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周益峰主任医师 杭州市第一人民医院 消化内科 在八年之前，我给他胃镜的经常发现食道的早癌，当时呢，通过D的办法呢，进行了一个根治性的治疗，那八年之后呢，他在当地医院做检查的时候呢，又发现了食管有一处病变，带有放大和蓝激光功能，蓝激光功能的啊，30公分是我。 八年之前给他做手术的地方，还能够清晰的看到这个疤痕啊，那么现在看到这个病灶周围是非常干净的，那锯门池20公分到22公分的地方的位置比较高啊，这个时候呢，就要用蓝激光功能，蓝极光跟放大内镜结合起来呢，对我们食道的一些早气肿瘤它的判断非常有帮助啊，那么食管呢，早期肿瘤呢，主要的表现的是血管的一个变化啊，那么这是一片新的病灶，我们可以看到茶色的这个病灶边缘下面是正常的啊，靠右边呢是不正常的啊，早期的这个肿瘤表现又出现喷喷生完再来点气喷喷，喷完非常好，你看到没有，是它整个不染区清晰地呈现在我们面前，看到这个病灶。 非常清晰的啊，固然区展现在我们的面前，那么今天我们要做的范围就是这块范围啊，也不小。04月08日
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王鑫副主任医师 医科院肿瘤医院 放射治疗科 嗯，得了食管癌能不能做手术哈，做手术，手术是食管癌的这个。 非常重要的一个治疗手段，目前血管癌的话呢，就是手术放疗和药物治疗，药物治疗当然也包括化疗啊和。 免疫治疗啊等等，通通的，我们把它归功于嗯，药物的使用，所以我们就叫药物治疗，或者叫全身治疗，或者叫系统治疗都可以，嗯，能不能做手术取决于你的分期哈，那个特别晚期的病人是不建议做手术的，嗯，因为做完手术也有生存的获益。 主要还是要看你是出诊的时候是哪一个别，如果嗯偏早一点的，一般还是可以做的，偏晚的病人不建议做，或者况不是的病人都可以做手术，所有的肿都存在这个问题，你是不是说肺是不是能手术，然后乳腺是不能手术啊等等。 也是有能做有不能做的，所有的病人，所有的病都存在这个问题。03月18日109
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01月11日156
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2023年12月28日69
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2023年12月24日22
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杨三虎副主任医师 空军军医大学唐都医院 胸腔外科 最新全球癌症数据显示，食管癌新增病例数约60.4万，发病率位列第七；同时约有54.4万人死于食管癌，总死亡率排第六。在食管癌高发病率的中国，大约90%的食管癌是食管鳞癌。尽管手术治疗始终是可切除食管癌治疗的主导治疗，但在局部晚期可切除食管癌中，近些年来已有诸多研究证明，相比单纯行手术切除或术后辅助治疗，术前新辅助治疗可以提高患者生存获益。新辅助治疗在局部晚期可切除食管癌的治疗中已经成为一种标准治疗手段。目前局部晚期食管癌的治疗，中西方以新辅助放化疗为主，日本以新辅助化疗为主。近年来随着免疫治疗的兴起，新辅助免疫治疗研究在局部晚期食管癌中开展获得不错效果。关于食管癌术前新辅助靶向治疗，目前相关研究开展较少，本文结合文献及相关临床研究简要归纳总结食管癌新辅助靶向治疗进展。靶向治疗作为一种新型的方法，已被证实在食管癌的治疗中发挥着重要作用，食管癌常见治疗靶点包括：表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF) 等。1、EGFR在食管癌分子靶向治疗的发展中，EGFR是一个至关重要的候选分子。近年来，许多相关药物被开发出来抑制EGFR信号转导，从而有效治疗食管癌。例如西妥昔单抗（cetuximab）、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和帕尼单抗（panitumumab）等，识别EGFR的胞外区，阻断EGFR与受体的结合，从而发挥抑癌作用。西妥昔单抗许多研究表明，西妥昔单抗在治疗食管癌方面是有效的，在其他治疗(如放疗、化疗和手术)的基础上加用西妥昔单抗作为辅助治疗，可以显著减轻局部食管鳞癌的发展。此外，西妥昔单抗可改善可切除食管鳞癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，而不会增加毒性或术后发病率。有文献报道，对于EGFR高表达的食管鳞癌患者，西妥昔单抗不仅可以提高生存率，还可以降低肿瘤的复发和转移潜力。Brenner等的IB/II期研究显示，西妥昔单抗加入放化疗作为新辅助治疗方案提高了局部晚期食管鳞癌的远期疗效，pCR率达到了41%，5年OS率为38%，中位OS期为23.4个月，不良反应发生率也没有明显增加。SAKK75/08III期研究结果显示，食管癌的pCR率可高达68%，西妥昔单抗联合新辅助放化疗R0切除至局部进展的时间显著延长(P＝0.017)，而且尽管统计学差异并不显著，其可能在提升中位OS期(5.1年和3年，P＝0.055)以及中位PFS期(2.9年和2年，P＝0.13)上具有一定临床价值。尼妥珠单抗与西妥昔单抗相比，尼妥珠单抗毒性小，皮疹发生率低。与常规化疗相比，尼妥珠单抗治疗食管鳞癌疗效更好。研究发现，尼莫妥珠单抗联合放化疗可改善食管鳞癌的治疗效果和预后，且无毒副作用。此外，尼妥珠单抗联合化疗治疗局部晚期或转移性食管鳞癌具有良好的临床疗效，且无毒副作用，耐受性好。吉非替尼Petty等人使用FISH证实吉非替尼对化疗后病情恶化且PFS改善的食管癌患者是有益的；此外，在少数患者中可以观察到快速而持久的反应。Xu等人对41例接受顺铂或5-氟尿嘧啶联合吉非替尼治疗的晚期食管鳞癌患者进行随访，发现吉非替尼联合放化疗确实改善了晚期食管鳞癌患者的生存和生活质量。此外，吉非替尼联合治疗的毒性反应仅包括1～3级非血清学毒性。帕尼单抗Lockhart等进行的单臂研究将将帕尼单抗加入新辅助放化疗中，pCR率为33.3%，中位OS期为19.4个月，3年OS率为38.6%，但4级不良反应发生率高达48.5%。此研究提示：将帕尼单抗加入食管癌新辅助放化疗方案中，不但没有提高疗效而且显著增加不良反应发生率。2、HER2HER2是以分子为基础治疗食管癌的重要靶点。抗HER2靶向药物治疗目前已作为HER2阳性晚期食管及胃腺癌治疗的一线选择。对HER2阳性的可手术食管及食管胃结合部腺癌，结合抗HER2靶向药物的新辅助治疗也已成为治疗选择之一。目前，曲妥珠单抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib）是针对HER2的两种主要治疗药物。曲妥珠单抗Doi研究了曲妥珠单抗治疗晚期胃癌或胃食道癌的安全性和耐受性，发现曲妥珠单抗可以改善和控制大多数患者的病情发展。即使在HER2低表达的肿瘤中，曲妥珠单抗也显示出抗肿瘤活性。最新发布的ACSO指南推荐：对于既往未经治疗的、不可切除或转移性的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，推荐曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗以及氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗。尽管曲妥珠单抗是HER2阳性食管腺癌的标准一线治疗药物，但并不是每个患者都效果良好。据报道，其应答率从30%到60%不等。拉帕替尼Guo等研究报道拉帕替尼和紫杉醇的联合使用在抑制细胞增殖方面具有高度的协同作用，并显著减少了食管鳞癌细胞的侵袭和转移。拉帕替尼和紫杉醇通过抑制EGFR和HER2磷酸化，使MAPK和AKT信号通路失活，显著增加食管癌细胞的凋亡，提示拉帕替尼与紫杉醇联合应用比单独使用紫杉醇具有更强的抗肿瘤作用。在一项随机的III期临床试验中，晚期食管腺癌患者接受了拉帕替尼和CapeOx的联合治疗；结果显示，联合治疗组和安慰剂组的中位OS分别为12.2个月和10.5个月，而联合治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为6.0个月和5.4个月。此外，联合治疗组有效率为53%，明显高于对照组的39%，提示加用拉帕替尼治疗食管腺癌有明显疗效。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合Stroes等的双靶联合放化疗作为新辅助治疗方案的II期研究，共入组40例HER2阳性的食管胃结合部腺癌患者，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合放化疗，化疗方案为紫杉醇+卡铂，放疗剂量为41.4Gy分23次，pCR率为34%，3年PFS率及OS率分别57%和71%，相较于仅接受新辅助放化疗的患者，OS率有显著提升(P＝0.039)。通常情况下，抗HER2靶向治疗更多单纯与新辅助化疗结合，目前已有的研究显示，对HER2过表达患者，无论曲妥珠单抗单用还是与帕妥珠单抗联合应用，均较单纯新辅助化疗有优势，但有报道显示双靶较单靶可以获得更高的客观缓解率(ORR)及更长的PFS期和OS期。3、VEGFVEGF的表达与食管癌的进展和预后密切相关；因此，VEGF/VEGFR信号通路是治疗食管癌的有效靶点。抗血管生成药物加上化疗或放化疗作为食管癌的新辅助治疗已有相关研究。贝伐单抗贝伐单抗通过阻止VEGF-A与VEGFR2结合，抑制肿瘤生长。在一项II-III期临床试验中，食管腺癌患者接受贝伐单抗和化疗的联合治疗，而对照组患者仅接受化疗。与对照组相比，实验组的3年OS率较低(48.1%比50.3%)，且更容易出现伤口愈合并发症。在接受食管胃切除术的患者中，化疗加贝伐单抗治疗组的术后吻合口瘘发生率较高。由于贝伐单抗对伤口愈合有不良影响，手术中不应将其用于食管胃腺癌的常规治疗。Ku等II期临床研究将贝伐珠单抗加入新辅助放化疗中，33例入组食管癌患者中位随访68个月，手术患者的pCR率为19%，中位PFS期为15.1个月，中位OS期为30.5个月，2年和5年OS率分别为64%和41%，不良反应和术后并发症也没有显著增加。尽管上述小样本研究结果令人鼓舞，但III期随机分组研究结果却并不理想。Cunningham等入组1063例食管胃结合部腺癌，表柔比星、顺铂及卡培他滨加或不加贝伐珠单抗进行围术期化疗，尽管两组间不良事件的发生率及严重程度相似，但贝伐珠单抗加化疗组与单纯化疗组的PFS期(P＝0.56)以及3年OS率(P＝0.36)差异也不明显。雷莫芦单抗雷莫芦单抗是一种新型的人免疫球蛋白G(IgG)1单克隆抗体，能特异性抑制VEGFR2，阻断其与配体的相互作用，进而抑制血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡。雷莫芦单抗联合奥沙利铂(FOLFOX)治疗晚期食管癌或胃/胃食管交界部腺癌的II期临床研究显示，在FOLFOX中加用雷莫芦单抗并不能显著改善中位PFS。然而，三个月的PFS不同，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)显著提高。采用RAINBOW试验评价紫杉醇联合雷莫芦单抗对接受化疗的晚期食管癌或胃腺癌患者的疗效和安全性。结果显示联合治疗组的OS明显长于安慰剂加紫杉醇组(分别为9.6个月和7.4个月)。在晚期一线的III期临床试验中，雷莫芦单抗用于晚期胃腺癌/GEJ腺癌患者，这些患者在用含铂或氟嘧啶的药物化疗后服用雷莫芦单抗。结果显示，接受雷莫芦单抗治疗的患者的OS为5.2个月，而安慰剂组为3.8个月。因此，雷莫芦单抗对进展期胃/GEJ腺癌患者一线化疗后的生存是有益的。安罗替尼安罗替尼是一种小分子抑制剂，可以作用于多个靶点。安罗替尼可以选择性地抑制VEGFR，有助于抑制肿瘤的生长和转移。晚期食管鳞癌的II期临床试验表明，安罗替尼显著改善了食管鳞癌的PFS和DCR。基于这项研究，安罗替尼单一疗法被纳入2019年版中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南，作为食管鳞癌的二线治疗。4、其他途径的靶向治疗肝细胞生长因子受体(c-Met)是肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)的受体。MET主要在上皮细胞表达，而HGF由周围间充质细胞产生和分泌。c-Met在食管腺癌中高表达，与食管腺癌治疗预后不良有关。目前，许多靶向c-Met/HGF通路的药物也在开发和发挥作用。雷帕霉素靶蛋白(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，负责调节蛋白质合成、核糖体蛋白翻译和帽依赖翻译。mTOR信号的失调在肿瘤的发生、血管生成、细胞生长和转移中起着至关重要的作用。p-mTOR水平升高与食管鳞癌预后不良有关，可作为食管鳞癌的潜在治疗靶点成纤维细胞生长因子受体-2(Fibroblastgrowthfactorreceptor-2，FGFR2)是RTK家族的成员，调节细胞增殖和血管生成，在4-10%的食管癌和胃癌中表达增多。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)是一种脂质激酶，可以调节肿瘤细胞的生长、增殖和迁移。根据TCGA数据库对食管鳞癌患者的分析，PI3K在食管鳞癌中有异常表达，并可能影响食管鳞癌患者的生存。这两种蛋白有望成为食管鳞癌的潜在治疗靶点。总结与展望新辅助靶向治疗在食管癌的治疗中仍处于研究探索期，目前临床上还没有高级别的应用证据及共识。相关问题例如靶向治疗的副作用管理、联合治疗方案的优化、信号通路之间的影响、新型靶向药物的研发等都需要科研及临床进一步验证优化。尽管困难重重，但我们坚信，随着新的治疗靶点的发现，新的靶向药物的研发，食管癌的靶向治疗领域将越来越有前景，最终惠及食管癌患者。参考文献1、ManishA.Shah,etal.ImmunotherapyandTargetedTherapyforAdvancedGastroesophagealCancer:ASCOGuideline.JournalofClinicalOncology.PublishedonlineJanuary05,2023.2、HuangZe-Hao,MaXiao-Wen,ZhangJing,etal.Cetuximabforesophagealcancer:anupdatedmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.BMCCancer,2018,18:1170.3、vonHolzenUrs,SchmidtSven,HayozStefanie,etal.SurgicalOutcomesAfterNeoadjuvantChemoradiationFollowedbyCurativeSurgeryinPatientsWithEsophagealCancer:AnIntergroupPhaseIIITrialoftheSwissGroupforClinicalCancerResearch(SAKK75/08).AnnSurg,2022,275:1130-1136.4、Patternsofcareforrelapsedoesophagealcancerafterinitialcurativetrimodalitytherapy:Long-termfollow-upoftheSAKK75/08trial.5、HanXinghua,LuNannan,PanYueyin,etal.NimotuzumabCombinedwithChemotherapyisaPromisingTreatmentforLocallyAdvancedandMetastaticEsophagealCancer.MedSciMonit,2017,23:412-418.6、XuYingjun,XieZhihui,ShiYan,etal.Gefitinibsingledrugintreatmentofadvancedesophagealcancer.JCancerResTher,2016,12:C295-C297.7、DoiToshihiko,ShitaraKohei,NaitoYoichi,etal.Safety,pharmacokinetics,andantitumouractivityoftrastuzumabderuxtecan(DS-8201),aHER2-targetingantibody-drugconjugate,inpatientswithadvancedbreastandgastricorgastro-oesophagealtumours:aphase1dose-escalationstudy.LancetOncol,2017,18:1512-1522.8、JanjigianYelenaY,KawazoeAkihito,YañezPatricio,etal.TheKEYNOTE-811trialofdualPD-1andHER2blockadeinHER2-positivegastriccancer.Nature,2021,600:727-730.9、HechtJRandolph,BangYung-Jue,QinShukuiK,etal.LapatinibinCombinationWithCapecitabinePlusOxaliplatininHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2-PositiveAdvancedorMetastaticGastric,Esophageal,orGastroesophagealAdenocarcinoma:TRIO-013/LOGiC--ARandomizedPhaseIIITrial.JClinOncol,2016,34:443-51.10、CunninghamDavid,StenningSallyP,SmythElizabethC,etal.Peri-operativechemotherapywithorwithoutbevacizumabinoperableoesophagogastricadenocarcinoma(UKMedicalResearchCouncilST03):primaryanalysisresultsofamulticentre,open-label,randomisedphase2-3trial.LancetOncol,2017,18:357-370.11、YoonHH,BendellJC,BraitehFS,etal.RamucirumabcombinedwithFOLFOXasfront-linetherapyforadvancedesophageal,gastroesophagealjunction,orgastricadenocarcinoma:arandomized,double-blind,multicenterPhaseIItrial.AnnOncol,2019,30:2016.2023年12月17日95
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李志刚主任医师 上海市胸科医院 胸外科 啊，如果全后期生活质量是不是大大下降，还不如做根治性放化疗，我觉得这是非常好的问题，那么食管癌全后期之后，你的生活会发生非常大的改变，而且你的生活质量比那些可以正常做语言交流的人肯定要差很多的。但是。 啊，这要看我们处于什么样的一个境地，那么如果前后期能够获得更好的肿瘤和切除和控制，如果我们不去做，那肿瘤会非常快的发生进展，这时候时间我们就是不得不选择做前后期，当然我们现在也是对于前后期的指针会把握的越来越严格，能不做尽量我们不去做，因为生活质量还是非常非常重要的。当然对于很多患者，如果我们经过一定的内科筛选治疗之后，肿瘤退缩的非常明显，那我们就说明这类肿瘤有可能对内科治疗效果是很好的，那么这时候我们会倾向于推荐或者做根治性放化疗的。所以在胸科院的话，通常我们现在在做一个临床研究项目，就是先对颈段或者高位食管癌做免疫加化疗，那么根据治疗的结果做进一步的啊治疗评估，如果肿瘤退缩的非常好，我们可能会增加一个根治性的放疗，就是局。 出的照光，其实呢相当于做外科手术，那如果肿瘤退缩的非常差，那么有可能这类患者增加放疗也不能得到一个很好的局部控制，那这时候我们可能会推荐患者积极的选择。2023年11月16日147
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