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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中国神经免疫学脱髓鞘及自免脑二三事4月18日视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），又称Devic病，由Eggene Devic于1894年首次提出。传统观点认为，NMO表现为双侧视神经炎和急性脊髓炎同时或在短时间内相继发生的单时相疾病，是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种亚型。随着2004年水通道蛋白4特异性抗体（aquaporin4-immunoglobulin G，AQP4-IgG）的发现确认了NMO是一种不同于MS的独立疾病。2007年，Wingerchuk等提出“视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）”的概念，包括明确的NMO、单发性或复发性纵向延伸横贯性脊髓炎（LETM）、单发性或复发性视神经炎（ON）、脑干综合征或下丘脑综合征等。随着对AQP4-IgG认识的深入和应用推广，2015年，国际视神经脊髓炎诊断小组（IPND）制定了新的NMOSD国际诊断标准，提出根据血清AQP4-IgG检测结果进行分层，包括AQP4-IgG阳性、AQP4-IgG阴性以及无法检测AQP4-IgG的NMOSD。NMOSD的确切病因和发病机制不明，尤其对NMOSD的遗传学研究甚少，目前研究认为NMOSD可能与MS相似，系由遗传因素与环境因素共同作用所致。本文就关于NMO及NMOSD的基因研究进展进行综述。1NMOSD的种族差异与家族性目前，国际上尚无准确的NMOSD流行病学数据。已有资料显示，NMOSD的患病率在全球各地区均比较接近，约为（1-5）/（10万人年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。NMOSD与其他中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘（IIDDS）疾病的比例在不同地区、不同种族中不同。如在白种人群中，NMOSD∶MS约为1∶100，而非白种人群约为2∶3。以上数据表明NMOSD的患病率存在种族和地域差异，提示遗传因素在NMO发病中发挥重要作用。此外，国内外已有少数家族性NMO病例的报道。2010年Matiello等对包括东、西方人种的12个家系共25例NMO患者进行分析，结果显示家族性NMO发病率预期值较散发性增高，且NMO具有复杂的遗传易感性。2012年徐文等首次报道汉族姐妹同患NMOSD（AQP4-IgG检测结果分别为阳性、阴性），进一步证实了NMOSD的遗传易感性。2基因与NMOSD的相关性2.1 HLA基因与NMOSD的相关性 人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）通常被称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。MHC基因定位于人类第6号染色体短臂，呈高度多态性，其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原提呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。既往国内外关于NMO的遗传学研究多集中于HLA。研究结果显示，90％以上的NMOSD患者与HLA等位基因DPB1*0501和DPB1*0301密切相关，在白种人或高加索人群中，最常见的是DPB1*0301，黑种人或亚洲人NMO发病主要与DPB1*0501相关。Brill等对以色列穆斯林阿拉伯NMO患者的DNA样本中HLAII类等位基因（HLA-DRB1和DQB1）进行分析发现，HLA-DRB1*04：04和HLA-DRB1*10：01等位基因与NMOSD呈正相关，而HLA-DRB1*07和HLA-DQB1*02：02等位基因与NMOSD呈负相关，表明在以色列穆斯林阿拉伯人群中，NMOSD患病率与HLA具有明显关联性。Alvarenga等通过分析里约热内卢的NMO和MS患者HLA II类等位基因发现，无论NMO-IgG阳性与否，HLA-DRB1*03：01等位基因均与NMO相关，但不影响患者长期残疾情况。我国学者Wang等分析了HLA-DRB1和HLA-DPB1等位基因在中国南方汉族人NMO和MS发病中的作用认为，HLA-DPB10501与南方汉族人群AQP4-Ab阳性NMO发病风险相关。日本的一项研究结果亦显示NMO型MS（opticospinal multiple sclerosis，OSMS）/NMO与HLA-DPB10501相关，目前OSMS已被归为NMOSD。NMO易感性与不同HLA基因多态性相关可能由种族、地域不同所致，进一步支持了NMO的发病与遗传因素有关。2.2 AQP-4基因与NMOSD的相关性近年来，随着对AQP4-IgG研究的深入发现，其可作为NMOSD的特异性标志，是诊断的关键因素。因此，关于NMO与AQP4基因的研究也逐渐增多。2014年Qiu等对208例AQP4-IgG阳性的NMO病例组和204例健康对照组AQP4基因10个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点中的基因型频率进行病例-对照关联分析发现，位于3-UTR区的rs1058424的A/T基因型和rs3763043的C/T基因型在病例组中出现的频率明显高于对照组，单倍体型ATAT-GGAT可能对NMO的发病有保护作用。Mai等对中国南方汉族NMO患者AQP4基因第0外显子（Exonl0）和第1外显子（Exonl1）启动区进行测序，共发现20个突变位点，其中Exonl启动区0-1003bp位点的SNP突变（AG）在AQP4-Ab阳性NMO患者中增高。而另一项针对中国北方人群NMO患者的研究则显示AQP4常见基因多态性与NMO的易感性无关，这一结果与韩国研究结果相一致。因此，国内相关研究结果仍存在争议。2017年王青松等收集72例NMO病例组与80例MS对照组，分析NMO患者AQP4基因的SNP位点，并建立不同位点变异的细胞株，检测NMO患者体内抗AQP4-IgG滴度发现，NMO患者AQP4基因SNP位点可能会导致表达蛋白一级结构发生改变，进而改变其抗原性，导致抗原抗体结合强度改变，这可能参与或影响NMO的发病机制，但确切结论有待进一步验证。因此，可以考虑AQP4-IgG阴性和阳性的NMOSD患者可能有不同的发病机制，AQP4-IgG阴性NMO可能有其他相关抗体参与其发病。2.3 细胞因子基因与NMOSD的相关性 白细胞介素17（IL-17）由CD4＋T细胞分泌，由6个家族成员IL-17 A-F组成。研究表明IL-17A（rs2275913）和IL-17F（rs763780）的基因多态性与多种自身免疫疾病有关。Wang等研究共纳入52例AQP4抗体（＋）NMO患者、69例AQP4抗体（-）MS患者、131例健康对照者，通过基因测序对IL-17 Ars2275913和IL-17 Frs763780的基因多态性进行分型，结果发现rs763780T等位基因和TT基因型可能增加中国南方汉族人群对NMO的易感性。Shi等基于基因与许多自身免疫性疾病相关，进而评估CD40基因多态性与NMOSD的潜在关联，结果发现rs3765459变异与NMOSD易感性相关，而rs1883832、rs4810485和rs6074022可能为NMOSD的保护基因。同时，该团队对细胞因子STAT4基因与NMOSD风险性研究发现，STAT4基因的4个SNP（rs7574865T、rs10181656G、rs10168266T和rs13426947A）与NMOSD的易感性明显相关，而rs7601754G为NMOSD的一个保护位点。以上结果表明CD40、STAT4基因的SNP与NMOSD易感性相关，为NMOSD的发病机制提供了新的研究思路。2015年Lan等收集132例NMO患者和264例健康对照组，对FCRL3基因的7个SNP进行基因分型，并探索其与NMO易感性的关系，研究发现FCRL3基因的4个SNP，分别为FCRL3_3*C、5*C、6*A和8*G，可能与中国汉族人群NMO发病风险相关。紧接着2016年另一项关于FCRL3基因与NMO易感性的研究发现，FCRL3基因-1901A＞G多态性中的G等位基因和-658C＞T多态性中的T等位基因是中国人群NMO的遗传风险因子。一项关于中国汉族NMOSD的研究发现，CD58基因的5个SNP位点（rs2300747、rs1335532、rs5630246、rs1016140和rs12044852）与NMOSD的易感性相关联，单体型TAGC-CCAA明显增加了NMOSD的发病率，而TAT-TACGG可能为NMOSD的一个保护基因，可减少其发病风险。同年，Lian等研究表明TNFSF4多态性与NMOSD易感性相关，其中rs844648和rs704840这两个SNP在一定基因型下可增加NMOSD的患病风险。然而，也有研究显示NMOSD易感性与基因因素不相关。2017年李令令关于肿瘤坏死因子基因与NMOSD的易感性发现肿瘤坏死因子（TNF-）基因（rs1800629）和TNF-基因（rs909253）的多态性与NMOSD患者的易感性不相关。此外，该团队另一项研究显示IFN-第3内含子区rs2234685位点和第1内含子区rs2430561位点可能与NMOSD易感性不相关。3NMOSD的全外显子测序随着新一代测序技术的不断成熟完善，人类基因组和外显子组测序（exome sequencing）得到快速发展，测序技术的高通量性致使测序价格越来越低廉，使全基因组和外显子组测序真正用于临床诊断成为现实。与全基因组测序相比，外显子组测序以其经济、有效的优势广泛用于鉴定遗传性疾病以及一些特殊疾病的基因变异。目前，国内外关于NMOSD的全外显子基因研究已经逐步开展。Siuko等基于芬兰人口的特征，认为大多数罕见疾病具有明显的遗传同质性，首次报道了NMO患者的全外显子数据，对芬兰5例NMOSD患者（血清AQP4抗体阳性3例，阴性2例）进行全外显子组测序发现，该5例患者无共同的突变基因及位点，其结果不支持NMO的遗传同质性病因，但有4个非同义突变基因分别由两例患者共享，包括C3ORF20、PDZD2、C5ORF47和ZNF606，其中C5ORF47突变由两例AQP4抗体阳性NMOSD患者共有。2017年何洋等对4例AQP4阳性的NMOSD患者进行全外显子高通量测序后发现，该4例患者中共存在33个共有突变位点，其中9个单核苷酸突变和24个小片段插入缺失突变，涉及29个基因，然而并未在这4例患者中发现存在AQP4、HLA以及文献中报道的基因相关突变位点。由于NMO发病率低以及全外显子检测价格仍较高，迄今开展的研究规模尚小，故有关NMOSD是否确切具有遗传同质性仍需进一步研究。综上所述，目前有关基因因素与NMOSD易感性的关系尚无统一定论，大部分研究显示NMOSD易感性可能依赖于某个基因内的常见序列等位基因突变的共同作用，但也有少量研究证明NMOSD易感性与部分基因SNP不相关。因此，需要后期进行多中心、大样本、大规模研究来证实，同时进一步探索NMOSD新的易感基因及保护基因。随着对NMOSD遗传机制认识及研究的不断深入，基因检测有望成为早期筛查疾病和致病机制研究的有效手段，并且可以从基因遗传学方面加深对AQP4-IgG阳性及阴性NMOSD的再认识，为针对性临床治疗提供新线索。中国神经免疫学和神经病学杂志2019年1月第26卷第1期作者：张华 任桥桥（山西医科大学）张美妮（山西医科大学第一医院神经内科）2021年05月11日
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秦伟主任医师 北京朝阳医院 神经内科 概述 视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近年来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的 NMO。病因和流行病学 病因及发病机制尚不清楚。 目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100 000～5/100 000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。临床表现 好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女：男比例为（9～11）：1。多急性/亚急性起病，临床表现包括 6 组核心症候群：① 视神经炎；② 急性脊髓炎；③ 极后区综合征；④ 急性脑干综合征；⑤ 症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD 典型的间脑 MRI病灶；⑥ 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。NMOSD为高复发、高致残性疾病， 90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。辅助检查1. 实验室检查 血清AQP4-IgG是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清AQP4-IgG诊断NMOSD的敏感性和特异性分别为84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清AQP4-IgG可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清 AQP4-IgG 阴性但临床高度提示NMOSD的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高，寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段性相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。3. 视觉诱发电位 P100 潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 检查 多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。诊断诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2015年国际NMO小组制定的NMOSD诊断标准（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 诊断标准同样适用（表 81-2）。鉴别诊断 需要鉴别的疾病有：① 其他中枢神经系统脱髓鞘病，多发性硬化（表81-3）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性视神经病、 脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；③ 感染性疾病，结核、艾滋病、梅毒、 布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；④ 代谢中毒性疾病，中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；⑤ 遗传性疾病，Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；⑥ 肿瘤及副肿瘤相关疾病，脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；⑦ 其他，颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与NMOSD伴发，亦需仔细鉴别。治疗1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗。（1）急性期治疗：以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。1）糖皮质类固醇激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，后改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每日1次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减5mg，小剂量激素7.5～15mg/d长时间维持。2）静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）：无血浆置换条件的患者，可使用静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗，用量为0.4g/（kg·d），静脉滴注，一般连续用5天为一个疗程。3）血浆置换：对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3L，多数置换1～2次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。4）激素联合其他免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。（2） 缓解期治疗：以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。 二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。具体用法见表81-4。2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教 “与疾病共存” 理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D等。3. 并发症治疗 以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。参考文献[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海涛,李文涵等. 不同基质的间接免疫荧光法同时检测血清和脑脊液水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎诊断中的应用.中华神经科杂志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王维治. 视神经脊髓炎谱系疾病 2015 新诊断标准解读. 中华神经科杂志,2016, 49:499-501.2021年02月16日4555
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