肾透明细胞癌

目的探讨pT3a期肾非透明细胞癌(nccRCC)的临床病理特征和预后。方法回顾性分析2013年3月至2023年3月北京大学第三医院行手术治疗的438例pT3a期肾细胞癌患者的临床资料。根据术后不同病理类型分组，nccRCC组58例，肾透明细胞癌(ccRCC)组380例，两组的年龄、美国麻醉医师协会(ASA)评分、合并症差异有统计学意义(均P <0.05)，故采用倾向性评分法匹配两组术前基线数据。匹配后nccRCC组58例，ccRCC组232例，两组性别(男/女：34/24例与165/67例)、年龄［(53.3±16.8)岁与(56.6±11.6)岁］、ASA评分(1/2/3/4分：19/34/5/0例与60/163/8/1例)、合并症(有/无：16/42例与76/156例)、肿瘤最大径［6.7(5.3，8.4)cm与5.8(4.6，7.8)cm］、行保留肾单位手术(是/否：4/54例与15/217例)的差异均无统计学意义(P >0.05)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较不同病理类型患者的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)。采用Cox比例风险回归模型分析nccRCC组中不同pT3a期病理特征与PFS的关系。结果匹配队列中，nccRCC组和ccRCC组的中位随访时间分别为28.0(16.3，45.3)个月和31.0(18.0，57.0)个月。nccRCC组的病理类型包括肾嫌色细胞癌(20例，34.5%),乳头状肾细胞癌(20例，34.5%),Xp11.2易位性肾细胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形细胞癌(3例，5.2%),其他或未分类肾细胞癌(7例，12.1%)。nccRCC组与ccRCC组侵犯肾静脉但未侵犯肾静脉壁(有/无：5/53例与41/191例)、侵犯脉管(有/无：18/40例与52/180例)、侵犯肾周脂肪(有/无：15/43例与39/193例)、侵犯肾盂肾窦(有/无：51/7例与200/32例)、肉瘤样分化(有/无：2/56例与4/228例)的差异均无统计学意义(P>0.05)，淋巴结阳性(是/否：9/49例与3/229例，P<0.01)差异有统计学意义。nccRCC组和ccRCC组的5年PFS分别为67%(95%CI 52%~86%)和78%(95%CI 70%~86%)，5年OS分别为70%(95%CI 55%~89%)和87%(95%CI 81%~93%)，两组PFS差异无统计学意义(P>0.05)，OS差异有统计学意义(P<0.01)。肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者的5年PFS分别为88%(95%CI 67%~100%)、55%(95%CI 33%~91%)、38%(95%CI 9%~100%)，5年OS分别为86%(95%CI 63%~100%)、65%(95%CI 44%~97%)、43%(95%CI 10%~100%)。ccRCC、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌4种病理类型患者PFS和OS比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。多因素Cox回归分析结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR=8.0,95%CI 1.8~36.2, P<0.01)。结论pT3a期nccRCC相较于ccRCC更易发生淋巴结转移，其中乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者预后差。在不同T3a期病理特征中，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素。肾细胞癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，主要病理类型为肾透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)，约占75%，其余可归类为肾非透明细胞癌(non-clearcellrenalcellcarcinoma，nccRCC)［1］。根据2016年世界卫生组织(WHO)对肾肿瘤的分类，最常见的nccRCC亚型是乳头状肾细胞癌，占10%~15%，其次是肾嫌色细胞癌，约占5%［1］。早期nccRCC首选手术治疗，而转移性nccRCC因缺乏有效的系统治疗方案，患者总体预后较差。对于pT3a期肾癌，由于定义条件多样，因此不同pT3a期特征的肾癌预后存在差异［2-3］。然而，目前缺少对于pT3a期nccRCC临床病理特征及预后的研究。本研究回顾性分析北京大学第三医院2013年3月至2023年3月手术治疗的pT3a期患者的临床病理资料，分析pT3a期nccRCC的临床病理特征及预后。对象与方法一、一般资料本研究所有患者均行手术治疗且术后病理确诊为T3a期肾细胞癌。除外以下患者：术前远处转移；2022年WHO肾脏肿瘤分类中为交界性或恶性潜能未定的肾细胞癌病理类型［4］，如低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤、透明乳头状肾肿瘤；缺失随访数据。本研究共纳入438例，根据术后不同病理类型分组，nccRCC组58例，ccRCC组380例，两组一般资料见表1。由于两组年龄(P<0.01)、美国麻醉医师协会（AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA）评分(P<0.05)、合并症(P<0.05)差异有统计学意义。故采用倾向性评分匹配基线资料。最终nccRCC组58例，ccRCC组232例，匹配后两组的基线特征差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求。二、统计学方法采用R4.2.3统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料采用频数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用倾向性评分匹配法将nccRCC组患者以1∶4的比例与ccRCC组患者进行匹配。以患者分组为应变量，各协变量为自变量，通过logistic回归估计倾向性评分值，匹配因素包括年龄、ASA分级、合并症。以总体生存率(overallsurvival，OS)作为主要研究终点，无进展生存率(progressfreesurvival，PFS)作为次要研究终点。采用Kaplan-Meier生存曲线评估生存率，组间生存差异的比较采用log-rank检验。采用多因素Cox回归模型分析不同pT3a期病理特征与预后的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。结  果一、病理学结果比较nccRCC组的病理类型包括肾嫌色细胞癌(20例，34.5%),乳头状肾细胞癌(20例，34.5%,其中2型乳头状肾细胞癌13例)，Xp11.2易位性肾细胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形细胞癌(3例，5.2%),其他或未分类肾细胞癌(7例，12.1%)。肾嫌色细胞癌等25例nccRCC病理未报Fuhrman分级；33例有Fuhrman分级的nccRCC中，2级12例(20.7%)，3级18例(31.0%)，4级3例(5.2%)。nccRCC组与ccRCC组患者淋巴结阳性率差异有统计学意义(15.5%与1.3%，P<0.01，表2)，其中nccRCC组中淋巴结阳性患者包括6例2型乳头状肾细胞癌，2例Xp11.2易位性肾细胞癌，1例黏液小管和梭形细胞癌。两组肿瘤侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁、侵犯脉管、侵犯肾周脂肪、侵犯肾盂肾窦及伴肉瘤样分化比例的差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。两组共19例行保留肾单位手术，均未见阳性切缘。术后部分复发高危患者予抗血管生成靶向药物辅助治疗，其中nccRCC组7例，ccRCC组35例，两组接受辅助治疗的患者比例差异无统计学意义(P＞0.05)。二、肿瘤学结局比较nccRCC组和ccRCC组患者中位随访时间分别为28.0(16.3，45.3)、31.0(18.0，57.0)个月。nccRCC组与ccRCC组患者的病死率(19.0%与7.8%，P <0.05)和术后新发淋巴结转移率(10.3%与2.6%，P <0.05)差异有统计学意义(表3)。nccRCC组死亡11例，其中5例为2型乳头状肾细胞癌，2例为Xp11.2易位性肾细胞癌，1例为肾嫌色细胞癌，1例为黏液小管和梭形细胞癌，2例为其他或未分类肾细胞癌；其中肾嫌色细胞癌、黏液小管和梭形细胞癌患者为非肿瘤特异性死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示，nccRCC组和ccRCC组的5年PFS分别为67%(95%CI 52%~86%)和78%(95%CI 70%~86%)，5年OS分别为70%(95%CI 55%~89%)和87%(95%CI 81%~93%)；log-rank检验结果示两组PFS差异无统计学意义(P >0.05，图1A)，两组OS差异有统计学意义(P <0.01，图1B)。肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者的5年PFS分别为88%(95%CI 67%~100%)、55%(95%CI 33%~91%)、38%(95%CI 9%~100%)，5年OS分别为86%(95%CI 63%~100%)、65%(95%CI 44%~97%)、43%(95%CI 10%~100%)。ccRCC、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌4种病理类型患者PFS和OS比较，差异均有统计学意义(P<0.01，图1C、D)。三、nccRCC患者不同pT3a期病理特征与PFS的关系多因素Cox回归分析结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR=8.0,95%CI 1.8~36.2,P <0.01)，而侵犯肾周脂肪(HR=1.6,95%CI 0.3~9.3, P=0.585)和侵犯肾盂肾窦(HR=1.5,95%CI 0.3~8.9, P=0.622)不是PFS的独立危险因素。讨  论nccRCC是一类少见且异质性明显的肾细胞癌。本研究中，nccRCC组与ccRCC组的年龄差异有统计学意义［(53.3±16.8)岁与(59.7±11.0)岁，P<0.01］，提示nccRCC的发病年龄可能更早。一项大型回顾性研究结果表明，亚裔人群中早发性肾癌(≤46岁)具有肾嫌色细胞癌比例高、Xp11.2易位性肾细胞癌发病率高的特点［5］。总体而言，肾嫌色细胞癌、1型乳头状肾细胞癌的预后良好，而2型乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌、集合管癌、髓样癌等nccRCC预后较ccRCC差［6-7］，本研究结果与文献报道一致。本研究中，pT3a期nccRCC组与ccRCC组的OS差异有统计学意义，与pT3a期nccRCC组中2型乳头状肾细胞癌(22.4%)、Xp11.2易位性肾细胞癌(13.8%)比例较高有关，其中Xp11.2易位性肾细胞癌预后最差。另一方面，本研究中nccRCC组与ccRCC组相比淋巴结阳性比例更高(15.5%与1.3%，P<0.01)，其中46%(6/13)的2型乳头状肾细胞癌和25%(2/8)的Xp11.2易位性肾细胞癌合并淋巴结阳性。在nccRCC组术后进展的患者中，我们观察到术后局部复发的比例较低(3.4%)，与ccRCC相似，但术后发生淋巴结转移比例明显高于ccRCC(10.3%与2.6%，P<0.05)，提示不同病理类型可能有不同的转移倾向模式，如Xp11.2易位性肾细胞癌似乎具有淋巴结转移倾向。一项国内研究报道了18例Xp11.2易位性肾细胞癌患者的资料，其中5例在术后出现区域淋巴结转移［8］。国外一项回顾性研究结果显示，已出现远处转移的Xp11.2易位性肾细胞癌中83%(5/6)合并淋巴结转移，而不合并远处转移的Xp11.2易位性肾细胞癌仍有14%(14/98)合并淋巴结转移［9］。因此，nccRCC整体的淋巴结转移倾向和较差预后与特定的病理类型密切相关。根据2017年AJCC的TNM分期和基于TNM分期系统的肾癌临床分期，pT3a期肾癌包括以下3种病理特征：肿瘤侵及肾段静脉分支或肾静脉，侵犯肾盂肾盏，侵犯肾周围脂肪和(或)肾窦脂肪但未超过肾周筋膜。然而，上述pT3a期病理特征的预后意义具有明显差异。既往研究结果表明，侵犯肾周脂肪与较低的肿瘤特异性生存率相关(HR =2.82,95%CI 1.19~6.69, P =0.02)［2］。此外，部分患者同时合并多种上述病理特征。多项研究结果提示，与上述一种pT3a期特征相比，同时存在多种pT3a期特征的患者预后更差［2-3］。然而，上述研究缺乏对nccRCC患者群体进行评估。本研究结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR =8.0,95%CI 1.8~36.2,P<0.01)。一项大型回顾性研究结果显示，在病理亚型为乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌的pT3a期nccRCC患者中，单纯肾静脉受累的患者肿瘤特异性生存率明显较差，但在其他病理亚型的pT3a 期nccRCC患者中未观察到不同pT3a期病理特征存在显著的预后差异［10］。未来需要进一步研究来验证不同pT3a期特征在nccRCC患者中的预后差异。在治疗方面，nccRCC的治疗尚无统一标准。对于早期nccRCC，手术治疗是首选的治疗方式。对于T1a期肾癌(≤4cm)，通常推荐行保留肾单位手术。但对于部分经过选择的pT3a期患者，行保留肾单位手术可能有潜在获益。多项Meta分析结果表明，对pT3aN0M0期肾癌患者行保留肾单位手术的肿瘤学结局与根治性肾切除术相似，同时能保留更多的肾功能［11-13］，而这些患者多具有肿瘤直径小、cT1期术后升级为pT3a期等特征。对于肿瘤直径≤4cm的pT3aN0M0期肾癌患者，保留肾单位手术似乎与更好的预后相关(P <0.05)。然而，对于pT3a 期nccRCC尤其是恶性程度较高的Xp11.2易位性肾细胞癌，部分学者建议尽可能行根治性肾切除术［14］。因此保留肾单位手术对nccRCC预后的影响还需要更多高质量的研究进一步探索。对于辅助治疗的效果，目前一项多中心临床研究结果显示术后使用舒尼替尼可以改善高危ccRCC患者的PFS，但对nccRCC患者尚无获益证据［15］。在国内一项回顾性研究中，合并静脉癌栓的ccRCC患者术后使用靶向药物辅助治疗未显示出生存获益［16］。因此，对于pT3a期nccRCC患者术后加用辅助治疗仍缺乏高质量证据支持。对于进展为晚期nccRCC的患者，目前系统治疗方案主要参考ccRCC。本研究中nccRCC组与ccRCC组患者的PFS差异无统计学意义(P>0.05),但nccRCC组患者的OS较ccRCC组差，差异有统计学意义(P<0.05),提示nccRCC患者进展后预后更差，可能与缺少有效的系统治疗方案有关。临床试验结果表明，抗血管生成靶向药物或mTOR抑制剂可改善晚期nccRCC患者生存结局，但整体疗效劣于ccRCC［17-18］。近年来，免疫治疗在晚期nccRCC系统治疗中显示了一定的潜力。KEYNOTE427研究(nccRCC队列)中，一线使用帕博利珠单抗客观缓解率可达26.7%，中位OS28.9个月，2年生存率为58.4%［19］。真实世界研究结果显示，与VEGR或mTOR靶向药物相比，一线使用免疫检查点抑制剂可以显著改善nccRCC患者的总生存期(均P<0.01)［20］。未来还需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步明确晚期nccRCC的治疗方案，对于不同病理类型的nccRCC还需要从基础转化研究中发掘针对性的治疗靶点。本研究为单中心回顾性研究，存在选择偏倚；研究时间跨度长，治疗策略和病理分型的更新可能会对本研究产生影响。此外，nccRCC组病例数较少，病理类型组成较为复杂。因此，本研究的结论尚待多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证。综上所述，pT3a期nccRCC相较于ccRCC更易发生淋巴结转移，其中乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌预后差，且辅助治疗和进展后的系统治疗方案尚不成熟，因此pT3a期nccRCC患者整体生存期较差。在不同pT3a期病理特征中，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素。原文刊发于《中华泌尿外科杂志》，2023，44（11）：830-835