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典型病例:一例复发髓母细胞瘤的治疗
病史描述患者为14岁男孩,2018年6月因头痛头晕,恶心呕吐起病,行头部MRI检查发现四脑室占位伴幕上脑积水。2018年8月31日行脑室-腹腔分流术。2018年9月5日行开颅手术,全切肿瘤。术后病理:经典型髓母细胞瘤伴结节及广泛结节;基因检测:偏向G4型。术后复查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小结节影,考虑肿瘤播散。术后行化疗3周期,后行全中枢放疗,放疗剂量:全脑32Gy/20f+后颅窝54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放疗后于我科行ICE方案化疗9个周期,期间定期复查核磁未见肿瘤复发。化疗结束后13月复查头部MRI示右颞颅板下强化病灶,考虑肿瘤复发,复发后行局部放疗及ICE方案化疗9个周期,化疗后病灶消失。化疗结束后7个月复查核磁发现左侧颞前叶、左额底异常信号影,考虑肿瘤二次复发(如图1所示)。图1:2022-2-8第2次复发化疗前头部MRI:左侧颞前叶(红色箭头)、左额底(黄色箭头)异常信号影治疗经过患者2023-2-16入组我科复发髓母细胞瘤临床研究。化疗4周期后复查核磁提示左侧颞前叶强化病灶消失,左额底异常信号影同前(如图2所示)。图2:2022-06-20头部MRI示左侧颞前叶强化病灶消失左额底异常信号影同前(Flair像)化疗11个周期后复查核磁(如图3所示)。图3:2023-01-30头部MRI示左额底异常信号影范围较前无明显变化(Flair像)。化疗16个周期后复查核磁(如图4所示)。图4:2023-7-12头部MRI示左额底异常信号影范围略缩小。患者化疗期间无明显骨髓抑制,无明显胃肠道反应、皮肤黏膜反应,有轻度亚临床甲减,患者无明显症状,未予特殊处理。专家点评髓母细胞瘤是儿童中枢神经系统最常见的胚胎性肿瘤,目前标准治疗方案为手术联合全中枢放疗及放疗后辅助化疗。经规范治疗的标危组患者5年无进展生存率可达80%,高危组患者5年生存率为60%-70%。复发和难治髓母细胞瘤预后差。一线综合治疗(手术+放疗+化疗)后复发患者的生存率低于10%。对于局部复发病灶,如能手术的患者尽量争取手术切除肿瘤。对于既往已接受全中枢放疗的患者,建议根据患者年龄、体能状况、曾接受的放疗技术、放疗剂量和范围、间隔时间、肿瘤进展部位等,考虑行再放疗。化疗是复发髓母细胞瘤的主要治疗手段。已有多种药物及方案应用于复发髓母细胞瘤的化疗,包括细胞毒类药物、抗血管生成药物、分子靶向药物等。该患者经历2次复发,复发间隔时间逐渐缩短,经我科采用血管靶向药联合细胞毒类化疗药治疗后,疗效显著,维持时间长,且不良反应可控,耐受性良好,化疗期间患者可正常上学。目前此课题在开展中,如有入组意向,可点击下方链接了解详情。【临床试验招募】阿帕替尼联合传统化疗药物治疗儿童复发髓母细胞瘤的单臂临床Ⅱ期研究撰稿:李程审校:赵赤、张俊平温馨提示:出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
张俊平医生的科普号2023年08月04日 112 0 1 -
髓母细胞瘤
髓母细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤,发生于颅后窝,主要发生在小脑。大多数患者都采用综合治疗,包括手术、放疗(radiationtherapy,RT)及化疗。患者长期存活比例约为3/4,但不同风险组的生存结局有差异。然而,每种治疗方法都可导致迟发性并发症,严重影响存活患者的生存质量。髓母细胞瘤患者的最佳初始治疗包括:缓解颅内压增高的一般措施,以及针对肿瘤的特异性疗法。根据多项协作组试验的结果,对大多数患者首选包含最大程度安全切除肿瘤,对瘤床和全脑全脊髓放疗,以及全身化疗的综合治疗方案。颅内压增高 — 髓母细胞瘤增大会压迫第四脑室而导致梗阻性脑积水,因此患者常出现颅内压增高。单纯手术通常足以治疗脑积水,放置脑脊液分流管也可缓解脑积水,但应先行手术切除观察治疗效果后再决定是否采用。肿瘤引起的局部肿胀也可促发颅内压增高症状。糖皮质激素通常可以暂时缓解这种血管源性肿瘤水肿。手术 — 最大程度安全切除肿瘤是治疗所有髓母细胞瘤患者的关键。手术切除肿瘤可以确认诊断、缓解颅内压增高并帮助局部控制。手术应在不造成严重神经系统后遗症(如持续性共济失调、颅神经损害)的前提下,尽可能多地切除肿瘤。利用现代外科技术及手术室中影像引导,可对大多数患者达到肿瘤肉眼下全切或近全切。然而,由于可能导致神经系统并发症,不一定能实现全切或根治性切除,应避免过于积极地尝试全切。尚无随机试验分析肉眼下全切后的生存情况是否优于近全切。观察性数据主要来自联合全脑全脊髓放疗和多药化疗之前的年代,这些数据提示切除范围是关键的预后因素。不过,该影响的程度可能低于之前的看法,尤其是考虑了肿瘤的分子分型时。手术切除小脑中线部位的肿瘤可引起颅后窝综合征,也称为小脑缄默症,约1/4切除髓母细胞瘤的患者出现该情况。放疗 — 髓母细胞瘤患者的初始治疗包括放疗,用于控制残余颅后窝病变,治疗沿全脑全脊髓扩散的病变,以及预防肿瘤沿全脑全脊髓复发。然而,对脑和脊髓的毒性限制了放疗剂量,尤其是非常年幼的儿童,因中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)处于快速发育中,更应避免或延缓全脑全脊髓放疗,以避免严重毒性。技术 — 在手术切除髓母细胞瘤后,根据患儿的年龄决定是否需行全脑全脊髓的外照射,以及对原发肿瘤部位行加量放疗。当代的放疗剂量因风险分层而异。首选质子放疗、调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等当代放疗技术,以减少正常组织受到的辐射。虽然全脑质子放疗安全性并不高于光子放疗,但使用质子放疗或IMRT进行原发部位加量放疗和脊髓放疗与较旧的技术相比,能避免或最大程度减少内侧颞叶、内耳、甲状腺、肺、心脏和邻近腹部器官受到的辐射,疾病控制效果也不会减弱。对于≥3岁患儿的标危疾病,总放疗剂量为54Gy,其中全脑及脊髓放疗剂量通常为23.4Gy,原发部位加量放疗30.6Gy。对于晚期疾病,总放疗剂量为54Gy,其中全脑及脊髓放疗剂量为36Gy,原发部位加量18Gy。对瘤床额外加量放疗的依据是有观察结果显示50%-70%的肿瘤复发出现在颅后窝。加量野包括瘤床及其边缘,称为原发部位或受累野加量放疗。与整个颅后窝加量放疗相比,受累野加量放疗可减少正常脑组织的过度辐射暴露,并维持充足的疗效。颅后窝内瘤床外的孤立性局部复发极少见。传统的放疗技术对脑和脊髓分开放疗,但放射野邻接。这两个放射野间的衔接必须定位得非常精确。在全脑全脊髓放疗过程中,这两个放射野邻接的部位需常规调整2-3次,以使脊髓受到重叠放射剂量的可能性降到最低。然而,使脊髓免于重叠放射,就使甲状腺、下颌骨、咽及喉的放射剂量增加。对于发育中的儿童,这可能会增加后期甲状腺功能减退症(甲减)或下颌骨发育不全的风险。并发症 — 虽然大剂量放疗控制肿瘤的效果更好,但儿童全脑全脊髓放疗经常引起神经系统并发症,包括神经认知障碍。尽可能延迟3岁以下儿童的放疗,以保证CNS的进一步发育。除了对神经认知发育的影响外,全脑全脊髓放疗还会导致骨骼生长延缓、甲减、肾上腺功能减退及性腺功能减退,降低放疗剂量和/或采用新技术可将这些并发症的发生降到最低。由于放疗有导致严重并发症的风险,标危髓母细胞瘤患儿的初始治疗采用辅助化疗+降低剂量的放疗,婴幼儿的初始治疗以化疗代替放疗。化疗 — 以下几种情况中,化疗在髓母细胞瘤患儿的多学科综合治疗中起到重要作用:●对于幼儿,术后使用化疗以延迟或避免对发育中的脑和脊髓进行照射。●对于标危患儿,在手术和放疗后使用辅助化疗,以降低复发率并使全脑全脊髓的放射暴露减到最少。●对于高危肿瘤,采用化疗+放疗。初始治疗儿童 — 髓母细胞瘤患儿的综合治疗经历了渐进式的发展。在应用放疗之前,单靠手术切除,没有患儿能存活。联用放疗可降低手术部位及沿全脑全脊髓的局部复发率。通常,髓母细胞瘤患儿的治疗是作为多中心临床试验或机构特定方案的一部分。将患者转到合适研究中心的更多信息和说明可以参考美国国家医学图书馆维护的数据库。风险分层 — 目前,髓母细胞瘤患儿的治疗方法取决于以下两大因素:一是复发的风险,主要取决于肿瘤范围;二是治疗毒性的风险,3岁以下儿童由放疗造成神经功能缺损的风险特别高。●3岁以下婴幼儿,全脑全脊髓放疗引起重度神经系统毒性的风险较高●≥3岁的标危患儿,指肿瘤手术全切或近全切,脑和脊柱MRI及腰椎穿刺脑脊液分析未见播散性肿瘤证据,组织学类型为经典型或促结缔组织增生/结节型●≥3岁的高危患儿,指术后残余肿瘤≥1.5cm2,存在肿瘤播散或转移的证据,或大细胞型/间变型组织学除以上因素之外,现在逐渐认识到髓母细胞瘤具有遗传异质性,至少可分为4个分子学型,每个分型都具有不同的遗传学特征、临床行为、预后及潜在治疗靶点。目前正在将这些分型融入临床试验设计,有可能在将来作为改进风险分层和个体化治疗的基础。婴幼儿 — 推荐婴幼儿参加临床试验获取多药化疗,通常配合自体造血干细胞解救。化疗的目的是推迟或避免放疗,给神经系统进一步发育的机会,同时尽可能提高生存结局。该人群全脑全脊髓放疗会导致生存者中严重神经功能缺损的发生率过高。分子分型在临床试验设计和解读婴儿临床试验结果中发挥越来越重要的作用。由于患者数量少和治疗方案的异质性,很难进行试验间比较。在这些限制条件下,根据当代婴儿数据形成三大分类:●音猬因子型–在婴儿髓母细胞瘤中,约75%为音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相关的肿瘤。该组在很大程度上与促结缔组织增生/结节型和广泛结节型组织学分型重叠。HIT-2000试验纳入此类患者,采用的方案是多药全身性化疗+脑室内甲氨蝶呤和根据风险调整的局部放疗,结果显示,5年无进展生存率(progression-freesurvival,PFS)和总生存率(overallsurvival,OS)极佳,分别为93%和100%。根据DNA甲基化分析将婴儿SHH型肿瘤分为2组后的进一步分析表明,HIT-2000方案可能对SHH-Ⅰ型肿瘤特别有效,而治疗方案不含脑室内化疗时该类肿瘤的结局更差。几项试验表明,SHH-Ⅱ型肿瘤患者单用化疗方案的结局就很好,无论是否采用脑室内甲氨蝶呤。●Group3型和Group4型–婴儿髓母细胞瘤中其余25%为Group3型和Group4型肿瘤。这些分型的结局比SHH型肿瘤更差。特别是Group3型肿瘤,化疗后的5年生存率低于50%。纳入局部放疗似乎没有益处[36]。针对这些分型的进一步试验将尝试通过可能加入复发前减量全脑全脊髓放疗和/或新型药物,来改善全身化疗的结果。≥3岁的标危患儿 — 对于髓母细胞瘤可全切或近全切的3岁及以上患儿,治疗方法包括手术、术后全脑全脊髓放疗(23.4Gy)以及受累野加量放疗(32.4Gy),之后进行多药辅助化疗。美国儿童肿瘤协作组(Children'sOncologyGroup,COG)开展的试验ACNS0331可说明上述方法的治疗结局,其纳入2004-2014年间549例3-21岁的标危髓母细胞瘤患者。试验包括2个随机研究阶段,从两个方面评估放疗:首先在所有患者中比较受累野加量放疗与(标准)颅后窝加量放疗,然后在3-7岁患者中比较减量全脑全脊髓放疗(18Gy)与标准剂量全脑全脊髓放疗(23.4Gy)。所有患者在放疗期间接受一周1次的长春新碱治疗,维持化疗为交替使用2种方案:顺铂、洛莫司汀和长春新碱(周期A);环磷酰胺和长春新碱(周期B),周期顺序为AABAABAAB。需注意,根据另一项试验的结果,全脑全脊髓放疗期间一周给予1次长春新碱已不再是治疗髓母细胞瘤的普遍标准做法。COGACNS0331试验分析了464例符合标准且可评估的患儿,中位随访9.3年,其5年无事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分别为81%和85%。受累野加量放疗组与标准颅后窝加量放疗组以下结局均相近:EFS(HR0.97,单侧94%CI上限1.35;5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放疗组中,无人在限定的加量放疗靶区以外出现颅后窝治疗失败。虽然有人推测缩小加量放疗靶区可降低某些毒性,但这两组的耳毒性发生率相近,神经认知结局也几乎没有显著差异。不过,为了明确减少放疗暴露是否有益于神经认知和听力结局,可能还需要延长随访时间或扩大试验规模。在试验的第2个随机阶段,3-7岁患儿随机分配至接受减量全脑全脊髓放疗(18Gy)或标准剂量全脑全脊髓放疗,发现减量组EFS(HR1.67,单侧80%CI2.10;5年EFS71.4%vs82.9%,p=0.28)和OS(5年OS,77.5%vs85.6%,p=0.049)均更差。针对患者分子分型的事后分析表明,仅Group4型肿瘤患者的治疗失败率增加,Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型肿瘤患者则未增加。一些尚在开展的临床试验用降低剂量(即15-18Gy)的全脑全脊髓放疗方案治疗Wnt型肿瘤。在临床试验之外,对于该年龄段的其他标危型肿瘤,由于降低剂量或推迟全脑全脊髓放疗有损生存结局,23.4Gy的全脑全脊髓放疗仍然为标准疗法。放疗后给予多药维持化疗也是标准疗法。在2项COGⅢ期试验中,标危患者完成放疗后均接受多药维持化疗,结果显示其结局均优于先前试验中单用放疗者,即使使用较高剂量放疗也是如此。该试验结果也与使用更高强度化疗的试验结果至少一样好。在对标危疾病采用全脑全脊髓放疗联合多药化疗的COG试验中,观察到以下毒性反应:●几乎所有患者在治疗期间都发生了3或4级急性血液学毒性反应。●约25%的患者发生重度耳毒性。其中一项试验的次要分析发现,顺铂的累积剂量与EFS或OS无关,提示有望采用低剂量顺铂来降低耳毒性,而不会损害生存结局。●约25%的患者因手术和放疗出现显著神经系统后遗症,其中约一半在1年时仍持续存在。●继发性恶性肿瘤的10年累积发生率是4.2%。●ACNS0331试验的神经认知评估结果显示,智商(intelligencequotient,IQ)和处理速度得分逐渐降低,尤其是年幼儿童。●尚无研究仔细评估内分泌结局,但参考历史数据,预计内分泌异常很常见。≥3岁的高危患儿 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对于发生转移、不可切除或组织学为大细胞型/间变型的儿童髓母细胞瘤,最佳治疗未定,即使采用包含放疗和化疗的多模式治疗,复发和死亡风险仍然增加。几项前瞻性研究评估了对放疗加用同步化疗以尝试改善结局。但越来越多的数据显示,在大多数患者亚组中,放疗的同时给予化疗只会增加毒性,并无有意义的生存益处。因此,标准治疗改为在对髓母细胞瘤进行全脑全脊髓化疗期间不进行化疗,包括不再给予一周1次的长春新碱治疗。放疗后进行多药化疗仍是标准疗法,针对高危疾病相比标危疾病所用的放疗剂量更高(36Gy全脑全脊髓放疗+18Gy原发部位加量放疗)。例如,COGACNS0332试验纳入294例3-18岁高危髓母细胞瘤患儿(72%为转移性疾病),随机分配至接受全脑全脊髓放疗(36Gy)加一周1次的长春新碱联合或不联合每日卡铂,之后给予6个周期的维持化疗(顺铂、环磷酰胺和长春新碱)[53]。评估异维A酸维持治疗的二次随机分组研究因无效而提前终止。中位随访6.7年,有261例可评估患者,整体来看,在放疗和长春新碱基础上加用卡铂并未显著提高5年EFS(66.4%vs59.2%,P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%,P=0.28)。在放疗期间给予卡铂组以及头几个维持化疗周期中,血液学毒性更大。两组的耳毒性和神经认知毒性情况相近。然而,ACNS0332试验根据分子分型进行亚组分析,发现Group3型患者(n=79)接受同步卡铂治疗有益,与该亚组中未接受此治疗者相比,5年EFS提高(73.2%vs53.7%,P=0.047),5年OS有提高趋势(82.8%vs63.7%,P=0.06)。不过,这些结果需要开展前瞻性研究来验证。有研究探索了这类患者放疗后使用大剂量化疗及自体造血干细胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一项前瞻性研究中,48例高危患者接受全脑全脊髓放疗(36-39.6Gy),然后接受4个周期的大剂量化疗和自体HCT,5年EFS为70%,无治疗相关死亡。随后一项前瞻性研究采用了更高强度的化疗方案,但应用减低剂量的全脑全脊髓放疗(23.4-30.6Gy);结果显示,5年EFS和OS分别为70%和74%,治疗相关死亡率为10%。尚需更大型的研究和长期随访,以确定此类患者采用大剂量化疗和自体HCT方案的额外短期和长期风险是否超过潜在益处。对于高危患者,目前正在探索的另一种治疗改良是加速超分割放疗,至少有2项前瞻性研究显示可采用这种放疗+多药化疗。但有待明确其能否改善生存。成人 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成人髓母细胞瘤罕见,目前尚无随机研究可以指导治疗决策,尤其是关于化疗的作用。治疗方法主要是依据儿童的间接证据和成人的低质量证据。●手术和风险分层–与儿童一样,推荐最大程度安全切除,并应在术后48小时内进行脑MRI检查,以评估有无残留肿瘤。分期检查包括脊柱MRI增强扫描和腰椎穿刺脑脊液细胞学检查,安全情况下应安排在术前,或者安排在术后2-3周,以尽可能提高特异性。成人中,标危一般定义为残余肿瘤<1.5cm2,脊柱MRI和腰椎脑脊液细胞学检查结果均为阴性,且组织学类型为经典型或促结缔组织增生型。高危指有较大残余肿瘤(>1.5cm2),有柔脑膜播散或远处转移证据(脑和脊柱MRI或者腰椎穿刺脑脊液细胞学检查发现),且组织学类型为大细胞型/间变型。高危的分子标志物包括伴MYC扩增的Group4型肿瘤和伴突变肿瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型肿瘤。●标危成人–对于大多数标危成人,建议标准剂量的全脑全脊髓放疗和原发部位加量放疗(即中枢神经系统剂量为30-36Gy,瘤床及其边缘总剂量为54Gy),之后进行多药辅助化疗。如果患者年龄较大或因功能状态差而可能无法安全耐受化疗,也可单用标准剂量的全脑全脊髓放疗而不给予辅助化疗,从而替代联合治疗。有前瞻性研究纳入成人患者,正在评估减量全脑全脊髓放疗(即中枢神经系统剂量为23Gy)和原发部位加量放疗联合化疗(NCT01857453);但除儿童患者以外,尚无其他人群的疗效数据。大多数有关成人的回顾性研究提示,即便是校正潜在混杂因素之后,与单用全脑全脊髓放疗相比,辅助化疗改善了生存情况。然而,在标危成人患者的治疗中,化疗的附加价值不像在儿童中那么明确,因为化疗毒性对成人要高得多,还因为成人患者对降低放疗总剂量的需求不像儿童那么迫切,相对于神经系统仍在发育的儿童,成人的神经系统已发育成熟。用于成人的典型化疗方案是Packer方案,即顺铂+环磷酰胺(或洛莫司汀)+长春新碱。放疗期间一周给予1次长春新碱并不能改善儿童的结局,因此也没有常规用于成人。成人联用多药化疗方案与放疗时,几乎都需要调整剂量,年龄较大患者出现毒性和治疗相关并发症的风险更高。前瞻性单组试验NOA-07对患者先给予全脑全脊髓放疗+同步长春新碱,然后是最多8个周期的顺铂、洛莫司汀和长春新碱化疗;到化疗第4个周期时,近60%的患者因毒性反应终止治疗或减低剂量。>45岁的患者出现毒性的风险增加。3年PFS和OS分别为67%和70%。长期随访发现,与治疗后基线相比,言语工作记忆下降但健康相关生命质量改善。另一项前瞻性观察性多中心研究纳入了70例非转移性髓母细胞瘤成人患者(≥21岁),所有患者的治疗包括最大程度的安全切除以及全脑全脊髓放疗+颅后窝加量放疗。其中49例在放疗期间还接受了一周1次的长春新碱,然后接受最多达8个周期的维持化疗(顺铂、洛莫司汀、长春新碱)。中位随访时间44个月,4年EFS和OS分别为68%和89%。多变量分析表明,与结局较差相关的因素包括术后有残余肿瘤和肿瘤位于外侧。接受化疗未影响生存率,但治疗分配并未随机;研究者对所有患者都推荐了化疗。●高危成人–对于高危成人,包括腰椎穿刺脑脊液细胞学检查结果呈阳性的患者,建议进行标准剂量全脑全脊髓放疗和原发部位加量放疗,之后给予多药维持化疗。对于较年轻的健康患者,也可考虑加用放疗前化疗或放疗期间同步化疗。高危成人疗法的支持证据是一项前瞻性Ⅱ期试验,其纳入26例患者,肿瘤均为T3b-T4期、有转移(脑和脊柱MRI或腰椎脑脊液细胞学检查发现)或术后残余肿瘤(>1.5cm2)。患者先接受2个周期的化疗(主要是顺铂),之后接受全脑全脊髓放疗和辅助化疗。中位随访7.6年时,5年OS为73%。●疾病复发–应个体化处理复发疾病,目前尚无标准方案。再切除可能对局部脑复发有效,之后给予额外化疗或局部放疗。对于常规化疗后实现完全缓解或切除后无残余肿瘤的患者,可以考虑大剂量化疗加自体HCT解救。有限的数据支持对复发性SHH通路型肿瘤使用维莫德吉。治疗后监测完成治疗和重新分期后,对患者定期随访以监测是否出现治疗所致并发症和肿瘤复发。我们的方法是在最初1-2年每3个月随访1次,然后在接下来的5-10年每6-12个月随访1次,之后每1-2年随访1次或视临床情况而定。每次随访时,我们会采集病史并行体格检查,应用脑部MRI监测复发,患者先前有脊柱病变或有临床指征时还会查脊柱MRI。在没有播散性病灶病史的患者中,常规采用脊柱MRI筛查的实用性可能较低。一项观察性研究中,89例髓母细胞瘤患者接受脑部和脊柱MRI筛查随访,在中位随访52个月内,共接受990次脑部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI发现孤立脊髓复发,检出率为7/1000(0.7%)。肿瘤复发尽管髓母细胞瘤患儿的预后有改善,但估计初始治疗后的复发率仍为20%-30%。约1/3的复发往往为局部,1/3为播散性(脑或脊髓),其余1/3两者兼有。儿童复发多见于诊断后3年内;成人更常见远期复发和神经系统以外的转移(多是骨或骨髓转移),这在现代患儿中则少见。初始治疗后若复发,患者长期生存的可能性大大降低。有多个研究组研究了这种情况下使用大剂量化疗+自体HCT(挽救)的疗效。小型研究显示,该方法使20%-25%之前未接受过放疗的患者的无病生存期延长。大剂量化疗联合HCT对接受过放疗的患者无效。在仅采用手术+化疗后肿瘤复发的婴幼儿中,使用全脑全脊髓放疗的补救性治疗有时可延长无病生存期。新兴疗法抑制参与髓母细胞瘤发病的分子靶点是目前的热门研究领域,尤其是SHH信号通路相关肿瘤。美国FDA已批准维莫德吉等smoothened(SMO)抑制剂用于治疗晚期基底细胞癌,有证据表明该类药物对部分SHH型髓母细胞瘤有效。SHH型肿瘤具有遗传异质性;目前正致力于了解SHH型肿瘤的获得性耐药机制和预测治疗效果的分子学因素。到目前为止,试验结果并不一致。儿童脑肿瘤组织联盟(PediatricBrainTumorConsortium)开展的2项Ⅱ期试验中,髓母细胞瘤复发的31例成人和12例儿童采用维莫德吉治疗,150-300mg/d。31例非SHH通路型肿瘤患者无治疗反应。在12例SHH型肿瘤患者中,4例有研究方案定义的治疗反应(完全或部分缓解,至少持续8周)。维莫德吉应答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突变和/或杂合性缺失,而无应答者富含下游分子学改变,如SUFU和GLI2。p53弥漫性染色,如见于TP53基因突变的SHH型肿瘤,也可预测SMO抑制剂治疗无效。另一项Ⅰ/Ⅱ期试验在24例髓母细胞瘤复发的患者中评估了替莫唑胺联合或不联合维莫德吉,证实了这种联合方案的安全性,但未显示出对PFS的总体益处。预后与遗传风险利用现代多学科治疗,约75%的髓母细胞瘤患儿可存活至成年。以下临床和组织学因素与预后较差有关:年龄较小(不到3岁),诊断时病变已播散或转移,切除术后肿瘤残余(>1.5cm2),组织学为大细胞型/间变型,MYC扩增。髓母细胞瘤患儿的预后也受遗传风险影响。引起癌症遗传易感性的种系突变的发生率显著高于之前预期,总体上为5%-6%,SHH型肿瘤患者中高达20%。现推荐进行种系突变检测,特别是风险最高的患者亚组或者家族史提示癌症风险增加时。识别遗传风险至关重要,可有助于对患者及其家属提供适当遗传咨询,以及对遗传易感性导致风险增加的其他癌症进行适当监测。存在遗传易感性患者的预后因具体突变而异,但总体较差,5年PFS为52%(95%CI40%-69%),5年OS为65%(95%CI52%-81%)。●≥3岁的儿童–SJMB03前瞻性试验纳入330例3-21岁新确诊髓母细胞瘤患儿,根据风险给予相应治疗,通过分子学分类细化了预后分组:•SHH型肿瘤–SHH型肿瘤分为两个不同的预后组。低风险组接受标准治疗后的预后很好,5年PFS为100%。无下列所有因素则归为低风险组:转移灶、TP53突变、大细胞型/间变型组织学、MYC扩增、GL12突变和染色体17p缺失。存在其中任何一项,预后均明显更差(5年PFS<50%)。SHH型肿瘤患者发生种系突变的风险尤其高,最常见为SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侣及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53种系突变与SHH型髓母细胞瘤患者的预后非常差相关。•WNT型肿瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型肿瘤儿童在5年时均存活且无进展。该组有4例迟发死亡,与继发性恶性肿瘤或肺纤维化有关。今后会有临床试验在该组肿瘤中研究减量治疗。没有连环蛋白β1基因(CTNNB1)体细胞突变的Wnt型肿瘤患儿存在结肠腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)种系突变的风险较高。•Group3型和Group4型肿瘤–这些肿瘤在生物学上有重叠,并根据多种分子学检测方法进行分析。通过整合甲基化分析分为3个风险组。结局不佳的主要危险因素是MYC扩增和诊断时病灶转移;存在任一项因素,5年PFS约为50%。Group3型和Group4型肿瘤患者存在PALB2和BRCA2种系突变的风险增加。●˂3岁的婴幼儿–3岁以下患儿的预后不良,估计5年生存率为40%-50%,部分原因是这类患儿需要减少放疗剂量或避免放疗。诊断时病灶已播散的幼儿预后尤其差,5年生存率为15%-30%。SUFU或PTCH1种系突变最常见于婴儿,诊断时中位年龄为2岁。●成人–多数研究发现,髓母细胞瘤成人患者的预后比儿童患者差。一项应用监测、流行病学与最终结果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)数据库的人群研究,纳入了454例于1970-2004年接受治疗的成人患者,其5年和10年生存率分别为65%和52%。多变量回归模型发现,1980年后得到诊断、年龄˂20岁且在确诊后行肿瘤肉眼下全切的患者具有较好预后。Group4型肿瘤的成人患者预后尤其差,常见高危疾病及大细胞型和/或间变型组织学。成人存在PALB2和BRCA2种系突变的风险最大。治疗的并发症每种治疗方法都可导致迟发性并发症,严重影响髓母细胞瘤幸存者的生存质量和寿命,尤其是诊断和治疗发生在儿童期和青春期时。虽然这些影响生存质量的迟发性效应常由全脑全脊髓放疗引起,但化疗能明显加重放疗的不良反应。颅后窝综合征 — 颅后窝综合征又称小脑认知情感综合征或小脑缄默症,见于约1/4的患者,是一种独特的术后并发症,由小脑下蚓部和小脑传出通路损伤引起。症状可能主要是由于小脑和背内侧丘脑之间的联系中断引起的。该并发症的特点是语言生成障碍合并情绪不稳。受累最严重的患者还会出现不同程度的注意力缺乏或发起运动困难。其他相关的术后神经系统症状包括颅神经麻痹或大小便失禁。颅后窝综合征可在术后1-2日出现,症状常常在数周至数月内缓解,但有些患者的语言技能可能在数月或数年内都无法完全恢复正常。COG一项纳入450例患儿的前瞻性研究发现,24%的患儿出现与颅后窝综合征相符的症状,其中92%为中至重度受累。伴颅后窝综合征的髓母细胞瘤患者也更易出现远期神经认知功能障碍。一项随访5年的前瞻性研究显示,在所有的时间点,颅后窝综合征患者的神经认知功能都差于年龄和治疗匹配的对照者。颅后窝综合征患者智力、信息处理速度和注意力的平均评分始终低于对照组;某些功能逐渐减退,包括注意力和工作记忆。神经认知障碍 — 神经认知障碍常见于髓母细胞瘤多学科治疗后,尤其是幼儿,该病况可能很严重。髓母细胞瘤患儿成年后取得大学文凭的可能性是其未受累同胞的一半。加重远期障碍的危险因素包括:年龄较小、高危疾病和放疗剂量。幼儿的迟发性毒性尤其明显。最常见的缺陷表现在处理速度、注意力和工作记忆方面。治疗期间累积暴露麻醉也可能与幸存者神经认知功能障碍的风险增加有关。有限的观察性数据表明,与传统的光子放疗技术相比,全脑全脊髓质子放疗引起的神经认知功能减退可能更少。一项非随机对比研究,平均随访超过4年,接受质子放疗的儿童在大多数领域的得分都很稳定并优于光子放疗儿童,而在处理速度方面两组都有下降。推荐所有髓母细胞瘤幸存者进行神经心理学检查,以帮助评估需求和监测变化。在过渡至初中、高中和大学的时期,这些检查尤其有用,有助于课程规划、恰当安置和设置教育方面便利。听力损失 — 髓母细胞瘤治疗方案所用的放疗剂量会带来显著的耳毒性风险,放疗和顺铂化疗可能产生协同毒性。40%-60%的儿童期髓母细胞瘤长期幸存者会出现中至重度听力损失,往往需要助听器。若使用质子放疗和IMRT技术来减少耳部结构的放疗剂量,显著听力损失的发生率可能降低,但仍需要更长期的随访。及早发现铂类药物导致的耳毒性,可将患儿言语识别所需频率的严重受损风险降到最低;使用顺铂和放疗前必须测试患儿的基线听力图,以便随访听力的逐渐改变。通常每1-2年测试1次幸存者的听力图,以监测听力损失情况。有研究评估了每次使用顺铂时静脉给予硫代硫酸钠来预防听力损失,美国FDA于2022年9月批准了此方法,用于帮助局部非转移性实体瘤患儿降低顺铂所致的听力损失风险。获批是由于2项随机试验显示硫代硫酸钠将顺铂所致听力损失的相对发生率降低了约40%,研究对象分别是肝母细胞瘤患儿和各种实体瘤患儿(125例中有26例为髓母细胞瘤)。虽然批准该药适用于标危髓母细胞瘤患儿,但对其作用尚未达成共识,特别是用避开耳蜗的现代放疗技术时,例如质子放疗和IMRT。在成人患者或病变播散/转移的患儿中,此方法的安全性和有效性尚未明确。支持数据见其他专题。据报道,罕见情况下,治疗后数年发生缓慢进展的感音神经性聋和共济失调。部分这类患者的小脑及脑干表面被覆铁沉积形成的低信号环,也称浅表性铁沉着。骨骼问题 — 全脑全脊髓放疗可降低椎体高度并延缓骨骼生长,从而导致患者成年后身高显著减少。患者也易发生脊柱侧凸。这种椎体效应似乎由生长激素(growthhormone,GH)水平减少介导,降低放疗剂量或使用质子放疗可在一定程度上避免此效应。此外,幸存者还可能出现骨密度(bonemineraldensity,BMD)减少和椎体骨折。摄入充足的钙和维生素D、负重运动和避免吸烟是预防保健的关键内容。早期识别和治疗激素缺陷可能保存BMD。内分泌异常 — 髓母细胞瘤患者放疗后,内分泌异常很常见。照射垂体下丘脑轴会导致GH、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲状腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外,照射甲状腺会引起原发性甲减。性腺功能减退和性早熟也有报道。一项前瞻性研究阐明了内分泌异常的发生率,该研究纳入88例于1996-2003年在美国圣犹达儿童研究医院接受治疗的胚胎性脑肿瘤患儿,包括78例(89%)髓母细胞瘤患儿。所有患者都接受了详细的内分泌学评估且随访至少1年。中位随访1.5-1.8年时,有如下发现:●GH缺乏的发生率为94%。●TSH缺乏的总发生率为10%,在下丘脑接受更高照射剂量的患者中更常见。●原发性甲减的发生率为50%,但在接受较低放疗剂量的标危患者中不太常见,其4年发生率13%,而接受较高放疗剂量的高危患者为54%。●ACTH缺乏的发生率为43%。危险因素包括:开始放疗时的年龄较小、下丘脑和垂体接受的放疗剂量,以及距离治疗的时间。质子放疗可降低部分内分泌异常的风险。一项有关髓母细胞瘤的研究中,40例患儿接受质子放疗,37例患儿接受光子放疗,中位随访时间为6-7年;结果显示,质子放疗组的甲减风险降低(23%vs69%),任何内分泌替代治疗的需求率降低(55%vs78%),但GH缺乏(53%vs57%)、肾上腺功能减退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的发生率差异无统计学意义。质子放疗时甲状腺接受的照射更少,因此原发性甲减的发生率降低,使甲减风险减小;中枢性甲减的发生率相近。髓母细胞瘤幸存者的内分泌功能障碍发生率较高,因此,我们推荐在完成治疗的1年内行基线内分泌评估,并且每年通过血液检查筛查是否存在甲减、GH缺乏和肾上腺功能减退,通常在内分泌专家督导下进行这些评估。不孕不育 — 全脑全脊髓放疗和化疗都可能对幸存者的生育力造成损害。不过,尚未在髓母细胞瘤幸存者中充分研究生育力损害和恢复的比率。一项研究纳入31例有儿童期髓母细胞瘤病史的女性,在最后随访时,约20%的患者存在持续性原发性卵巢功能障碍,中位年龄为17岁。需要激素替代治疗的卵巢功能障碍多发生于大剂量化疗联合自体干细胞解救后。白内障 — 晶状体的低剂量放射暴露是早发型白内障的危险因素。一项长期随访研究显示,髓母细胞瘤幸存者在30年时的白内障累积发生率是14%。脑血管疾病 — 目前逐步认识到脑血管疾病是脑肿瘤幸存者颅脑照射的远期并发症,包括闭塞性血管疾病和脑卒中、颅内出血及海绵状血管畸形。儿童比成人更容易出现放疗诱发的血管病,化疗联合放疗也可能增加该风险。继发性肿瘤 — 原发性CNS恶性肿瘤患儿行放疗和/或化疗后,继发性肿瘤(包括良性和恶性)的发生率增高。这些继发性肿瘤可在初次就诊后多年才得到诊断。最常见的继发性癌症是脑癌和甲状腺癌。在多学科治疗时代,累积发生率可能上升。COG关于标危患儿的Ⅲ期研究显示,诊断后中位随访5.8年时,15例患儿诊断出继发性恶性肿瘤,相当于10年累积发生率为4.2%。肿瘤包括:7例CNS肿瘤(6例恶性胶质瘤,1例毛细胞型星形细胞瘤)、3例血液系统恶性肿瘤、1例Gorlin综合征患儿出现的基底细胞癌,以及4例非CNS实体瘤。脑膜瘤也是常见的迟发性肿瘤。一项研究在近1000例髓母细胞瘤幸存者中追踪了良性和恶性继发性肿瘤,继发性肿瘤的累积发生率为9.5%,包括24例良性脑膜瘤(占所有肿瘤的1/4)和8例恶性胶质瘤。对于髓母细胞瘤幸存者,我们会每年做1次体格检查和皮肤检查,以监测基底细胞癌,并每1或2年做1次脑部MRI检查,以筛查继发性CNS肿瘤。
王晓强医生的科普号2023年07月09日 176 0 0 -
儿童髓母细胞瘤的分子分型
#髓母细胞瘤分子分型1.儿童髓母细胞瘤,外科医生的任务很简单,就是把肿瘤尽量切除干净、患儿尽可能不要有后遗症,尤其是小脑性缄默;手术后如果有残留,并且残留比较大,预后会变差;如果手术后缄默,因为可能会影响放疗的时间和治疗的配合程度,预后可能也会变差;2.髓母细胞瘤手术后,需要放疗+化疗,但是我国国内还没有一个很好的MDT团队,不能够根据分子分型给与准确的个体化治疗,这个是我国髓母细胞瘤患儿临床预后不如国外的原因之一;3.分子分型,很复杂,目前可以初步分为4个亚型,WNT亚型、SHH亚型、Group3亚型、Group4亚型,除了WNT亚型,其他亚型还需要继续细分,然后才能够给出一个初步的评估;最后髓母细胞瘤可以分为12个亚型;也就是说髓母细胞瘤其实是有12个不同的种类;4.髓母的分子分型,也要看公司采用的方法,没有完美的准确度,很多方法本身也不够完美,所以很多分型结果并不能指导临床治疗;5髓母的分子分型,首先要看是否为WNT亚型,这个准确性比较好;第二看是否有TP53突变和MYC扩增,这两个往往意味着预后很差;最后才看是哪个分型;尤其是第三型和第四型,不太好区分。
姜涛医生的科普号2023年07月01日 134 0 0 -
全中枢放疗作为再放疗策略的一部分对复发儿童髓母细胞瘤的疗效
研究背景髓母细胞瘤(Medulloblastoma,MB)复发后难以长期生存。现有的挽救性治疗手段,包括二次手术、再放疗、自体干细胞支持下的大剂量化疗、口服药物维持性化疗以及抗血管生成治疗等策略难以改善患者预后。尽管对于复发高级别胶质瘤、室管膜瘤、弥漫中线胶质瘤来说,再放疗已成为一项新的挽救性治疗手段,但对于髓母细胞瘤来说尚无有力的证据支持再放疗的应用。主要争议是再放疗导致累积辐射剂量超出脑和脊髓耐受的总量,并引起严重的远期毒性反应。美国StJude儿童研究医院的数据表明,再放疗可提高复发髓母细胞瘤患者的总生存率,对病灶较小的患者可能是较为合理的挽救治疗手段。一项加拿大单中心研究表明再放疗对部分原位复发患者疗效较好,但对广泛播散转移或存在症状性病灶的患者疗效较差。Gupta等的研究也发现,再放疗作为多模式挽救治疗的一部分,在毒性可接受的前提下可改善患者的生存。阿根廷JPGarrahan医院开展的一项回顾性研究评估了全中枢再放疗(Re-CSI)作为复发髓母细胞瘤挽救性治疗的一个组成部分对总生存率的影响,再放疗的毒性以及再放疗后肿瘤复发的模式。研究方法本研究是一项回顾性临床研究,分析自2009年6月至2020年5月于Garraham医院进行治疗的18岁以下的复发髓母细胞瘤患者。患者初治时接受全中枢放疗:标危组23.4Gy全中枢放疗及瘤床补量放疗,高危组36Gy全中枢放疗及瘤床补量放疗。放疗后标危组患者按ACNS0331和COG9961研究方案维持性化疗。高危组患者按ACNS0332方案维持性化疗。4名确诊时3岁以下的患者接受了后颅窝局部放疗,剂量为54Gy。肿瘤复发后,单发病灶若条件允许应接受手术切除,随后进行节律化疗和再放疗。多发病灶或播散病灶接受化疗和再放疗。再放疗采取常规分割(1.8Gy),三维适形调强放疗。放疗的方式与剂量无统一标准,由医师根据患者临床表现、肿瘤范围、首次与再次放疗的间隔时间等因素综合制定。4名确诊时3岁以下的患者接受全中枢放疗及复发病灶补量放疗。患者首次放疗定义为RT1、第二次/第三次再放疗定义为RT2/RT3。研究结果★疗效本研究共纳入24名患者,20名患者确诊时在3岁以上,包括标危组12名,高危组8名,首次放疗均为全中枢放疗。4名患者确诊时在3岁以下(婴幼儿组),首次放疗为后颅窝局部放疗。不同分组患者RT2的中位年龄、复发至RT的中位时间间隔以及两次放疗的时间间隔详见表2。2名患者(1名标危组、1名高危组)在RT2后3.4和1.8年接受RT3。22名患者在RT2后接受化疗或抗肿瘤血管生成治疗。表2:不同危险分层患者接受RT2的年龄,复发以及RT1距RT2的时间20名患者在复发后先接受手术和/或化疗,后接受再放疗。4名患者(高危组1例,婴幼儿组3例)在复发后先接受再放疗,其中3例存在孤立的脊髓复发病灶,1例存在孤立的幕上病灶。9名患者(标危组5例,高危组3例,婴幼儿组1例)在复发后先接受手术,再接受放疗。11名患者在复发后先接受化疗,再接受放疗。所有患者中,接受全中枢再放疗的患者15例(标危组7例,高危组4例,婴幼儿组4例),局部再放疗患者9例(标危组5例,高危组4例),其中1例因带状疱疹感染未能完成。表3:患者接受的累积放疗剂量及生存情况本研究中,共有12名患者总计接受2次CSI,RT2/RT3的CSI剂量为21.6Gy(1例标危患者接受19.8Gy)。初次放疗至再放疗(如有RT3,则为RT1-RT3间隔)的中位时间间隔为3.3年(0.7-5年)。中位累积最大放疗剂量为52.2Gy(43.2Gy-59.4Gy),其中标危组为45Gy,高危组为57.6Gy(详见表3)。非婴幼儿患者的3年/5年PFS分别为28%和0%。3年/5年OS分别为80%和35%(图1a)。接受全中枢再放疗的患者首次复发后3年OS为58%,接受局部再放疗的患者3年OS为0%(图1b)。接受全中枢再放疗后患者的中位OS为19.3月,3年PFS和OS分别为31%和25%;接受局部再放疗后患者的中位OS为5月,3年PFS和OS均为0%(图1c-d)。累计放疗剂量以及与生存的关系详见表3。除接受再放疗的方式外,其他因素如是否接受二次手术、放疗前是否接受化疗以及化疗方案等均与患者的预后无关。图1b:自首次复发起患者的总生存时间;图1c:自RT2起患者的无进展生存时间;图1d:自RT2起患者的总生存时间(绿色:全中枢放疗;红色:局部放疗)婴幼儿患者自确诊的中位生存时间为6.16年,自复发起的中位OS为4.35年,自RT2起的中位OS为3.45年。复发后3年的OS率为100%,自RT2的3年PFS和OS均为66%。研究截止时,6名患者生存,其中2名婴幼儿组和3名高危组患者无疾病进展,1名标危组患者疾病进展。上述患者均接受了全中枢再放疗。★不良反应与认知功能评估没有患者因不良反应停止治疗,3名接受CSI的患者出现2-3级血液学毒性。另有5例患者出现无症状的甲状腺功能减退。未出现症状性肿瘤出血或放射性损伤。3例患者在RT2后3-6月出现无症状放射性坏死。对6例长期生存的患者进行了认知功能评估,患者自RT1后的随访中位时间为6.26年(4.45-10.13年),自RT2后的随访中位时间为4.22年(0.49-6.7年)。所有患者通过韦氏智力量表评估,均出现轻度至中度的智力损害,最后一次评估时的中位IQ值为58(43-69)。讨论本研究是目前规模最大的儿童复发髓母细胞瘤再放疗相关研究。Wetmore等对11例复发标危MB患者进行再放疗(其中8例为CSI),中位OS为5.4年,提示全中枢再放疗可能改善复发MB患者的生存。Tsang等的研究未能证实全中枢再放疗的疗效,但接受局部再放疗的患者后续发生远处转移的几率很高。本研究显示全中枢再放疗患者放疗后的PFS和OS明显优于局部再放疗的患者,提示全中枢再放疗的有效性。本研究中,危险器官(OARs)的累积剂量超过了QUANTEC的剂量限制,但由于患者预期生存时间有限,这一点是可以接受的。另外,本研究中无患者出现症状性放射性坏死或出血,绝大部分患者均完成了计划的放射剂量,提示再放疗的安全性。但是本研究发现,全中枢再放疗对患者的长期认知功能存在较大损害,由于认知功能评估一般是在RT2后5年内进行的,预计患者的认知功能可能进一步恶化。本研究的主要局限性是回顾性研究,样本量较少,且未能与分子分型结合。另外,未对患者在RT2后进行神经认知功能的基线评估,因此无法确定再放疗对神经认知功能的确切损害。另外,复发后的放疗及其他辅助治疗方案并不统一。本研究发现全中枢再放疗较局部放疗能改善复发MB患者的PFS和OS,支持将全中枢再放疗作为复发MB挽救性治疗的一部分,未来需要更大规模的前瞻性研究明确全中枢再放疗的疗效和最佳剂量。参考资料:LorenaV.Baronietal.Craniospinalirradiationaspartofre-irradiationforchildrenwithrecurrentmedulloblastoma.JournalofNeuro-Oncology(2021)155:53-61敬请注意:本文仅供相关专业人员学习参考之用,文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状,请及时就医。另外,本文仅节选原文的一部分,内容可能不完整或与原文存在偏差,若需更完整的信息请参阅原文。编译:赵 赤审校:张俊平温馨提示:了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识,可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号:nzlhl-zjp出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
张俊平医生的科普号2022年09月07日 197 0 1 -
【患教讲座】“髓母细胞瘤”系列之第2讲:基于风险分层的髓母细胞瘤治疗策略
2022年7月至8月,首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科张俊平主任进行髓母细胞瘤系列讲座,与各位患者家属以及医界同仁探讨髓母细胞瘤的诊断与治疗策略。2022年7月9日的第一讲主要讲解了儿童髓母细胞瘤分子分型与风险分层,一经播出,受到了广大病友及同道的广泛关注。2022年7月23日第二讲的题目为《基于风险分层的髓母细胞瘤治疗策略》,以下为分解视频及解读。基于风险分层的3岁以上髓母细胞瘤治疗策略WNT型儿童MB治疗策略优化方向导读:★儿童低危WNT型的特征★治疗方向:减量放疗,减少化疗周期数★标危WNT型的治疗★高危WNT型的治疗SHH型MB的治疗导读:★SHH信号传导通路的特点★SMO抑制剂的应用现状与存在的问题★标危和高危SHH型的分层治疗G3/G4型MB的治疗导读:★标危G3/G4型的治疗★高危G3/G4型的治疗:同步放化疗、强化化疗方案、新型药物小于3岁婴幼儿髓母细胞瘤治疗策略3岁以下婴幼儿髓母细胞瘤的特点和研究方向强化化疗(HIT-SKK92研究)导读:★SKK-92方案的具体内容★SKK-92方案改善疗效的关键:大剂量甲氨蝶呤、脑室内注射甲氨蝶呤★哪些患者应用SKK-92方案疗效较好强化化疗+巩固化疗(HIT-2000研究)导读:★HIT-2000-BIS4研究的具体内容★新引入的巩固化疗对患者是否有益★影响预后的重要因素以及肿瘤复发模式及特点强化化疗+局部放疗(HIT-2000研究的拓展)导读:★增加局部放疗的条件★局部放疗的疗效与治疗失败的原因★基于分子分型的预后分析自体造血干细胞支持下的大剂量化疗导读:★HeadStart系列研究的疗效和毒性★CCG99703研究对大剂量化疗的优化及其疗效分析本期讲座总结撰稿:赵赤审校:张俊平温馨提示:了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识,可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号:nzlhl-zjp出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
张俊平医生的科普号2022年08月08日 469 0 0 -
髓母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题(3)
髓母细胞瘤是儿童和青少年最常见的颅内恶性肿瘤,在诊断和治疗中需要多个专科的参与。经过积极、规范的治疗,多数病人能获得治愈。在诊治过程中,每个决策都非常重要,走错一步有可能满盘皆输。 小孩突患重疾,家属遭受心理重创的同时,面临大量从未接触过的医学信息,可能会不知所措,有大量疑问迫切需要得到解答。在不同场合中,患者家属向我咨询过关于本病诊治的若干问题,充分体现患方最关心的是哪些信息。现将问答内容整理出来,给具有同类疑问的朋友们科学、合理的指引,让小患者恢复健康,回归正常生活。请问甄子俊教授,孩子髓母化疗是B方案用的是环磷酰胺,顺铂和长春新碱28天一个疗,一般方案中长春新碱是第二天和第八天使用的,但是这边医生建议我孩子血项好的情况第十五天再推一次,相当于一个疗里面推三次长春新碱,说是最新的方案,想知道这样好吗?长春新碱对于血项影响大不大?谢谢答:髓母细胞瘤用环磷酰胺+顺铂+长春新碱这个方案也可以的,但是因为这个方案比较强,通常我们第十五天长春新碱就不打了,因为到那个时候血象会比较低,再打会加重骨髓抑制的,长春新碱对血象会有影响,所以不知道当地制定的方案是出于什么考虑,一般我们用这个方案,第十五天是不打的,因为实在打不下去了。 髓母细胞瘤,六周岁,术后第三周开始发烧,烧了近10天,36-39度波动,精神食欲未受影响,后面拍ct确认脑室扩大,怀疑脑积水,做了脑室腹腔分流管手术,之后不再发烧,手术至今已经4周多了,等拆线就5周多了,检查是shhtp53突变型,请问是应该按原来的化疗-放疗-化疗,还是直接放疗?脑室腹腔分流的这个管道,日后生活需要特别注意限制运动吗?如跑步或者打篮球,特别是打篮球这种具有身体对抗的运动,因为孩子比较喜爱这项运动?答:如果是标危的髓母细胞瘤,术后要求尽快放疗,大概术后一到一个半月就要开始放疗了,拖太久不太好。先放疗再化疗效果好过先化疗再放疗,这个是有明确的临床试验依据证实的,但是如果是高危的就没有这个要求,先化疗还是先放疗对疗效区别不大。所以,需要结合具体的情况,因为提供的资料不全,不确定患者是属于哪种类型。至于引流管会不会影响运动,这个影响不大,而且如果病情好了以后可以咨询一下外科医生,看引流管能不能拿掉,可以不用终生放在里面。 髓母细胞瘤术后,这边的医生说如果核磁检查没有脊髓播散,只要局部进行头部放疗就可以了,这样可以吗?放疗是不是必须伤口全部结痂脱落才行?化疗能加入卡铂吗,会有副作用吗?答:髓母细胞瘤标危型,尽管脊髓没有播散,但是脊髓的预防性的照射(就是预防性放疗)是必须的,这个已经有大量的临床研究证实了,所以如果脊髓不放疗的话,在脊髓部位复发的机会相当高的,所以还是要放疗的,要不然在那里复发以后预后就差很多。必须要放疗,不要因为缺了这个部位的放疗,到时候全盘皆输,一旦复发预后都很差的。放疗不需要等皮肤的切口愈合,主要按时间结点,时间一到就放疗,一般对切口影响不是很大。一线化疗我们很少用卡铂的方案,还是用顺铂多一点。 孩子是16周岁 髓母细胞瘤WHO IV级G4分型!手术四月八号做的!术后颅内感染啦!5月10号做的27个放疗!7月六号开始的八个化疗!术后孩子整个右侧不好使!通过康复治疗自己可以上厕所啦!一直慢慢好转!但是第七个疗开始就又不稳了、桥脑片状异常信号为新发,到第八个疗自己干脆不会走了!桥脑片状异常信号较前片增大!是脑损伤吗?需要怎么用药治疗?脑损伤可以痊愈吗?答:髓母细胞瘤如果治疗后神经运动功能反而越来越差,这个原因可能很多,因为毕竟肿瘤长在脑部,会对正常的神经组织有破坏,脑部又动过手术,手术也有可能会损伤一些神经,又有过感染,感染也会对脑组织有损伤,还做过放疗,射线也会有损伤,所以这么多因素加在一起,真的不好说是什么原因。首先要排除一下,如果没有肿瘤长出来,那可能就是刚才讲到的几种因素的一些并发症。肿瘤治疗结束以后可以去神经科做一些功能方面的检测、训练或者做一些康复治疗等,如果是脑损伤,有时候确实是很难恢复的。 甄教授你好,我家孩子髓母术后化第三疗了,用的是环磷酰胺,顺铂和长春新碱的B方案,这次化疗前做了听力测试,结果是左耳8000HZ右耳750HZ未通过,其他频率均通过,这样严重吗?高频的听不到生活是否受影响,然后继续化疗的话,是否会听力会更严重啊!谢谢。答:顺铂这个药物会引起听力损伤,可能会影响某些音乐的鉴赏力等等,致聋的现象比较少。但此药是治疗本病所必须的,后期可同时用些听力保护剂等等。 医生您好,请问成人髓母细胞瘤在放疗期间是否每周推一次长春新碱?放疗期间不推长春新碱的话,控制率是不是会变低?不推长春新碱,预后是不是差一点?答:国外方案要求放疗期间要用长春新碱。理论上也是用好,协助清除微小残留肿瘤细胞。不然术后到正式化疗前间隔4个月没化疗,有点长。但我们观察到有些病人因各种原因没用,也影响不大。有待大规模研究。 髓母化疗已经结束啦!现在又有复发的可能性!请问教授该如何治疗呢?答:如确定复发,只能换其它方案重新化疗,并参考以前的放疗看能否再放。 您好,孩子15岁,髓母细胞瘤WNT型,化疗药是:环磷酰胺,顺铂,长春新碱,这三样药。请问第1天上疗推长春新碱,然后第21天推第二只长春新碱,(而不是第8天推第二只长春新碱),第29天再化下一个疗...以此类推,长春新碱这样的上药规律可以吗?现在是化疗第8次的第19天,正常两天后回院推长春新碱,但是现在疫情医院不收病人。请问这最后一只长春新碱不推可以吗?谢谢您!答:长春新碱最好是第一和第八天用。少用一次问题不大。 您好,请问髓母细胞瘤WNT型,还分5年生存率95%和100%两种吗?WNT型里面的6号染色体缺失,所以生存率就是95%,6号染色体不缺失,生存率就是100%是这样吗?谢谢您!答:这种情况预后很好。没分那么细。 请问一下,髓母细胞瘤放疗结束后,如果血象跟身体都ok得情况下,可以马上化疗吗。还是必须要休息几周才能化?答:提前一点可以。就怕化疗太早,后面的副作用大。 教授,您好!髓母细胞瘤,6岁多,身高120cm,体重19kg,打环磷酰胺,顺铂,长春新碱方案,化疗第一天光水化就上了4000ml,第二天和第三天水化都是2000ml,这个水化量正常吗?第一天4000ml会不会太多了?本来是每2疗做一次全脑全脊髓磁共振,现在剩下最后3个疗程,可以最后3个疗程一起做完再做磁共振复查吗?还是要2个疗做一次,剩最后一个疗再做一次比较保险稳妥呢?我们打顺铂,环磷酰胺,长春新碱方案的,每次打化疗前先打阿米福汀是不是会比较好?答: 我们医院的化疗方案每天都是水化3000毫升每平方米。可化完再复查。可用阿米福汀。 髓母细胞瘤化疗已经结束、结束就出现放射性脑损伤、初期的时候用了丙球和甲强龙、现在打了三期贝伐、孩子症状比之前严重、手脚都不好使、现在还能用激素冲击吗?或者是用点什么药好呢?答:建议咨询放疗专业的医生好一点。 甄教授你好,我孩子是髓母细胞瘤,现在已经是术后第五个疗了,术后无播散,第一个疗做了头部和颈椎和还有脊柱的核磁,第二个疗时就做了头部的核磁,第四个疗的时候核磁也是做了头部和颈椎和脊柱,全脑全脊髓检查也都正常,是不是在第六个疗的时候又要做一次核磁啊?是都做呢?还是只做头部的,等8次都做完后结疗了再做全部的核磁啊!用的是B方案,谢谢。答:每两个疗程都做一次MR。尽量脑和脊髓都做,什么时候在脊髓长出来不好说的。 成年人髓母细胞瘤化疗是去儿童肿瘤科还是神经内科?如何预约化疗床位?有联系电话吗?答:髓母细胞瘤在儿童和青少年是高发年龄段,成人也会有,但不多见。如果成人得了本病,治疗方法也是参考儿童的,基本上是先手术再放疗和化疗。我们中心的儿童肿瘤科收治18岁以下的患者,而一般的儿童医院或者综合性医院的儿科可能是仅收治14岁以下的,所以18岁以上的病人只能到成人的科室去治疗。手术找神经外科,化疗可以找肿瘤内科。我们医院可以找神经外科的杨群英教授或者郭琤琤教授,这两位教授是神经外科专门负责化疗的医生,可以通过门诊挂他们的号看。放疗则需要联系放疗科医生。 成年人髓母细胞瘤,经典型WHO,ⅠV级,男性,免疫组化病理结果:CK(-),S-100(部分+),Ki-67(约40%+),NeuN(-),CD56(+),CD99(+),Syn(+),CgA(部分+),Olig-2(-),GFAP(+),B-Catenin(+),INI-1(+),CD20(-),p53(约35%+),SOX-10(-),IDHI(-),CD34(-),EMA(-),CD3(-),NF(-)2021年7月底有头痛头晕症状,但在2020年12月29日生了个女儿,担心所生女儿存在基因缺陷,请问在不知道自己患恶性肿瘤(髓母细胞瘤)的情况下怀孕生子对下一代有影响吗?应该做哪些方面的检查放心好一点呢?答:成年髓母细胞瘤跟遗传没有关系,都是后天性的,如果真的跟遗传有关系,这个早就会发病了,不会等到成年才发病,所以一般跟遗传没有什么关系。成年髓母细胞瘤对生育下一代影响也不大,因为遗传物质没有问题,,正常做产前检查和孕检就可以的,其他没什么特别注意的。
甄子俊医生的科普号2022年08月05日 759 0 0 -
髓母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题(2)
髓母细胞瘤是儿童和青少年最常见的颅内恶性肿瘤,在诊断和治疗中需要多个专科的参与。经过积极、规范的治疗,多数病人能获得治愈。在诊治过程中,每个决策都非常重要,走错一步有可能满盘皆输。 小孩突患重疾,家属遭受心理重创的同时,面临大量从未接触过的医学信息,可能会不知所措,有大量疑问迫切需要得到解答。在不同场合中,患者家属向我咨询过关于本病诊治的若干问题,充分体现患方最关心的是哪些信息。现将问答内容整理出来,给具有同类疑问的朋友们科学、合理的指引,让小患者恢复健康,回归正常生活。我儿子三岁多患小脑髓母细胞瘤经典型,WHOIV级,请问治愈率高吗?谢谢!答:髓母细胞瘤WHOIV级,这个是病理的分级,是诊断所需要做的分级,并不代表预后就很差,分级和危险度分层是两个概念。危险度分层是跟预后关系很大的,主要根据:年龄是三岁以上还是三岁以下,肿瘤切除干不干净,若有残留,残留有没有超过1.5毫升,有没有播散到其他地方,根据这些来分危险度,危险度分低危和高危,低危预后非常好,高危预后相对差一点。这个病人因为提供的资料有限,不知道是属于低危还是高危,所以无法具体回答治愈率的问题。 您好,髓母细胞瘤术后4个月后的核磁报告写:肥大性下橄榄核变性。现在术后9个月了,化疗第七次,不能独立行走,右手不灵活。请问这个(肥大性下橄榄核变性)是化疗导致的还是手术导致的?有生命危险吗?可以慢慢好吗?或者有有效的治疗办法吗?谢谢您。答:髓母细胞瘤并发了一个肥大性下橄榄核变性,这种并发症非常少见,在儿科当中非常少见,有可能是肿瘤或者手术损伤一些神经,导致神经下游的一些病变,这个跟肿瘤关系不是很大,属于肿瘤并发症。必要时可以到神经内科去做一些详细的检查或者做一些干预,不要让它继续恶化下去。因为有些病人可能也会引起一些功能性的问题,可以去专科再做进一步的检查。目前来看估计不是肿瘤,而是损伤了神经导致的一些神经方面的一些疾病。 甄医生,请问我孩子7号手术,17号出院,19号分子分型(SHH亚型TP53野生)出来了,这两天预约到了2/15放疗,这个时间会不会有什么影响?另外孩子的放疗应按什么方案进行治疗比较合适呢?谢谢!答:一般髓母细胞瘤术后一个月到一个半月左右就要开始放疗了,不要耽搁太久。但是放疗要提早三个星期左右做计划,所以术后没多久就要找放疗的医生看,要提早准备。至于放疗要按什么方案,需要评估患者是低危的髓母细胞瘤还是高危的髓母细胞瘤,是根据手术切的干不干净、有没有扩散、有没有残留、残留有没有超过1.5毫升,还有病理类型等等,根据这些来定。因为没有提供相关资料,所以没办法评估患者现在是低危还是高危,低危和高危的放疗方式有所不同。 甄医生您好,我家孩子6周岁髓母细胞瘤,4号手术切除,之后一直37.多的低烧,近一周突然变成高烧,会烧到38度多将近39,口服布洛芬可以降温,精神食欲不受影响,术后的磁共振,一周多前脑脊液穿刺都正常,本来27号主治医生要再次穿刺脑脊液,结果主刀医生认为不太可能会有颅内感染,这样要紧吗?还有我们的基因检测显示tp53基因拷贝数缺失,基因拷贝数缺失是什么意思?麻烦您了。答:髓母细胞瘤术后发烧原因有很多,最常见的是颅内感染,因为毕竟动过手术,有完全暴露的切口,感染是比较多见。当然有时候出血也有可能会发烧。另外肿瘤本身以及手术操作损伤到发热中枢也有可能会导致发烧。主要靠脑脊液的检查来确定有没有病原体,做脑脊液培养或者涂片找一些细菌之类的检查协助诊断。也可以通过脑脊液做一些病原学的基因检查,通过基因检测能看到底是细菌、病毒还是其他原因,现在有新技术做这个事情。目前基因拷贝数对预后的影响还不确定,只要按规范治疗就行。 教授你好,孩子髓母细胞瘤第六疗!MR报告延髓背侧结节!考虑种植转移可能!怎么办?该怎么处理?要手术处理!还是更改化疗方案?答:如果髓母细胞瘤化疗还没完,MR就报告延髓有结节,考虑种植转移,这个一定要好好评估一下。可以参加我们的多学科讨论,到时候手术、化疗、放疗、影像的专家都坐在一起,大家一起来看一下那个结节看看是不是肿瘤,如果是明确的肿瘤又长出来,预后很差。治疗中肿瘤进展,说明它高度耐药,只能换方案继续化疗。肿瘤如果能再次消掉就加做造血干细胞移植。整个预后比较差。有时候MR出现一些小问题不一定是肿瘤的,这个要慎重对待,好好评估一下,必要时参加多学科会诊。 您好,髓母细胞瘤术后4个月后的核磁报告写:肥大性下橄榄核变性。现在术后9个月了,化疗第七次,不能独立行走,右手不灵活。请问这个(肥大性下橄榄核变性)是化疗导致的还是手术导致的?有生命危险吗?可以慢慢好吗?或者有有效的治疗办法吗?谢谢您。答:髓母细胞瘤并发了一个肥大性下橄榄核变性,这种并发症非常少见,在儿科当中非常少见,有可能是肿瘤或者手术损伤一些神经,导致神经下游的一些病变,这个跟肿瘤关系不是很大,属于肿瘤并发症。必要时可以到神经内科去做一些详细的检查或者做一些干预,不要让它继续恶化下去。因为有些病人可能也会引起一些功能性的问题,可以去专科再做进一步的检查。目前来看估计不是肿瘤,而是损伤了神经导致的一些神经方面的一些疾病。 髓母细胞瘤标危,无转移无播散,还需要考虑免疫治疗吗?答:髓母细胞瘤做免疫治疗没用的。 髓母细胞瘤高危,复发转移到左侧和小脑蚓部,用了四个ⅤiT方案,(替莫唑胺+伊立替康+长春新碱+尼妥珠单抗+榄香烯),现在有好转就剩小脑有轻度强化,还可以继续用这个方案吗?答:有效继续用,至少8个疗程。 甄教授好!想问一下目前髓母细胞瘤的化疗还都是8个疗程的吧?听个别病友说什么最新的治疗方案是6个疗的,我想知道是化8个疗好还是6个好,孩子目前血项还好,在承受范围之内,已经5个疗结束了,谢谢!答:目前标准还是8个疗程。其他的有可能是研究性质的,尚不可靠。 甄教授您好,髓母细胞瘤放疗期间能否同步化疗?很多地方(如三九、北京、上海等)放疗期间标危每周推一次长春新碱,高危同步卡铂,我想问一下:如果放疗期间没同步化疗,控制率会不会降低?答:最好同步用长春新碱,尽量不要用卡铂,怕引起血小板低影像放疗。 髓母细胞瘤,经典,G4,已手术,放疗,原要化8个疗,之后化6疗期间进展,之后化6个疗结疗,结疗后要吃维持药吗?如果要一般会吃那些维持药?答:髓母细胞瘤维持治疗是没效的。 髓母细胞瘤,经典,G4,已手术,放疗,原要化8个疗,之后化6疗期间进展,之后化6个疗结疗,结疗后要吃维持药吗?如果要一般会吃那些维持药?答:髓母细胞瘤维持治疗是没效的。 甄医生,请问我孩子7号手术,17号出院,19号分子分型(SHH亚型TP53野生)出来了,这两天预约到了2/15放疗,这个时间会不会有什么影响?另外孩子的放疗应按什么方案进行治疗比较合适呢?谢谢!答:一般髓母细胞瘤术后一个月到一个半月左右就要开始放疗了,不要耽搁太久。但是放疗要提早三个星期左右做计划,所以术后没多久就要找放疗的医生看,要提早准备。至于放疗要按什么方案,需要评估患者是低危的髓母细胞瘤还是高危的髓母细胞瘤,是根据手术切的干不干净、有没有扩散、有没有残留、残留有没有超过1.5毫升,还有病理类型等等,根据这些来定。因为没有提供相关资料,所以没办法评估患者现在是低危还是高危,低危和高危的放疗方式有所不同。 甄医生您好,我家孩子6周岁髓母细胞瘤,4号手术切除,之后一直37.多的低烧,近一周突然变成高烧,会烧到38度多将近39,口服布洛芬可以降温,精神食欲不受影响,术后的磁共振,一周多前脑脊液穿刺都正常,本来27号主治医生要再次穿刺脑脊液,结果主刀医生认为不太可能会有颅内感染,这样要紧吗?还有我们的基因检测显示tp53基因拷贝数缺失,基因拷贝数缺失是什么意思?麻烦您了。答:髓母细胞瘤术后发烧原因有很多,最常见的是颅内感染,因为毕竟动过手术,有完全暴露的切口,感染是比较多见。当然有时候出血也有可能会发烧。另外肿瘤本身以及手术操作损伤到发热中枢也有可能会导致发烧。主要靠脑脊液的检查来确定有没有病原体,做脑脊液培养或者涂片找一些细菌之类的检查协助诊断。也可以通过脑脊液做一些病原学的基因检查,通过基因检测能看到底是细菌、病毒还是其他原因,现在有新技术做这个事情。目前基因拷贝数对预后的影响还不确定,只要按规范治疗就行。
甄子俊医生的科普号2022年08月05日 737 0 1 -
“髓母细胞瘤”系列之第1讲:儿童髓母细胞瘤分子分型与风险分层
髓母细胞瘤分子分型报告如何正确解读?风险分层对指导治疗有何意义?3岁以上不同分型髓母细胞瘤如何治疗?哪些3岁以下患儿可以进行化疗?准确分型与分层是精准个体化治疗的前提,也是避免治疗不足或过度治疗的关键。2022年7月,首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科张俊平主任启动了《髓母细胞瘤系列讲座》,带领大家抽丝剥茧,探讨基于风险分层的髓母细胞瘤治疗策略。2022年7月9日,开启第1讲:《儿童髓母细胞瘤分子分型与风险分层》,点击下方观看完整版视频。(完整视频)以下为分解视频及解读髓母细胞瘤的临床特点导读:★好发于儿童,是儿童第二常见恶性肿瘤★恶性程度高,极易播散转移★不同风险分层,生存率差别大★放疗和化疗不良反应有哪些不同?髓母细胞瘤的风险分层1.髓母细胞瘤的组织学分型★组织病理学分类是风险分层的依据之一。★四种类型分别占比多少?各有什么病理学特点?2.髓母细胞瘤的分子分型★分子分型有哪些?4分型、7分型、12分型、8分型如何划分?3.髓母细胞瘤的临床分期★什么是M0、M+?★脑脊液应该在术后多久、什么部位取样?4.髓母细胞瘤的临床风险分层★风险分层的依据有哪些?★低危/标危/高危/极高危如何界定?★风险分层如何指导治疗?髓母细胞瘤的分子分型报告如何解读导读:★分子分型报告解读常见误区有哪些?★仅行全外显子检测,一半左右患者可能无法准确分型。★DNA层面与RNA层面应相互结合。要点总结★正确解读分子分型报告★准确进行风险分层★避免治疗不足或过度★实现个体化精准治疗撰稿:盖菁菁审校:张俊平温馨提示:了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识,可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号:nzlhl-zjp出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
张俊平医生的科普号2022年07月25日 406 0 0 -
【文献学习】脑脊液局部输注CAR T细胞治疗转移性髓母细胞瘤和室管膜瘤的临床前研究
研究背景髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤,室管膜瘤是第三常见的儿童恶性脑肿瘤,二者的靶向治疗进展缓慢:①肿瘤突变负荷低,缺乏可靶向的体细胞单核苷酸突变;②血脑屏障限制了口服或静脉给药的疗效;③患者的异质性:髓母细胞瘤有12个分子亚型;室管膜瘤有9个分子亚型;④肿瘤内的异质性、原发肿瘤和转移瘤之间的生物学差异。与脑实质内肿瘤不同,髓母细胞瘤和室管膜瘤都有沿软脑膜播散的倾向,肿瘤浸润于脑脊液中,这就为复发病灶的局部治疗提供了机会。既往研究已观察到,向瘤腔内或静脉注射HER2+CART细胞可使髓母细胞瘤体积持续缩小。本研究通过鉴定髓母细胞瘤和室管膜瘤原发/转移灶中一致存在的抗原表位,设计针对这些抗原表位的CART细胞,并直接注射至脑室内,以观察上述治疗对复发播散髓母细胞瘤和室管膜瘤的疗效。研究结果1、G3型MB的靶点选择和模型构建为了确定G3型髓母细胞瘤CAR-T细胞治疗的候选靶点,研究者分析了763分子分型已知的人类髓母细胞瘤标本(WNT型70例;SHH型223例;G3型144例;G4型326例)和9例正常大脑对照样本(n=5例成人小脑;4例胎儿小脑)的微阵列数据。EPHA2、HER2和白细胞介素(IL)-13受体α2(IL-13Rα2)在G3型MB中与正常大脑相比存在高表达。比较G3型髓母细胞瘤原发和转移/复发病灶样本中EPHA2、HER2和IL-13Rα2的表达,发现转移瘤内蛋白质表达水平保持一致。因此研究者选择了EPHA2单价CAR-T细胞以及三价CAR-T细胞,前者在髓母细胞瘤样本中具有最高和最保守的蛋白表达,而后者在GBM动物模型中证实能克服患者间异质性。利用6-8周龄免疫缺陷小鼠构建G3型MB原位小脑异种移植肿瘤模型。利用立体定向技术向小脑注射50000个细胞。选取的G2型MB细胞系为MED114FH(患者6岁,LCA型)、MED411FH(患者3岁,LCA型)和MDT-MMB(MYC扩增阳性)。肿瘤细胞转导eGFP-firefly荧光素酶基因,每周进行生物发光成像(BLI)一次。当荧光成像信号达到一定强度时,将CAR或未转导的T细胞(5106)注入小鼠侧脑室,直至出现临床症状/达到人道终点(图1a)。(图1a:研究的主要流程)图1b:CART治疗的三种移植瘤模型小鼠生存分析;图1c:CART治疗对Med114FH小鼠的BLI及HE染色分析,图示接受EPHA2CART细胞或TRICART细胞治疗的小鼠在注射1个月后肿瘤缩小,但后续肿瘤出现进展2、CART治疗G3型MB的效果单剂三价CART细胞较未转导的T细胞显著提高了两种原位移植瘤模型小鼠的总生存(Med114FH,P<0.005;Med411FH,P<0.05)。单剂EPHA2CART细胞显著提高了三种原位移植瘤模型小鼠的总生存(与未治疗相比P<0.005;与非转导T细胞相比P<0.005)。EPHA2CART和三价CART细胞治疗对Med114FH和Med411FH的总生存无显著差异,EPHA2较三价CART显著提高了MDT-MMB小鼠的总生存(P<0.005)。虽然接受EPHA2CART细胞或TRICART细胞治疗的小鼠在注射1个月后肿瘤缩小,但在终点解剖小鼠,仍可见大量肿瘤细胞,提示疗效持续时间有限,肿瘤最终进展(图1b-c)。在三分之一的髓母细胞瘤模型中,两剂TRICART细胞与单剂TRICART细胞相比,可延长小鼠的总生存时间,而两剂EPHA2CART可改善Med114FH和Med411FH小鼠的总生存和MDT-MMB小鼠的无进展生存。重复输注EPHA2有效清除了原发和转移肿瘤。因此,脑室注射CART细胞是治疗G3型原发和转移性髓母细胞瘤的一种有效的方法,重复给药可能会提供额外的临床获益(图2b-c)。图2b-c:两剂CART治疗的三种移植瘤模型小鼠生存分析和疗效分析,显示重复输注EPHA2有效清除了原发和转移肿瘤3、PFA型EPM的靶点选择以及CAR-T治疗PFA型EPM的效果为了确定PFA室管膜瘤的候选CART细胞靶点,研究者分析了100个室管膜瘤样本(PFA:54例、脊髓:15例、RELA:31例)的RNA表达谱。确定了与髓母细胞瘤相同的三个差异表达基因EPHA2、HER2和IL-13Rα2。在蛋白表达层面,EPHA2、HER2和IL-13Rα2在室管膜瘤中蛋白水平呈高表达。在原发病灶和与之相匹配的复发病灶之间,蛋白质的表达也是稳定的。研究者选择了单价HER2CART细胞、三价CART细胞进行研究。HER2CART细胞和三价CART细胞治疗组小鼠的存活率显著高于非转导T细胞治疗组小鼠(MDT-PFA4,P<0.005;MDT-PFA5,P<0.05;EP612,P<0.05);在三种PFA室管膜瘤模型中,单价HER2CART细胞治疗和TRICART细胞的疗效之间没有显著差异。所有接受非转导T细胞治疗的小鼠在终点时都存在残余肿瘤。单价HER2CART细胞治疗的小鼠在终点时肿瘤负荷显著降低,其中一只小鼠(1/5)未见明显肿瘤。TRICART细胞治疗后1月可见肿瘤缩小,其中2只小鼠(2/5)未见明显肿瘤。因此,脑室注射CART细胞是对PFA型室管膜瘤是一种有效的治疗方法(图略,详见原文)。图4b,扩展图9a-b:静脉注射和脑室内注射CART的疗效对比4、静脉输注和脑脊液输注CART细胞的疗效对比为了确定CART细胞的最佳输注方法,研究者比较了脑室内注射和经尾静脉注射单剂CART细胞对原位MB移植瘤模型小鼠的疗效。静脉注射EPHA2CART细胞相较于未治疗组可显著提高三种模型小鼠的总生存。相较于未转导T细胞可提高2种模型小鼠的总生存(Med411FH,MDT-MMB)。但是,静脉注射使肿瘤缩小不明显。而脑室内给药相较于静脉注射可改善三种模型小鼠的总生存,比静脉注射更有效。将非转导T细胞或三价CART细胞采用两种途径输注,采用5×106至10×106这两种剂量均未能改善存活或肿瘤负荷。脑室内注射上述两种剂量的EPHA2CART细胞相较于静脉注射可明显降低肿瘤负荷。但下降至2.5×106时不能有效清除肿瘤,因此确定脑室内注射的最佳剂量为5×106细胞(图4b,扩展图9a-b)。5、CART与化疗药物的联合应用CART细胞治疗失败的机制之一是抗原逃逸,该现象继发于CART细胞靶向基因的表观遗传沉默。5’-氮胞苷是一种去甲基化药物,可共价捕获DNA甲基转移酶,导致基因组DNA去甲基化,诱导细胞死亡。同时可短暂增加肿瘤相关抗原的表达。另外,5’-氮胞苷具有免疫调节作用,可使肿瘤细胞对CD8+T细胞敏感,刺激调节性CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖。单剂EPHA2CART细胞联合5’-氮胞苷相较于单独应用EPHA2CART细胞、单剂TRICART细胞联合5’-氮胞苷、未转导T细胞联合5’-氮胞苷对髓母细胞瘤模型小鼠具有显著的生存优势(图5b)。采用相同的研究方法对室管膜瘤模型小鼠进行研究,在三种PFA室管膜瘤模型中,表观遗传调节剂和免疫治疗相结合的方法疗效最佳,在每一只受试小鼠中都观察到了肿瘤的清除和生存期的延长。图5b:CART细胞联合5’-氮胞苷治疗的MB小鼠移植瘤模型生存分析,图示单剂EPHA2CART细胞联合5’-氮胞苷具有明显的优势讨论与结论本研究发现,多数G3型MB存在EphA2、IL-13Rα2蛋白表达升高,包括HER2表达的小幅升高。这些蛋白可能是CART细胞疗法的良好靶点。在动物模型中,脑脊液局部输注单价EPHA2、HER2和三价CATT细胞可对髓母细胞瘤和室管膜瘤产生良好的疗效。在G3型髓母细胞瘤中,原发和复发肿瘤EPHA2的表达水平最高,研究中也观察到单价EPHA2CART细胞的疗效优于三价CART细胞,因此,EPHA2CART细胞可能是未来治疗G3型髓母细胞瘤的最优选择。对于原发和复发室管膜瘤,EPHA2、HER2和IL-13Rα2表达水平相似,因此三价CART细胞可能是未来的最优选择。与静脉注射相比,将CART细胞直接注入脑室内可提高疗效,并可能降低CART细胞对全身其他组织和器官的毒性。在未来的临床研究中,可通过Ommaya囊实现。另外,重复输注的效果优于单次输注。本研究发现,联合DNA去甲基化药物5’-氮胞苷可提高CART细胞疗法的疗效,因此探索5’-氮胞苷的作用机制也是未来的研究重点。目前,复发G3型MB和室管膜瘤缺少有效的靶向药物,脑室内输注CART细胞可能是行之有效的治疗手段。参考资料:LauraK.Donovanetal.LocoregionaldeliveryofCARTcellstothecerebrospinalfluidfortreatmentofmetastaticmedulloblastomaandependymoma.NatureMedicine2020.26:720-731.敬请注意:本文仅供相关专业人员学习参考之用,文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状,请及时就医。另外,本文仅节选原文的一部分,内容可能不完整或与原文存在偏差,若需更完整的信息请参阅原文。编译:赵赤审校:张俊平温馨提示:了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识,可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号:nzlhl-zjp出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
张俊平医生的科普号2022年07月18日 126 0 1 -
髓母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题(1)
髓母细胞瘤是儿童和青少年最常见的颅内恶性肿瘤,在诊断和治疗中需要多个专科的参与。经过积极、规范的治疗,多数病人能获得治愈。在诊治过程中,每个决策都非常重要,走错一步有可能满盘皆输。 小孩突患重疾,家属遭受心理重创的同时,面临大量从未接触过的医学信息,可能会不知所措,有大量疑问迫切需要得到解答。在不同场合中,患者家属向我咨询过关于本病诊治的若干问题,充分体现患方最关心的是哪些信息。现将问答内容整理出来,给具有同类疑问的朋友们科学、合理的指引,让小患者恢复健康,回归正常生活。 你好,髓母细胞瘤经典型G4型,12次化疗以后只有2岁3个月,是要等到满3岁放疗呢?还是有其他的治疗方案?答:3岁以下的G4型的髓母细胞瘤患者预后比较差,因为三岁以下不能接受足量的放疗,放疗剂量和范围都受到很大影响,放疗后副作用也会比较大。但是不放疗的话,生存率又比较低,生存率大概只有百分之三、四十左右,放了以后可能会提高到60%左右。所以比较矛盾。如果以保命为主,两岁多的患儿在国内有些医院也是放的。在两难的选择下主要看家属的想法。 请问环磷酰胺的副作用和对身体的伤害是什么?请问环磷酰胺和司莫司汀哪个对身体伤害及副作用比较大?髓母细胞瘤治疗是用环磷酰胺方案比较好还是司莫司汀方案比较好?答:环磷酰胺对身体的伤害和副作用跟其他大部分化疗药物一样,包括呕吐、白细胞低、肝肾功能影响等等。他它还有个比较特殊的副作用,就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。环磷酰胺和司莫司汀这两种药对髓母细胞瘤的效果是一样的,副作用有所不同。环磷酰胺是膀胱刺激征会多一点,司莫司汀是电解质紊乱会多一点。两个方案都有人用,效果都差不多,只是副作用有些不同,但是很难说哪个方案优哪个方案劣,两个方案都可以选择的。 髓母细胞瘤复发两次,男孩11岁,请问国内有这个病的临床实验吗?比如PD1免疫治疗,卡替免疫治疗?答:肿瘤治疗方面的临床新药研究,是比较高端的一项研究工作,通常都要由药厂来推动才能开展,这个涉及很多问题。髓母细胞瘤本身发病率很低,而且大部分都能治好,所以真正复发的病人非常少。药厂从中可能得不到该有的收益,所以可能不会在这些小病种里面优先开展临床研究。因为还有其他很多肿瘤比如成人的肺癌、肠癌、乳腺癌等等那些大肿瘤市场比较大,一般会集中力量优先在大病种里面开展研究,小肿瘤的研究则相对比较滞后。另一方面,而目前CAR-T治疗在很多实体肿瘤效果也不好,PD1也仅在少数几种肿瘤中效果好,因此目前尚没有针对髓母细胞瘤的研究。 孩子三岁半,患髓母细胞瘤经典型,结疗以后需不需要吃药?还要注意哪些方面?答:小孩三岁半,髓母细胞瘤经典型,结疗后一般不需要吃药,也没有特别注意的方面来避免复发。避免复发最重要的措施是治疗一定要规范,包括前面的手术、化疗、放疗一定要按时、按量做足,后面定期观察即可,不需要吃药。 您好教授!髓母细胞瘤八次化疗完事了!现在出现的放疗脑损伤、四肢共济不行、不会走路、可以做高压氧舱吗?做这个有什么副作用吗?还能做些什么治疗?谢谢教授辛苦了!答:治疗损伤有些是可逆的,有些是不可逆的。只能靠康复科想想办法了。都可以做,不影响肿瘤。 髓母细胞瘤14岁,放疗完成,化疗第五疗,身体消瘦,轻轻触碰皮肤都感觉到痛,洗澡都不能搓。请问这个是什么原因,应该怎么处理呢?答:化疗后会有皮肤敏感的表现,如果没皮疹、红肿等等皮炎的表现,可以吃点止痛药,比如退烧药也可以。 你好,髓母细胞瘤腹腔分流术一个半月后,后脑勺有一点点鼓包,四五天了,鼓包没变大,目前还在放疗中,22次了,做了核磁,医生说没有堵管,脑室也变小了。那这是什么原因呢,有可能突然出现皮下积液吗?答:分流管堵了不会表现为鼓包的,应该不是的。 你好,甄教授,髓母细胞瘤手术后第一年是3个月复查一次,每次都要4个部位一起查吗?什么时候可以半年复查一次?输液港什么时候拆好些?现在有一种红外线理疗,髓母的孩子可以去吗?谢谢。答:每次都四个部位一起查,因为万一复发会播散到下面的。第二年开始6个月复查一次。输液港在治疗后过两三年等相对安全一点再拆吧。理疗不影响肿瘤。 你好,甄教授,髓母复发对自体干细胞移植敏感吗?中肿医院有成功案例吗?成功治愈率有多少?移植小孩会不会好难受。还有费用大概是多少?答:髓母复发的不多,复发后愿意移植也不多,所以目前资料还少,尚无定论。自体移植小孩一般能耐受。费用约十多万。 髓母细胞瘤所谓的免疫治疗有效果吗?需要试试免疫治疗法吗?答:目前髓母细胞瘤仍无有效的免疫治疗方法。 我小孩男11岁,髓母细胞瘤,去年化疗六次,今年化疗了十一次,还在继续化。请问小孩最多能承受多少次化疗?现在还有几个小病灶,最大6毫米。明年再化疗一年可行吗?答:髓母细胞瘤初治的病人一般化疗八个疗程就结束了,这个病人去年化疗了六次今年又化疗了十一次,不清楚具体是什么情况,是化疗后肿瘤消掉又长出来还是一直都没办法缓解?化疗疗程越多,病人的耐受性就越差,很难说最多能耐受多少个疗程,具体要因人而异,因为每个人耐受性不一样,但是越往后耐受性越差,很多病人后期都不能按时化疗。 髓母细胞瘤七岁,反复呕吐,打嗝,便秘,胃口不好,没有头痛,是否因为打了化疗药有关系,需要帮他做个胃检查吗?答:髓母细胞瘤化疗后反复呕吐、打嗝、便秘、胃口不好,这些都属于胃肠反应,因为髓母细胞瘤用的药物,特别是顺铂那个化疗药物后胃肠反应特别重,所以化疗后会导致胃肠反应,另外用止吐药也会有这些反应,止吐药本身会引起便秘。如果胃肠症状很严重,在化疗间歇期也恢复不了,可以做些检查,一般这种肿瘤很少侵犯到胃肠道,除非吐到出血了,或者大便里面有血了,那就做胃镜、肠镜看看。如果治疗中途脑里面的肿瘤又长出来,也有可能会吐得很厉害的,要结合患者全身的情况来看。 患者女孩15岁髓母细胞瘤wnt型。2021年4月29日天坛手术、全切,没有转移、没有播散,没出现缄默、没有导流管。6月1日在长春吉大医院第一次放疗,放疗前腰穿检查脑脊液(找到非典型细胞)、(未找到幼稚细胞)。其他部位检查都正常。放疗一共30次,全脑全脊椎20次,后颅窝10次,每个部位都是1.8g。按高危放疗一共54g。目前化疗六次结束,化疗方案:环磷酰胺、顺铂、长春新碱这三种药。请问我家这种WNT型、高危放疗后,化疗六次可以结疗吗?谢谢!答:髓母细胞瘤脑脊液的检查很重要,如果没转移,脑脊液是没有肿瘤的,只要脑脊液找到肿瘤细胞就算扩散,算晚期。所以这个病人脑脊液检查显示找到非典型细胞,但是又不是幼稚细胞,就不能肯定是肿瘤,因为肿瘤都是幼稚细胞的。所以如果有怀疑,就把图片送多几家医院再看看,看这些不典型细胞到底是不是肿瘤细胞。不过,这个对于治疗影响不是很大,一般有没有转移,化疗的方案也差不多。化疗6个疗程有点少,国外的资料是用八个疗程,我们也是用八个疗程。无论标危也好,高危也好,都是要打八个疗程。 八岁髓母细胞瘤 分子分型是shhtp53突变,这种分型是不是代表预后不太好啊? 没有播散 手术全切的 这种是标危还是高危啊?治愈率怎么样?答:髓母细胞瘤目前分子分型还是比较混乱的,它很难跟临床的疗效一一对应,而且各个研究之间的数据是互相矛盾的,比如某个指标有些研究认为它预后良好,有些认为它不好,所以还不是很统一的情况下,还没有应用到临床通过分型来指导治疗,换句话说就不会根据它来会改变治疗,所以还是根据其它临床分型,分到标危就是标危,是高危就高危。所以按提供的资料来看,这位病人应该是标危,预后非常好的,80%以上的治愈率,不用太担心。
甄子俊医生的科普号2022年07月10日 820 0 2
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中国中医科学院望京医院
神经外科
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推荐热度5.0张晨冉 副主任医师上海新华医院 小儿神经外科
脑肿瘤 33票
蛛网膜囊肿 25票
胶质瘤 14票
擅长:髓母细胞瘤、颅咽管瘤、松果体区肿瘤、脑干肿瘤、蛛网膜囊肿、脑积水、颅缝早闭、脊髓拴系和难治性癫痫的显微外科手术治疗。 -
推荐热度4.8郭琤琤 主任医师中山大学肿瘤防治中心 神经外科
生殖细胞瘤 18票
胶质瘤 16票
脑肿瘤 15票
擅长:脑肿瘤药物治疗,包括化疗、免疫治疗、靶向用药的方案制定,病种包括脑转移瘤,胶质瘤,生殖细胞瘤,髓母细胞瘤,淋巴瘤等。 -
推荐热度4.6余建忠 副主任医师复旦大学附属儿科医院 神经外科
脑肿瘤 33票
脊髓拴系综合征 17票
小脑扁桃体下疝 14票
擅长:儿童脑肿瘤(室管膜瘤、髓母细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤,弥漫性中线胶质瘤、脉络丛乳头状癌、弥漫性高级别胶质瘤(胶质母细胞瘤)、脑干及丘脑等功能区肿瘤的显微外科手术及靶向治疗),脑积水,神经系统发育异常性疾病(蛛网膜囊肿、脊髓栓系、小脑扁桃体疝,肌张力障碍),脑血管病(烟雾病、海绵状血管瘤),病灶性癫痫(皮层发育不良FCD、 胚胎发育不良性神经上皮瘤 (DNET) 、节细胞胶质瘤、下丘脑错构瘤)等疾病的诊疗。