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杨孟选主任医师 上海市闵行区中心医院 普外科 神经内分泌肿瘤是除了结直肠癌之外常见的肿瘤，在临床尤其是内镜检查经常会发现神经内分泌肿瘤。包括分化好的神经内分泌肿瘤NET。和分化差的神经内分泌癌NECs。也有混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。2019第五版WHO消化系统肿瘤分类对结肠和直肠的神经内分泌肿瘤(NENs)的定义是：有神经内分泌分化的结肠上皮源性肿瘤，包括分化良好的神经内分泌肿瘤(NETs)、分化较差的神经内分泌癌(NECs)，混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。诊断要点：1.临床特征1.1结直肠神经内分泌肿瘤可发生于结直肠的任何节段，但以直肠多见；1.2大多数NETs临床无症状或伴有非特异性肿块相关症状、出血和疼痛等，有些病例可伴类癌综合征。2.大体检查：发生于结肠的NET比小肠、阑尾和直肠的大，平均直径4.9cm。直肠NET常表现为粘膜下息肉样小结节，一半以上直径小于1.0cm。3.组织学分类：WHO2019版肿瘤分类将结直肠神经内分泌肿瘤分为以下类型：8240/3神经内分泌肿瘤1级8249/3神经内分泌肿瘤，2级8249/3神经内分泌肿瘤，3级8152/3L细胞瘤8152/3产胰高血糖素样肽瘤8152/3产PP/pyy瘤8241/3肠嗜铬细胞类癌8241/3产羟色胺肿瘤8246/3神经内分泌癌非特指8013/3大细胞神经内分泌癌8041/3小细胞神经内分泌癌8154/3混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）4.组织学特征4.1神经内分泌瘤（NET）4.1.1产5-羟色胺NET通常表现为实性岛状结果（A结构），另外可表现为腺管状（B结构）和梁状结构（C结构）；L细胞NET常表现为梁状结构；4.1.2肿瘤细胞轻-中度异型，胞质丰富，细胞核形态一致，染色质粗、致密；4.1.3NET一般无坏死或仅有点状坏死4.2神经内分泌癌（NEC）4.2.1NECs通常具器官样结构，可表现为大的梁状、菊型团和栅栏状结构结构，以及中央坏死的实体巢，有时伴有单细胞坏死和宽的纤维性间质。；4.2.2NEC细胞表现出严重的异型性，有丝分裂活跃(常伴有非典型的有丝分裂)；4.2.3小细胞神经内分泌癌通常为实体性，细胞体积小或中等，胞浆少，染色质细腻，核仁不清楚；4.2.4大细胞神经内分泌癌细胞通常为器官样，细胞大或中等大小，常大小不一，胞浆丰富，核仁突出4.3混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）4.3.1绝大多数病例由神经内分泌癌与腺癌构成，罕见低级别神经内分泌瘤与腺癌组成；4.3.2形态上和免疫表型上神经内分泌成分和非神经内分泌成分均≥30%4.3.3通常发生在长期特发性炎症背景上；4.3.4罕见NET与腺瘤混合。5.组织学分级：神经内分泌瘤属于高分化，神经内分泌癌属于低分化，具体分级标准为NET,G1核分裂像＜2/2mm2且Ki-67指数＜3%NET,G2核分裂像2~20/2mm2和/或Ki-67指数3-20%NET,G3核分裂像＞20/2mm2和/或Ki-67指数＞20%NEC核分裂像＞20/2mm2,Ki-67指数＞20%(注：2mm2相当于10个直径为0.5mm的高倍视野)免疫组织化学染色：1.EC-细胞NET对CgA、Syn以及血清素（serotomin）呈弥漫强阳性，还可表达CDX2；2.L-细胞NETs常表现为Syn、PYY、胶质蛋白（glicentin）和/或glp(GLP-1和GLP-2)弥漫性阳性，而CgA往往只局灶性阳性，部分病例可表达PAP；3.结直肠NET通常SSTR2A阳性;4.神经内分泌癌（NEC）中Syn强阳性，而CgA可能很少或仅微弱阳性。此外NSE、CD56通常是阳性的;CDX2、TTF1常阳性。分子标记：无特异性分子标记。预后：患者预后主要取决于肿瘤的分级与分期。1.早期直肠NET和结肠NET总体生存时间的中位数分别为24.6年和21年；2.直肠低级别NETs的中位总生存时间为30年，但结肠只有大约12年；3.结直肠NETG3患者的中位总生存时间约为12个；4.NECs预后与Ki-67增殖指数直接相关。在一组研究中，Ki-67增殖指数＜55%患者的中位总生存时间为25.4个月，而其他患者的中位生存时间为5.3个月;5.伴有NEC成分的MiNEN的预后取决于分期和NEC成分的Ki-67增殖指数。结直肠MiNEC患者中位总生存时间分别为12.2个月和13.2个月。参考文献：WHO消化系统肿瘤分类，2019，第五版2022年07月26日
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 胰腺的恶性肿瘤并不仅仅包括胰腺癌，还有胰腺神经内分泌瘤，很多国人知道这个肿瘤，是因为苹果公司的创始者乔布斯就应罹患胰腺神经内分泌肿瘤死亡。实际上，胰腺神经内分泌肿瘤的预后要比普通的胰腺癌要好的多。本文写的是胰腺神经内分泌瘤的生存数据。来自美国的SEER数据库资料，2011年至2017年的纳入的胰腺神经内分泌瘤患者，计算5年生存率。结果显示：早期胰腺神经内分泌瘤的5年生存率93%。中期胰腺神经内分泌瘤的5年生存率74%。晚期胰腺神经内分泌瘤的5年生存率24%。所有胰腺神经内分泌瘤整体的5年生存率为53%，预后并不好，但不算太差，如果及早发现，5年生存率和治愈率并不低。一些小知识和注意事项：1、胰腺神经内分泌瘤的主要症状如下：肿瘤的增大和局部侵犯可以导致疼痛和食欲下降、黄疸；胰腺神经内分泌瘤可能分泌激素导致类癌综合征，比如面色潮红、腹泻、喘息和心率快等症状。2、胰腺神经内分泌瘤的危险因素：吸烟（吸烟真是风险很高，能升高非常多肿瘤类型的发病率）、饮酒、家族胰腺神经内分泌瘤病史、合并神经纤维瘤I型、合并MEN1、合并VHL综合征、糖尿病、慢性胰腺炎等。3、治疗以手术、消融或介入栓塞、放疗和药物治疗。2022年07月03日1011
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刘辰主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 临床上碰到过一些胰腺肿瘤肝转移患者，穿刺病理提示为胰腺神经内分泌瘤（pNET）。患者难以理解，自己得的既然是“瘤”不是“癌”，为什么会转移？还有部分G3级pNET患者对于自己术后要化疗不理解，病理既然是“瘤”，为什么要化疗？要解决这两个问题，需要我们更加了解胰腺神经内分泌肿瘤。1.什么是胰腺神经内分泌肿瘤？胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）是一组起源于胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤，占所有胰腺肿瘤的2-5%。根据组织分化程度，pNEN又可进一步细分为分化好的胰腺神经内分泌瘤（pNET）和分化差的胰腺神经内分泌癌（pNEC）。上文提到的患者所患疾病即pNET，我们可以理解患者的困惑，毕竟pNET名字中是瘤。然而需要指出的是，所有神经内分泌肿瘤均是恶性肿瘤，只是pNET和pNEC恶性程度不同。2.pNEC和pNET病人预后如何？pNEC恶性程度较高，患者总体生存期通常＜1年，转移性的pNEC中位生存时间仅为8~12个月。然而，早发现、早治疗仍可显著延长患者生存期。pNET预后常常好于pNEC，患者5年总体生存率约为54%，局限性、局部进展性、转移性pNET的5年生存率分别为93%、77%、27%。pNET名字中虽然是瘤，但其仍属于低度恶性肿瘤，一部分pNET具有较高的恶性生物学行为，会发生局部进展甚至远处转移，转移后肿瘤恶性程度明显升高。pNET依据肿瘤增殖活性进一步分级为G1、G2和G3。G1到G3级肿瘤增殖活性逐渐升高，恶性潜能逐渐增大。即便行根治性切除，术后总体复发转移发生率仍高达13.7%～36.2%。因此，对于G3级pNET患者，根治术后仍需进一步的辅助化疗（卡培他滨联合替莫唑胺），若肿瘤发生转移，还需联合靶向、生物治疗等多种方式综合治疗。这也是“瘤”手术了还要化疗的原因。手术能显著改善pNET患者预后。无功能性pNET患者的术后5年生存率为65%~86%；功能性pNET中，胰岛素瘤的外科治愈率可达93%，局限性胃泌素瘤患者的10年生存率亦在90%以上。因此建议符合手术适应征患者尽早行术。3.总结总的来说，pNEN主要包含pNET和pNEC两种。所有pPEN均是恶性肿瘤。pNET名字中虽然是瘤，仍属低度恶性肿瘤，可以发生远处转移。因此，部分pNET即便行根治性手术，仍需进一步辅助治疗。pNEN种类繁多，各种类型对应的治疗策略不尽相同，对就诊医院的病理检查水平、手术技巧要求较高，建议到大型专科医院就诊。图源：网络参考文献：[1]吴文铭,陈洁,白春梅,etal.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）[J].中国实用外科杂志,2021,41(06):601-617.[2].中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2020版)[J].中华病理学杂志,2021,50(01):14-20.2022年05月01日2257
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