劣于肾切除术联合舒尼替尼治疗。这部分患者口服靶向药就可以了，开刀就没必要了，否则要白挨一刀了。参考文献：Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. Méjean Arnaud , Ravaud Alain , Lebret Thierry , Escudier Bernard. N Engl J Med. 2018 Aug 2; 379 (5), 417-427. DOI:10.1056/NEJMoa1803675 PMID:298609372020年03月11日3191
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